Μικροαλβουμινουρία. Δείκτης νεφρικής νόσου ή/και καρδιαγγειακών επιπλοκών;

Μικροαλβουμινουρία Δείκτης νεφρικής νόσου ή/και καρδιαγγειακών επιπλοκών; Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Κοργιαλένειο Μπενάκειο ΕΕΣ

Επίμονη αλβουμινουρία με επίπεδα 30-300mg/24ωρο Δείκτης νεφρικής νόσου ή/και καρδιαγγειακών επιπλοκών; Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Κοργιαλένειο Μπενάκειο ΕΕΣ

Επιδημιολογία Η φυσική ιστορία της ΔΝ και της αθηρωματικής νόσου Συσχέτιση επίμονης αλβουμινουρίας με ΔΝ Συσχέτιση επίμονης αλβουμινουρίας με καρδιαγγειακά συμβάντα Παθοφυσιολογία επίμονης αλβουμινουρίας

Επίπτωση και αίτια ΤΣΝΑ Κύρια διάγνωση ασθενών που αρχίζουν εξωνεφρική κάθαρση Διαβητική νεφροπάθεια Άλλα 15% 13% Διαβητική νεφροπάθεια + Υπέρταση 39% 33% Υπέρταση Άλλα = κυστική νόσο νεφρών και σπειρματονεφρίτιδα. United States Renal Data System. 2003 Annual Report. Figure 2.9. Available at: http://www.usrds.org/slides.htm. Accessed September 29, 2005.

Η νεφρική βλάβη είναι συχνή στα άτομα με ΣΔΤ2 2% 18% 11% 9% 9% 51% Χωρίς ΧΝΝ Στάδιο 1 Στάδιο 2 Στάδιο 3 Στάδιο 4/5 Λοίπουν στοιχεία Περίπου 40% των ατόμων με ΣΔΤ2 παρουσιάζουν σημεία ΧΝΝ (NHANES IV 1990-2004) Koro CE et al. Clin Ther 2009

Φυσική ιστορία αλβουμινουρίας Φυσιολογικά επίπεδα Δύο διαδοχικές θετικές τιμές σε 6 μήνες Μικρολευκωματινουρία Θετικός έλεγχος με ταινία Εμφανή λευκωματουρία <30mg/mg 30-299mg/mg >300mg/mg Νεφρωτικό σύνδρομο

Φυσική ιστορία αλβουμινουρίας Δύο διαδοχικές θετικές τιμές σε 6 μήνες Θετικός έλεγχος με ταινία Φυσιολογικά επίπεδα <30mg/mg 30-299mg/mg >300mg/mg Επίμονη αλβουμινουρία Νεφρωτικό σύνδρομο ADA Diabetes Care 2014

ΝΗΑΝΕS III: Επιπολασμός αλβουμινουρίας NHANES III 22.224 άτομα Άνδρες και γυναίκες γενικού πληθυσμού ΗΠΑ (χωρίς ΣΔ, ΑΥ, ΚΑΝ) Χωρίς ΣΔ ή υπέρταση ή καρδιαγγειακό ή νεφρικό νόσημα στην ΕΥΡΩΠΗ ΣΔ 28,8% (20-40%) Υπέρταση 16% (11-40%) 6,1% και 9.7% αντίστοιχα 5.1% Ηλικία Αυξάνεται συνεχώς μετά τα 40 Jones CA: Am J Kidney Dis 2002

Επιδημιολογία Η φυσική ιστορία της ΔΝ και της αθηρωματικής νόσου Συσχέτιση μικροαλβουνινουρίας με ΔΝ Συσχέτιση επίμονης αλβουμινουρίας με καρδιαγγειακά συμβάντα Παθοφυσιολογία επίμονης αλβουμινουρίας

Νοσηρότητα και θνητότητα στη φυσική ιστορία της νεφρικής βλάβης Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Παράγοντες κινδύνου Διαβήτης Υπέρταση Επίμονη αλβουμινουρία 30-299mg/ωρο CVD Θάνατος Επίμονη αλβουμινουρία >300mg/ωρο Νεφρωτική λευκωματουρία ΤΣΝΑ

Επιδημιολογία Η φυσική ιστορία της και της αθηρωματικής νόσου Συσχέτιση επίμονης αλβουμινουρίας με ΔΝ Συσχέτιση επίμονης αλβουμινουρίας με καρδιαγγειακά συμβάντα Παθοφυσιολογία επίμονης αλβουμινουρίας

Επίμονη αλβουμινουρία 20-299mg/24ωρο

Επίπεδα αλβουμινουρίας ακόμα και στα φυσιολογικά επίπεδα και ρυθμός πτώσης GFR Άνδρες Γυναίκες Babazono T et al. Diabetes Care 2009

Παράμετροι που αυξάνουν την έκκριση αλβουμίνης στα ούρα Κάπνισμα Πυρετός Έντονη άσκηση Ουρολοιμώξεις Σημαντική αύξηση αρτηριακής πίεσης

Επίμονη αλβουμινουρία ΣΔΤ1 20-45% λευκωματουρία σε 10 χρόνια 20-25% επανέλθουν νορμοαλβουμινουρία 30 60% παραμένουν με επίμονη αλβουμινουρία

Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension ACCOMPLISH Θεραπευτικά σκέλη Βενζαπρίλη + αμλοδιπίνη σταθερές δόσεις Βενζαπρίλη + υδροχλωροθειαζίδη σταθερές δόσεις Αφού και τα δύο σκέλη περιείχαν τον ίδιο αναστολέα του ΣΡΑΑ, η μελέτη ACCOMPLISH σχεδιάστηκε ειδικά για να συγκρίνει ένα CCB με ένα διουρητικό σε συνδυασμό με αναστολέα του ΣΡΑΑ 1 Jamerson K, et al. J Clin Hypertens. 2003

ACCOMPLISH n=11.500 άτομα με υπέρταση και υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (ΣΔ, ΣΝ, ΕΜ, επαναγγείωση, ΑΕΕ, ΧΝΝ) n=6.946 άτομα με ΣΔ Διάρκεια 30 μήνες (πρώιμη διακοπή) ΑΠ 131.5/72.6 vs 132.7 vs 73.7 mm Hg Κύρια καταλυτικά σημεία: 1 ο ΚΑ συμβάν ή ΚΑ θάνατος Συχνότητα εξέλιξης ΧΝΝ (x 2 κρεατινίνης ή ΤΣΝΑ) JACC 2010;56: 77-85

Cumulative event rate ACCOMPLISH: Kaplan Meier για κύρια καταλυτικά σημεία ACEI / HCTZ -20% CCB / ACEI 679 552 p<0.001 Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08 Jamerson Κ et al. N Engl J Med 2008

ACCOMPLISH Χρόνος έως διπλασιασμού κρεατινίνης, μείωση GFR <15ml/min, ανάγκη αιμοκάθαρσης -48% Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας (x 2 κρεατινίνης, egfr < 15ml/min, ή αιμοκάθαρση) Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας & καρδιαγγειακή θνητότητα Bakris G et al. Lancet 2010

ACCOMPLISH Μεταβολές αλβουμινουρίας στις δυο ομάδες Ασθενείς χωρίς ΧΝΝ με αλβουμινουρία βενζαπρίλη + CCB βενζαπρίλη + θειαζίδη Μείωση αλβ/ουρίας - 29% - 63% P< 0.001 Ασθενείς με ΧΝΝ με αλβουμινουρία βενζαπρίλη + CCB βενζαπρίλη + θειαζίδη Μείωση αλβ/ουρίας 2. 9% -26% P< 0.001 Bakris G et al. Lancet 2010

Επιβίωση Η αλβουμινουρία ως παράγοντας θνητότητας σε 502 άτομα με Διαβήτη Τύπου 2 κυρίως 1.0 Συγκέντρωση λευκωματίνης ούρων ( g/ml) 15 (n=328) 16-40 (n=88) 41-200 (n=62) 0.5 0.0 5 10 Έτη μετά τη διάγνωση 13/11/2014 21:43:01 Schmitz et al. Diab Med 1988;5:126 34

UKPDS: Ετήσιοι ρυθμοί μετάβασης μέσω σταδίων διαβητικής νεφροπάθειας Χωρίς νεφροπάθεια 1.4% 2% Μικροαλβουμινουρία 2.8% Λευκωματουρία 3% 4.6% Θάνατος ΤΣΝΑ 2.3% 19.2% Adler ΑΙ. UKPDS. Kidney Int 2003

Απέκκριση λευκωματίνης mg/mol Μικροαλβουμινουρία και βλάβη οργάνου στόχου σε 279 άτομα με υπέρταση 6 46% 5 4 3 33% 2 1 0 25% LVH+ 3% LVH- IMT- IMT+ Pontremoli: J Am Soc Nephrol 2002

Hazard Ratio ΜΑ προγνωστικός παράγων ΚΑΝ σε επίπεδα κάτω του τωρινού ορίου σε άτομα με υπέρταση και υπερτροφία αριστερής κοιλίας (LIFE) 2.5 2 8.200. 39.122 άνθρωπο-έτη 1.5 1 0.5 0 < 6.9 6.9-17.2 17.2-45 45-149.4 149.4 Νορμολευκωματινουρία Μικρολευκωματινουρία Wachtell K: Ann Intern Med 2003

Επίπτωση (%) 30 25 20 15 10 5 Επίπεδα μικρολευκωματινουρίας και καρδιαγγειακά συμβάντα (ΗΟΡΕ) - 1 9.043 ασθενείς 4,5 έτη παρακολούθησης All cause mortality: 9.4% nonalbuminuric pts 18.2% with MA (RR 2.09) Όλοι τα άτομα Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Όριο ΜΛ 0 1 & 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Σχέση Λευκωματίνης/Κρεατινίνης (δεκατημόρια) Gerstein HC: JAMA 2001

Συσχέτιση ΜΛ και θνητότητα (HΟΡΕ) -2 Μικρο/τινουρία Έκβαση (+) % (-) % (95% CI) όλα p<0.001 Όλοι οι ασθενείς ΕΜ, ΑΕΕ, ΚΑ θάνατος ΚΑ-νοσηλεία Θάνατοι όλων των αιτιών Ασθενείς με ΣΔ ΕΜ, ΑΕΕ, ΚΑ θάνατος ΚΑ-νοσηλεία Θάνατοι όλων των αιτιών Ασθενείς χωρίς ΣΔ ΕΜ, ΑΕΕ, ΚΑ θάνατος ΚΑ-νοσηλεία Θάνατοι όλων των αιτιών 23.1 6.9 18.2 25 8.5 18.6 20.4 4.6 17.4 13.8 2.2 9.4 13.9 2.5 3.3 13.8 2.1 9.4 1.83(1.64-2.05) 3.23(2.54-4.10) 2.09(1.84-2.38) 1.97(1.68-2.31) 3.70(2.64-5.17) 2.15(1.78-2.6) 1.61(1.36-1.09) 2.20(1.40-3.26) 2.00(1.40-3.26)

Υπέρταση και μικρολευκωματινουρία Έλεγχος με χρωματομετρική ταιμία 11.343 άτομα με υπέρταση, χωρίς ΣΔ, μέση ηλικία 57 Μικροαλβουμίνη: 32% ανδρών και 28% γυναικών Σύνολο % ΜΛ (+) ΜΛ (-) ΣΝ 25 31% 22% * Έμφραγμα μυοκαρδίου 7% 4% * ΑΕΕ 5 5.8% 4.2% * LVH 17 24% 14% * Περιφερική αγγειοπάθεια 6 7% 5% * Υπερλιπιδιαμία 57.4 52.2 * * p < 0.01 όλες οι συγκρίσεις Agrawal B et al: J Hypertens 1996

Καρδιαγγειακά συμβάντα σε χαμηλού βαθμού αλβουμινουρία σε μη υπερτασικά μη διαβητικά άτομα The Framingham Heart Study 1.568 άτομα. Παρακολούθηση 6 ετών. Μέση ηλικία 56 ετών * *(> or =3.9 microg/mg for men, > or =7.5 microg/mg for women) Arnlov J et al. Circulation 2005

Σχετικός κίνδυνος Σύγκριση μικροαλβουμινουρίας με άλλους παραδεισιακούς παράγοντες κινδύνου ισχαιμικής καρδιοπάθειας N=2,085 άτομα. 10/ετη παρακολούθηση 3 2.5 2 1.5 1 0.5 Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.

Η εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας

Μικρολευκωματινουρία Εκδήλωση διάχυτης ενδοθηλιακής βλάβης Συστηματικά αγγεία Τραυματισμένο ενδοθήλιο Νεφρικά αγγεία Διαρροή λευκωματίνης διάμεσου ιστού Ηλικία ΣΔ Υπέρταση Κάπνισμα Μη πτώση ΑΠ τη νύχτα LVH Δυσλιπιδαιμία Κοιλακή παχυσαρκία Αντίσταση Ινσουλίνη CRP Επίμονη αλβουμινουρία

Kαρδιονεφρικό σύνδρομο; Στοιχεία μεταβολικού συνδρόμου Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Διαρροή λευκώματος Επίμονη αλβουμινουρία Στεφανιαία νόσος Χρόνια Νεφρική Νόσος

Η αλβουμινουρία και η παρέα της Κάπνισμα LVH Υπέρταση Δυσλιπιδαιμικό προφίλ Στεφανιαία νόσο Λευκά vwf ΕΠΙΜΟΝΗ ΑΛΒΟΥΜΙΝΟΥΡΙΑ Κοιλιακή παχυσαρκία QTc CRP ΡΑΙ, IL Διαταραχές ενδοθηλίου Αντίσταση ινσουλίνη

Ερευνώντας για δείκτες /πρώιμους προγνωστικούς δείκτες νεφρικής νόσου ΚΙΜ -1 oύρων/πλάσμα Δείκτης βλάβης εγγύς εσπειραμένου EGF ούρων Δείκτης βλάβης άπω εσπειραμένου Λευκωματίνη ούρων Πλάσμα /ορός DNA / RNA δείκτες / προγνωστικός παράγων MCP-1 ούρων Δείκτης φλεγμονής νεφρού KIM: Kidney Injury Molecule EGF Epidermal Growth Factor MCP-1:Monocyte Chemoattractant Molecule -1

Συμπεράσματα Η αλβουμινουρία (30-300mg/ημέρα) εθεωρείτο αρχικά πρώιμος δείκτης διαβητικής νεφρικής βλάβης και δυνητικός θεραπευτικός στόχος. Σήμερα αυτή η σχέση δεν θωρείται δεδομένη Επιδημιολογικά στοιχεία και κλινικές αποδείξεις έχουν καθιερώσει μια παθοφυσιολογική σχέση αλβουμινουρίας και ΚΑΝ σε άτομα με ΣΔ, ΑΥ αλλά και το γενικό πληθυσμό, ακόμα και με επίπεδα αλβουμινουρίας χαμηλότερα από τα συμβατικά όρια. Έλεγχος αλβουμινουρίας ενδεχομένως να βοηθά στην εκτίμηση του ΚΑ κινδύνου και την πρώιμη εφαρμογή πολυπαραγοντικής επέμβασης