ΜΙΚΤΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ: ΜΕΓΙΣΤΗ ΔΟΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ Ή ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΔΟΣΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ Ή ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ; Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων
DISCLOSURES Συμμετοχή σε εκπαιδευτικές δραστηριότητες: ASTRA- ZENECA, PFIZER, ΒΙΑΝΕΞ, MSD, LILLY, WIN- MEDICA, ABBOTT, NOVARTIS Συμβουλευτικές υπηρεσίες: ASTRA-ZENECA, MSD, AMGEN
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Ασθενής 55 ετών (ΒΜΙ 31 Kg/m 2 ) με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου λαμβάνει ατορβαστατίνη 20 mg/ημέρα και έχει: T-CHOL 161 mg/dl, LDL CHOL 80 mg/dl, TGs 234 mg/dl, HDL CHOL 34 mg/dl και non HDL CHOL 127 mg/dl
1 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Ο ασθενής έχει LDL-C 80 mg/dl όπως υπολογίζεται από την εξίσωση του Friedwald. Πόσο κοντά στην πραγματικότητα είναι αυτή η τιμή;
2 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Η παρουσία μικτής δυσλιπιδαιμίας αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο σε αυτόν τον ασθενή;
CUMULATIVE HAZARDS OF ANY CVE BY ON- TREATMENT TGs IN THE IDEAL AND TNT STUDIES 33% *p <0.001 Am J Cardiol 2009;104:459-63
3 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Ποιος είναι ο κύριος στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής στο συγκεκριμένο ασθενή;
ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ TRG >200 mg/dl ΚΥΡΙΟΣ ΣΤΟΧΟΣ: Η μείωση της LDL CHOL ΔΕΥΤΕΡΕΥΩΝ ΣΤΟΧΟΣ: Η μείωση της non HDL CHOL
TC = HDL-C + LDL-C + VLDL-C non HDL-C = TC HDL-C = LDL-C + VLDL-C = + 30 mg/dl non HDL-C LDL-C
4 η ΕΡΩΤΗΣΗ: ΠΟΙΟ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΕΠΟΜΕΝΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΒΗΜΑ; 1) Μόνο υγιεινοδιαιτητικά μέτρα 2) Μέγιστη δόση στατίνης: ΑΤΟΡΒΑ 80 ή ΡΟΣΟΥΒΑ 40 mg 3) Προσθήκη φαινοφιμπράτης NT 145 mg 4) Προσθήκη νικοτινικού οξέος 2 g 5) Προσθήκη Ω-3 λιπαρών οξέων 2 g 6) Προσθήκη εζετιμίμπης 10 mg
1. ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ
ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΔΥΣΜΕΝΩΣ ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL-C Παχυσαρκία-Καθιστική ζωή-κακή διατροφή Κάπνισμα Σακχαρώδης διαβήτης Υποθυρεοειδισμός Χρόνια νεφρική νόσος Κατάχρηση αλκοόλ Φάρμακα
2. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΓΙΣΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΜΙΑΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ
Statin development: Evolution towards more powerful molecules Change in LDL-C from baseline (%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 mg * 20 mg 40 mg Rosuvastatin 2003 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg atorvastatin 1998 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg simvastatin 1990 10 mg 20 mg 40 mg pravastatin 1993 *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160
ROSUVASTATIN vs. Άλλες στατίνες επίδραση σε Triglycerides The STELLAR Study Dose (mg) 0 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 5 Change in TG from baseline (%) 10 15 20 25 30 19.8 * 23.7 26.1 20.0 22.6 26.8 28.2 11.9 14.8 17.6 18.2 8.2 7.7 13.2 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin *p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160
LS mean (SE) % change from baseline Change in HDL-C with statins 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Results from the VOYAGER individual patient data meta-analysis n=670 n=11690 n=3553 n=2983 n=7837 n=3908 n=1324 n=2072 n=165 n=2929 n=548 n=479 Barter et al. J Lipid Res 2010; 51: 1546 1553 N=33,841 5 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Dose, mg
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 40 mg LDL CHOL 68 mg/dl ( κατά 15%) TRG 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 35 mg/dl ( κατά 3%) Non HDL CHOL 110 mg/dl ( κατά 13%)
TNT: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτογενές τελικό σημείο ΚΑ Θάνατος, μη-θανατηφόρο ΕΜ, αναταχθείσα ανακοπή, ΑΕΕ. 0.15 Ατορβαστατίνη 10 mg Μείζον ΚΑ Σύμβαμα (%) 0.10 0.05 22% ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Έτη HR = 0.78 (0.69 0.89) P < 0.001 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435
3. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗΣ NT 145 mg
ATORVA 20 mg + FENOFIBRATE 145 mg LDL CHOL 70 mg/dl ( κατά 12%) TGs 175 mg/dl ( κατά 25%) HDL CHOL 37 mg/dl ( κατά 10%) non HDL CHOL 105 mg/dl ( κατά 17%)
The first study to evaluate adding an LMA to a statin in patients with T2DM at goal for LDL-C The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme Simvastatin 20-40 mg + Fenofibrate 160 mg** (n=2,765) ACCORD Lipid 5,518 patients with T2DM Simvastatin 20-40 mg* Simvastatin 20-40 mg + Placebo (n=2,753) Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub. Month 1 Mean 4.7-year follow-up LMA: lipid-modifying agent *According to patients LDL-C levels and CVD history **Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose egfr was 30-50 ml/min/1.73 m 2 received a lower dose of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose
ACCORD Lipid primary macrovascular outcome (CV death + nonfatal MI + nonfatal stroke) Absence of difference between groups 100 20 AC36 Proportion with Event (%) 80 60 40 20 p=0.32 10 0 Placebo Fenofibrate 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 No. At Risk Fenofibrate Placebo 2765 2753 2644 2634 2565 2528 2485 2442 1981 1979 Years 1160 1161 412 395 249 245 137 131 ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
31% reduction in major CV events in patients with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Fenofibrate was associated with a reduction in major CV events* in the subgroup of dyslipidaemic patients (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event 16 14 12 10 8 6 4 2 0 TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% RRR: relative risk reduction 20 of these patients need to be treated for 5 years to prevent one event (NNT = 20) *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ARR: absolute risk reduction 17.32% ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 12.37%
Reduction in CV events*: fibrate studies Study (fibrate) ACCORD (fenofibrate/ simvastatin) Primary endpoint patients) (all -8% (p=0.32) Lipid criteria (mmol/l) TG 2.3 + HDL- C 0.88-31% Primary endpoint (Lipid subgroup) FIELD (fenofibrate) -11% (p=0.16) TG 2.3 + Low -27% HDL-C (p=0.005) BIP (bezafibrate) -7.3% (p=0.24) TG 2.3 + HDL- C 0.9-39.5% (p=0.02) HHS (gemfibrozil) -34% (p<0.02) TG>2.3 + LDL/HDL >5.0-71% (p<0.005) *Comparator treatments: simvastatin in ACCORD Lipid and placebo in other studies; <1.03 in men and <1.29 in women
4. ΠΡΟΣΘΗΚΗ NIKOTINIKOY OΞΕΟΣ 2 g
ATORVA 20 mg + ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ 2 g LDL CHOL 66 mg/dl ( κατά 18%) TGs 175 mg/dl ( κατά 25%) HDL CHOL 41 mg/dl ( κατά 20%) non HDL CHOL 101 mg/dl ( κατά 20%)
AIM-HIGH Open-Label Run-In: Up- Titrate Niacin from 500mg to 2,000mg/day 4-8 weeks R ER Niacin + 40-80 mg/day simvastatin Placebo + 40-80 mg/day simvastatin Adjust simva to LDL 40 80 mg/dl Follow to end of study -2-1 0 1 2 3 6 12 Months Relative to Randomization
Cumulative % with Primary Outcome Primary Outcome 50 40 Combination Therapy Monotherapy 30 20 10 HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 Log-rank P value= 0.79 16.4% 16.2% Monotherapy Combination Therapy 0 0 1 2 3 4 N at risk Time (years) 1696 1581 1381 910 436 1718 1606 1366 903 428
Effect of ERN/LRPT on SERIOUS adverse events (median follow-up 3.9 years) Diabetic complication Excess p value 3.7% <0.0001 New onset diabetes Infection Gastrointestinal Musculoskeletal Heart failure Bleeding Skin ERN/LRPT Active Placebo 1.8% <0.0001 1.4% <0.0001 1.0% <0.0001 0.7% 0.0008 0.4% 0.05 0.7% 0.0002 0.3% 0.0026 0 2 4 6 8 10 12 Percentage of patients
Patients suffering events (%) Effect of ERN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS 20 15 Risk ratio 0.96 (95% CI 0.90 1.03) Logrank P=0.29 15.0% 14.5% 10 5 Placebo ERN/LRPT 0 0 1 2 3 4 Years of follow-up
5. ΠΡΟΣΘΗΚΗ Ω-3 ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ 2 g
ATORVA 20 mg + Ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ 2 g LDL CHOL 80 mg/dl (-) TGs 187 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 34 mg/dl (-) non HDL CHOL 117 mg/dl ( κατά 8%)
Μελέτη GISSI-P: Δευτερογενής Πρόληψη μετά από Έμφραγμα Μυοκαρδίου GISSI-P trial: Lancet 1999 GISSI-P trial: Lancet 1999
Μελέτη JELIS JELIS study: Lancet 2007;367
6. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg
ATORVA 20 mg + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 10 mg LDL CHOL 64 mg/dl ( κατά 20%) TGs 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 34 mg/dl (-) non HDL CHOL 106 mg/dl ( κατά 16%)
5 η ΕΡΩΤΗΣΗ: Υπάρχουν συγκριτικές μελέτες από τη καθημέρα κλινική πράξη;
Ασθενείς (n=90) Patients with mixed hyperlipidemia treated with a conventional statin dose and had not achieved lipid targets Επίσκεψη: Εβδομάδα: 1 6 2 4 3 2 4 0 HIGH DOSE ROSUVASTATIN (40 mg) (n=32) ADD-0N FENOFIBRATE (200 mg) (n=32) ADD-ON NICOTINIC ACID (ER)/LAROPIPRANT (2 g/40 mg) (n=26) 5 6 6 13 Run in / eligibility Lipids Safety Lipids Safety
Ασθενείς (n=90) Patients with mixed hyperlipidemia HIGH DOSE ROSUVASTATIN (40 mg) (n=30) LOW DOSE ROSUVA (10 mg) + FENO (200 mg) (n=30) LOW DOSE ROSUVA (10 mg) + Ω-3 FAs (2 g) (n=30) Επίσκεψη: Εβδομάδα: 1 6 2 4 3 2 4 0 5 6 6 13 Run in / eligibility Lipids Safety Lipids Safety
6 η ΕΡΩΤΗΣΗ: ΤΙ ΝΑ ΚΑΝΟΥΜΕ ΤΕΛΙΚΑ ΣΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ;?
H
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ 40 mg LDL CHOL 68 mg/dl ( κατά 15%) TRG 210 mg/dl ( κατά 10%) HDL CHOL 35 mg/dl ( κατά 3%) Non HDL CHOL 110 mg/dl ( κατά 13%)
H
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ROSUVA 40 mg + FENO 145 mg LDL CHOL 61 mg/dl ( κατά 10%) TRG 168 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 39 mg/dl ( κατά 10%) Non HDL CHOL 95 mg/dl ( κατά 14%)
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ROSUVA 40 mg + Ω-3 2 g LDL CHOL 68 mg/dl (-) TRG 168 mg/dl ( κατά 20%) HDL CHOL 35 mg/dl (-) Non HDL CHOL 102 mg/dl ( κατά 7%)
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟ ΑΣΘΕΝΗ ΥΠΟ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΣΤΑΤΙΝΗ 1) Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα-υποκείμενα αίτια 2) Υψηλή δόση δυνατής στατίνης 3) + Φαινοφιμπράτη 4) + Ω-3 λιπαρά οξέα