Συνδυασμένη υπολιπιδαιμική αγωγή στη μικτή αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία I KANONIΔΗΣ

Συνδυασμένη υπολιπιδαιμική αγωγή στη μικτή αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία I KANONIΔΗΣ

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 1.1 Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπιδίων είναι οι παρακάτω: 1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): τριγλυκεριδίων (>1000 mg/dl) (συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας) 2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία α. Ομόζυγη (1/160.000-1/1.000.000 άτομα): LDL χοληστερόλης β. Ετερόζυγη (1/200-500 άτομα): LDL χοληστερόλης 3. Μικτή υπερλιπιδαιμία α. Οικογενής μικτή (1/300 άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης β. Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία (νόσος των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων) (1:10.000 άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης 4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2.000 άτομα): τριγλυκεριδίων 5. Οικογενής μείωση της HDL χοληστερόλης: HDL χοληστερόλης Κατά Hellenic κανόνα Journal σε ασθενείς of Atherosclerosis με πρωτοπαθείς 2014;5(3): 151- δυσλιπιδαιμίες απαιτείται φαρμακευτική αγωγή. 163

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 1.2 Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Χολόσταση 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία α. προγεστερινοειδή β. αναβολικά στεροειδή γ. κορτικοστεροειδή δ. θειαζιδικά διουρητικά σε υψηλές δόσεις Hellenic ε. κλασικοί Journal of β-αποκλειστές Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 στ. αντιρετροϊκά φάρμακα ζ. ιντερφερόνη-α η. ρετινοειδή θ. οιστρογόνα-ταμοξιφαίνη ι. κυκλοσπορίνη-everolimustacrolimus

LDL

Death rate from CHD/1000 men Relationship of Serum Cholesterol to Mortality: Seven Countries Study 35 30 Northern Europe 25 United States 20 15 10 5 Serbia Southern Europe, inland Southern Europe, Mediterranean Japan 0 2.60 (100) 3.25 (125) 3.90 (150) 4.50 (175) 5.15 (200) 5.80 (225) 6.45 (250) 7.10 (275) 7.75 (300) 8.40 (325) 9.05 (350) Serum total cholesterol, mmol/l (mg/dl) Verschuren WM et al. JAMA 1995;274(2):131 136

CHD incidence per 1000 Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Framingham Study 150 125 100 75 50 25 0 <204 (<5.3) 205-234 (5.3-6.1) 235-264 (6.1-6.8) 265-294 (6.8-7.6) >295 (>7.6) Serum total cholesterol, mg/dl (mmol/l) Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

Θάνατοι από ΣΝ/ 1000 ασθενείς/ 6 χρόνια Θάνατοι από ΣΝ και ολική χοληστερόλη PROCAM 15 11.06 10 5.60 7.14 5 3.23 4.18 0 4.68 Επίπεδα (πεμπτημόρια) ολικής χοληστερόλης (mmol/l) ΣΝ = Στεφανιαία νόσος Adapted from Stamler J et al JAMA 1986;256:2823-2828. 4.71 5.22 5.25 5.69 5.72 6.31 6.34

Statins

Pharmacokinetics of Statins Statin Metabolised by CYP450 Protein binding (%) Lipophilic Halflife (h) rosuvastatin minimal ~90% No ~19 atorvastatin Yes >98% Yes ~15 simvastatin Yes 95 8% Yes ~3 pravastatin No ~50% No ~2 fluvastatin Yes >98% intermediate* ~3 * intermediate between hydrophilic and lipophilic Horsmans Y. Eur Heart J Supplements 1999;1(Suppl T):T7 12, Vaughan CJ et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1 10. Rosuvastatin data from Core Data Sheet.

Σημαντικές μελέτες με στατίνες Μελέτη Πρωτοπαθής Πρόληψη AFCAPS/TexCAPS WOSCOPS ΔευτεροπαθήςΠρόληψη 4S CARE LIPID Ισχαιμία MIRACL AVERT Φάρμακο Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin Pravastatin Atorvastatin Atorvastatin Μείωση κινδύνου Σ.Ν. 40%* 31%* 34%* 24%* 24%* 26%** 36%** *Nonfatal MI or CHD death; **ischemic events Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-1718. Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341:70-76.

Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Event Rate 30 4S - Pl 25 20 Rx - Statin therapy Pl Placebo Pra pravastatin Atv - atorvastatin Secondary Prevention 4S - Rx 15 10 5 0 LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT Atv10 TNT Atv80 PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) AFCAPS - Rx ASCOT - Rx 100 (2.6) 120 (3.1) HPS - Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) CARE - Pl 140 (3.6) LIPID - Pl WOSCOPS Pl WOSCOPS - Rx 160 (4.1) 180 (4.7) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. 6 Primary Prevention 200 (5.2)

ΤG-ΗDL

Lifetime Risk for CVD, % Lifetime Risk for CVD Increases With Greater Risk Factor Burden 80 70 Risk Factor Burden at Age 50 (Estimated Risk by Age 95) 69 60 50 40 30 27 36 39 46 39 50 50 Women Men 20 10 8 5 0 All Optimal 1 Not Optimal 1 Elevated 1 Major 2 Major Lifetime burden stratified for risk factor burden years among Framingham Heart Study participants free of CVD at 50 years. Optimal risk factors defined as total cholesterol <180 mg/dl, BP <120/<80 mmhg, nonsmoker, and nondiabetic. Nonoptimal risk factors are defined as total cholesterol 180 199 mg/dl, systolic BP 120 139 mmhg, diastolic BP 80 89 mmhg, nonsmoker, and nondiabetic. Elevated risk factors are defined as total cholesterol 200 239 mg/dl, systolic BP 140 159 mmhg, diastolic BP 90 99 mmhg, nonsmoker, and nondiabetic. Major risk factors are defined as total cholesterol 240 mg/dl, systolic BP 160 mmhg, diastolic BP 100 mmhg, smoker, and diabetic. CVD = cardiovascular disease; BP = blood pressure. Lloyd-Jones DM et al. Circulation. 2006;113:791-798.

Triglycerides and CHD risk IC n OR* 95% Study Reykjavik 18 569 1,76 1,39 2,21 Study EPIC-Norfolk 25 668 1,57 1.10 2,24 Meta-analysis of 29 studies 262 525 1,72 1,56 1,90 * After adjustment of the initial values of various risk factors and correction for the regression dilution. Prospective case-control values indicate significant associations between triglycerides and CHD risk. These associations are largely dependent upon the levels of established risk factors. Sarwar et al. Circulation 2007; 115: 450-458

Η χαμηλή τιμή της HDL-c αποτελεί σημαντική συνιστώσα του Καρδιαγγειακού Κινδύνου για τις ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές Μελέτη PROCAM : Η χαμηλή τιμή της HDL-C είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου ακόμη και όταν η τιμή της LDL-C είναι χαμηλή 1 1 Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6. 16

Χαμηλά επίπεδα της HDL-C Αυξάνουν τον Κ/Α κίνδυνο για όλα τα επίπεδα LDL-C CHD Relative Risk Framingham Heart Study 3.0 2.5 2,9 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1,9 1,2 0,9 0,6 0,4 0,7 0,3 0,1 0,2 0,3 100 mg/dl 160 mg/dl 220 mg/dl LDL-C 1,5 25 mg/dl 45 mg/dl 65 mg/dl 85 mg/dl HDL-C Με Συστολική Αρτηριακή Πίεση = 135 mmhg HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Reprinted from Am J Cardiol, Vol. 59, Kannel WB, Status of risk factors and their consideration in antihypertensive therapy, 80A 90A, Copyright 1987, with permission from Elsevier.

HDL-C: Ανεξάρτητος Προγνωστικός Παράγοντας Καρδιαγγειακού Κινδύνου Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study Incidence, per 1000 in 6 Years 120 100 80 60 40 20 110 186 events, 4.407 men aged 40 65 years 30 21 0 <35mg/dL 35-55mg/dL >55mg/dL HDL-C HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease Adapted from Assmann G et al. In: Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease: Primary Prevention, Diagnosis and Therapy Guidelines for General Practice. 2nd ed. Munich: MMV Medizin Verlag; 1993:19 67. Permission pending.

FIBRATES GEMFIBROSIL FENOFIBRATE

FIELD: Design 9795 patients, Age 50-75 years, type 2 diabetes diagnosed after age 35 years, no clear indication for cholesterol-lowering therapy at baseline (total cholesterol 116-251 mg/dl, plus either total cholesterol to HDL ratio 4.0 or triglyceride >88.6 mg/dl Fenofibrate (200 mg daily) n=4895 Placebo N=4900 Endpoints: Primary Composite of CHD death or non-fatal MI at 5 year follow-up Secondary Composite of total CV events, CV mortality, total mortality, stroke, coronary revascularization and all revascularization at 5 year follow-up ESC 2005

FIELD: Primary Endpoint Composite CHD death or nonfatal MI at 5 Years (% of treatment arm) 6% 4% 2% 5,2% p=0.16 5,9% The primary composite endpoint of CHD death or non-fatal MI was not significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group. 0% Fenofibrate Placebo AHA 2005

FIELD: Primary Endpoint CHD death or nonfatal MI at 5 year follow-up (% of treatment arm) 4% 2% 0% P=0.22 2,2% 1,9% CHD Death Fenofibrate P=0.01 3,2% 4,2% Non-fatal MI Placebo CHD death was not significantly different between treatment groups Nonfatal MI was significantly lower in the fenofibrate group compared with the placebo group. AHA 2005

FIELD: Secondary Endpoint Secondary Composite Endpoint of Total CV events at 5 year Follow-up 15% 10% 5% 0% 12,5% Fenofibrate p=0.035 13,9% Placebo The secondary composite endpoint of total CV events was significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group (% of treatment arm) AHA 2005

FIELD: Limitations The results of this study may have been confounded by uneven use of statins between the two groups as 17% of the placebo group was prescribed a statin during the trial compared with 7% in the fenofibrate group Although adjusting for statin use yields a statistically significant reduction in the primary endpoint (19%, p=0.01) this may slightly overestimate the effect for the fenofibrate group since the use of statins was not randomized In terms of adverse effects, the fenofibrate group showed small increases in pancreatitis (0.5% vs 0.8%, p=0.031) and pulmonary embolism (0.7% vs 1.1%, p=0.022) Although fenofibrate reduced triglycerides and LDL, there was virtually no increase shown in HDL AHA 2005

Residual CVD Risk After Optimal Statin Treatment

5-Year Risk of Major CVD Events, % HDL-C Quintiles, a mg/dl Hazard Ratio Versus Q1* Low HDL-C Predicts Residual CVD Risk After Optimal Statin Rx: TNT Study 10 8 6 4 2 0 Q1 <37 LDL-C 70 mg/dl on Statin a,b (Treating to New Targets (TNT) Study) Case: HDL-C 32; LDL-C 67 on statin Q2 37 to <42 Q3 42 to <47 Q4 47 to <55 <38 38 to <43 43 to <48 48 to <55 >=55 a On-treatment level (3 months statin therapy); n = 2661 b Mean LDL-C, 58 mg/dl; mean TG, 126 mg/dl *P=.03 for differences among quintiles of HDL-C Barter P et al. New Engl J Med. 2007;357:1301-1310. Q5 55 0.85 0.57 0.55 0.61

Τα υψηλά τριγλυκερίδια αποτελούν σημαντική συνιστώσα του Καρδιαγγειακού Κινδύνου για ΜΑΚΡΟ-αγγειακές επιπλοκές. PROVE IT-TIMI 22 study: Παρά την επίτευξη τιμών LDL-C <70 mg/dl (1.8 mmol/l) με υψηλές δόσεις στατινών, οι ασθενείς με τιμές τριγλυκεριδίων 200 mg/dl (2.3 mmol/l) παρουσιάζουν 56% αύξηση στην πιθανότητα θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) 1 1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30. 28

Event Rate, % Event Rate, % Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) 25 20 25.1 20.2 22% Risk Reduction 14 12 10 13.4 9.4 32% Risk Reduction 15 8 10 5 78% Residual Risk 6 4 2 68% Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin

Patients Experiencing Major Coronary Events, % Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος μετά τη θεραπεία με στατίνες 100 80 60 62% 75% 75% 73% 69% 62% 40 20 0 4S LIPID CARE HPS WOS AFCAPS / TexCAPS N 4,444 9,014 4,159 20,536 6,595 6,605 LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary Adapted from Libby PJ, et al. J Am Coll Cardiol, 2005:46:1225-1228.

Ένα μεγάλο ποσοστό των ενηλίκων γενικώς και των ασθενών υψηλού κινδύνου ειδικότερα δεν έχει πετύχει τον στόχο των επιπέδων όλων των λιπιδίων Μεγάλο ποσοστό των ενηλίκων Αμερικανών δεν είναι σε επίπεδα-στόχους των τριγλυκεριδίων και της HDL-C και το ποσοστό αυτό είναι ακόμη υψηλότερο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου NHANES: Proportion of US high-risk adults not at target levels* for TG and HDL-C 1 (n=396) (n=187) (n=518) Survey design and limitations on slide 42 * HDL-C normal levels: 1.0 mmol/l in men and 1.3 mmol/l in women. Triglyceride normal levels: <1.7 mmol/l 1. Ghandehari H et al. Am Heart J. 2008;156:112-9. 2. Talayero BG, Sacks FM. Curr Cardiol Rep. 2011;13:544-52 Αυξημένα TG και χαμηλή HDL-C είναι συχνά, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου βιογραφικό οφείλεται σε διαβήτη τύπου 2 ή ΜΣ

Αθηρογόνος Δυσλιπιδαιμία - Οριοθέτηση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου 1. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 2. Παχυσαρκία 3. Μεταβολικό Σύνδρομο 4. Σ. Διαβήτης τύπου 2

Οι μισοί διαβητικοί τουλάχιστον έχουν μικτή δυσλιπιδαιμια

LDL Subclass Phenotypes in Diabetes Mellitus LDL Subclass n A Int B Men* Diabetic Nondiabetic 29 87 28 47 Percent 21 29 51 24 Women** Diabetic Nondiabetic 54 543 34 85 30 9 36 6 * Feingold KR et al. Arterioscler Thromb 1992; 12:1496-1502. ** Selby JV et al. Circulation 1993; 88:381-387.

ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ

Atherosclerosis 2001;155:263 264 Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264

Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264

Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264

Change From Baseline, % SAFARI: Combination Therapy in Patients With Combined Hyperlipidemia 30 20 10 Simvastatin 20 mg Simvastatin 20 mg + Fenofibrate 160 mg 10 * 19 0-10 N = 618. -20-30 -40-50 -60-26 -24-31 * -49 * LDL-C VLDL-C *P < 0.001 vs simvastatin. SAFARI = sdf. Grundy SM et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468. -20-43 * TG HDL-C

Fibrate trials Study (Treatment) HDL-C mg/dl: Baseline Mean Primary analysis: RRR (p value) Lipid Subgroup Criteria Subgroup analysis: RRR (p value) HHS 1,2 (Gemfibrozil) 47.1-34% (<0.02) TG >200 mg/dl LDL-C/HDL-C >5.0-71% (not given) BIP 3 (Bezafibrate) 34.6-7.3% (0.24) TG >200 mg/dl -39.5% (0.02) FIELD 4,5 (Fenofibrate) 42.5-11% (0.16) TG 200 mg/dl HDL-C <40 mg/dl for men, <50 mg/dl for women -27% (0.005) ACCORD Lipid 6 (Fenofibrate) 38.1-8% (0.32) TG 204 mg/dl HDL-C 34 mg/dl -31% 1. Frick MH et al. N Engl J Med. 1987;317:1237-45 2. Manninen V et al. Circulation. 1992;85;37-45 3. FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61. 4. Scott R et al. Diabetes Care 2009;32:493-98. 5. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

ACCORD Lipid The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Trial ACCORD Lipid was sponsored by the NIH. The fenofibrate used for study was provided by Abbott Laboratories.

The first study to evaluate adding an LMA to a statin in patients with T2DM at goal for LDL-C The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme Simvastatin 20-40 mg + Fenofibrate 160 mg** (n=2,765) ACCORD Lipid 5,518 patients with T2DM Simvastatin 20-40 mg* Simvastatin 20-40 mg + Placebo (n=2,753) Month 1 Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub. Mean 4.7-year follow-up LMA: lipid-modifying agent *According to patients LDL-C levels and CVD history **Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose egfr was 30-50 ml/min/1.73 m 2 received a lower dose of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose

ACCORD -RESULTS

Primary endpoint in pre-specified subgroups ACCORD Lipid Subgroup Simvastatin + Fenofibrate Simvastatin % of events (no. in group) Overall 10.52 (2,765) 11.26 (2,753) LDL cholesterol 84 mg/dl 85-111 mg/dl 112 mg/dl HDL cholesterol 34 mg/dl 35-40 mg/dl 41 mg/dl Triglycerides 128 mg/dl 129-203 mg/dl 204 mg/dl Triglyceride-HDL cholesterol combination Triglyceride 204 mg/dl and HDL 34 mg/dl All others Glycated hemoglobin 8.0% 8.1% 9.38 (938) 9.85 (934) 12.43 (877) 12.24 (964) 10.12 (860) 9.08 (925) 9.88 (891) 10.50 (924) 11.13 (934) 12.37 (485) 10.11 (2264) 8.69 (1,324) 12.20 (1,435) Hazard ratio (95% CI) P value for interaction 12.23 (891) 11.17 (922) 10.57 (927) 0.12 15.56 (906) 9.47 (866) 8.99 (968) 0.24 11.29 (939) 9.86 (913) 12.84 (888) 0.64 17.32 (456) 10.11 (2284) 0.06 10.56 (1,335) 11.94 (1,415) 0.20 0 Simvastatin + Fenofibrate better 1 2 Simvastatin better ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

AC48 1. ACCORD Lipid results reinforce the residual risk hypothesis Despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl, patients in the atherogenic dyslipidemia* subgroup had a 70% higher rate of major CV events compared to those without atherogenic dyslipidemia 20 Proportion with CV event 15 10 5 17.32% +70% + 70% 10.11% 0 With atherogenic dyslipidemia* (n=456) Without atherogenic dyslipidemia (n=2,284) *TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl Patients on simvastatin alone ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Fenofibrate reduces the residual risk associated with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Patients in the dyslipidaemia subgroup had a 70% higher relative risk of major CV events* compared to those with TG <204 mg/dl and HDL >34 mg/dl, despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl Proportion with Event 18 16 14 12 10 8 6 4 Simvastatin Simvastatin + Fenofibrate 10.11% 10.11% 17.32% 4.95% ARR, RRR-31% 12.37% 2 0 TG <204 mg/dl, HDL >34 mg/dl (n=4,548) TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) ARR: absolute risk reduction *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

ACCORD Lipid No difference in serious adverse events between groups during follow-up Adverse events, no. (%) Out of the ordinary severe muscle aches/pains: Simvastatin + Fenofibrate (N=2765) Simvastatin + Placebo (N=2753) p value Regardless of CK 1110 (40%) 1115 (41%) 0.81 AC32 Plus CK > 5 X ULN 7 (0.3%) 8 (0.3%) 0.79 Plus CK > 10 X ULN 1 (0.04%) 2 (0.07%) 0.56 Any non-hypoglycemic SAE 54 (2.0%) 43 (1.6%) 0.27 Any myopathy/myositis/ rhabdomyolysis SAE 4 (0.1%) 4 (0.1%) 1.00 Any hepatitis SAE 3 (0.1%) 0 (0.0%) 0.18 Any SAE attributed to lipid meds 27 (1.0%) 19 (0.7%) 0.24 ULN, upper limit of normal CK, creatine kinase SAE, serious adverse event ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Statin Fibrate Combination on 10-year CVD risk in T2DM Baseline 10-year CVD risk Intervention % 25 20 15 10 5 0 Fenofibrate Atorvastatin Combined p<0.0001 vs baseline for all -80% Athyros VG, et al. Diabetes Care 25:1198 1202, 2002

Kaplan-Meier curve of mortality rate during one year follow-up for 7,243 patients from years 2000-2008 (combined fibrate/statin therapy vs. statin monotherapy, p log-rank = 0.066). Tenenbaum A, Medvedofsky D, Fisman EZ, Bubyr L, et al. (2012) Cardiovascular Events in Patients Received Combined Fibrate/Statin Treatment versus Statin Monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys Data. PLoS ONE 7(4): e35298. doi:10.1371/journal.pone.0035298 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0035298

Θεραπευτικός αλγόριθμος δυσλιπιδαιμιών (2014) Η στατίνη αποτελεί το υπολιπιδαιμικό φάρμακο εκλογής

Cases Reported per Million Prescriptions Number of Cases of Rhabdomyolysis With Combination Fibrate Plus Statin Therapy* 10 9 8 7 6 8.6 5 4 15-Fold Increase 3 2 1 0 0.58 Fenofibrate Gemfibrozil *Excludes cases involving cerivastatin. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2005;95:120-122.

Ο συνδυασμός πραβαστατίνης-φαινοφιμπράτης (Pravafenix ) για τη θεραπεία της μικτής δυσλιπιδαιμίας σε ασθενείς με υψηλό ΚΑ κίνδυνο

Το σκεπτικό για τη χρήση του Pravafenix Παρά τη μονοθεραπεία με στατίνη, ασθενείς υψηλού κινδύνου με αθηρογόνου δυσλιπιδαιμία (υψηλά τριγλυκερίδια ή / και χαμηλή HDL-C) έχουν υψηλό υπολειμματικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. 1 Μια προκαθορισμένη ανάλυση υπο-ομάδας της μελέτης ACCORD- Lipid έδειξε σημαντικό όφελος από τη θεραπεία συνδυασμού φαινοφιμπράτης και σιμβαστατίνη σε σύγκριση με μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αθηρογόνου δυσλιπιδαιμία. 2 1. Am J Cardiol 2008; 102(Suppl.): 1K-34K 2. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74

Το σκεπτικό για τη χρήση του Pravafenix Το Pravafenix είναι ένας σταθερής δόσης (FDC) συνδυασμός μεταξύ πραβαστατίνη 40 mg και 160 mg φαινοφιμπράτης: Η επιλογή της δόσης των 40 mg πραβαστατίνης έχει επικυρωθεί από τα θετικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με αυτή τη δόση των 40 mg. 1-4 Η φαινοφιμπράτη σε δόση 160 mg έγινε καλά ανεκτή σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη στην μια κλινική μελέτη ACCORD-Lipid. 5 1. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7; 2. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9; 3. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57; 4. Lancet 2002; 360: 1623-30; 5. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Pravafenix Συνιστάται ότι η χορήγηση του Pravafenix πρέπει να γίνεται με την πρόσληψη τροφής (κατά την διάρκεια του βραδινού γεύματος), επειδή η βιοδιαθεσιμότητα της φαινοφιμπράτης είναι αυξημένη όταν χορηγείται με τροφή ενώ η αποτελεσματικότητα της πραβαστατίνης στη μείωση των λιπιδίων δεν έχει αλλάξει. 1. Am J Cardiol 2005; 96(Suppl.): 44K-49K 2. Pravafenix: EPAR - Product Information. Annex I - Summary of Product Characteristics. www.ema.europa.eu

PRAVAFENIX Πραβαστατίνη 40 mg / φαινοφιβράτη 160 mg Συνδυασμός Σταθερών Δόσεων (FDC) Δεδομένα από Κλινικές Μελέτες

Ποσοστιαίες μεταβολές στις παραμέτρους των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας (ITT Population) pravastatin 40mg / fenofibrate 160mg (n=120) pravastatin 40mg (n=119) 10 5 6,5 2,3 5,5 2,8 0-5 -10-6,1-5,9-2,0-3,8-15 -14,1-11,7-12,6-20 -25-22,6-30 -35 non-hdl-c LDL-C HDL-C TG ApoA-I ApoB Am J Cardiol 2010; 106: 787-92

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Pravafenix σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με μικτή υπερλιπιδαιμία που δεν ελέγχονται με μονοθεραπεία 20 mg σιμβαστατίνης Farnier M, Steinmetz A, Retterstøl K, Császár A. Clinical Therapeutics 2011; 33: 1-12

Ποσοστιαίες μεταβολές στις παραμέτρους των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας (modified ITT population) pravastatin 40mg / fenofibrate 160mg (n=144) simvastatin 20mg (n=145) 10 5 6,3 1,8 5,0 3,6 3,2 0-5 -10-15 -20-12,9-5,3-6,8-6,8 p=0,008 NS p=0,008 NS -8,9 NS -5,8-25 -30-35 non-hdl-c LDL-C HDL-C TG ApoA-I ApoB -28,6 p<0.001 NS = Not significant Clin Ther 2011; 33: 1-12

Number (%) of patients who achieved target values Επίτευξη των τιμών-στόχων του NCEP ATP III μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας non-hdl-c < 130 mg/dl LDL-C < 100 mg/dl non-hdl-c < 130 mg/dl & LDL-C < 100 mg/dl 70 * p=0.001; ** p<0.05 vs. simvastatin 20 mg 60 50 40 30 20 10 0 * 61 (42.4 %) 49 (34.0 %) ** 41 (28.5 %) pravastatin 40 mg + fenofibrate 160 mg 35 (24.1 %) 40 (27.6 %) 26 (17.9 %) simvastatin 20 mg Clin Ther 2011; 33: 1-12

Κλινικές Μελέτες με PRAVAFENIX Study n. Description of Study and Population n Ref. 1 (Europe) 2 (USA) 3 (Europe) 4 (Europe) 5 (Europe) 12-week study with two treatment arms, double-blind, double-dummy in high-risk patients with mixed hyperlipidemia not controlled by pravastatin 40 mg monotherapy, and randomized to either Pravafenix or 40 mg of pravastatin,, Followed by an extension study of 52 week open-label. 12-week study, three treatment arms, double-blind, double-dummy in patients with mixed hyperlipidemia, uncontrolled with 40 mg pravastatin alone and randomized to either Pravafenix or 40mg of pravastatin or 160 mg of fenofibrate, Followed by an extension study of 12 week open-label. 12-week study with two treatment arms, double-blind in patients with type 2 diabetes, hyperlipidemia, mixed, and without CVD, uncontrolled with simvastatin 20 mg monotherapy and randomized to either Pravafenix or 20 mg simvastatin Followed by an extension study of 12 week open-label. 12-week study with two treatment arms, double-blind patients with type 2 diabetes, mixed hyperlipidemia, and CVD which are not controlled with 20 mg of simvastatin alone, and were randomized to either Pravafenix + 10 mg of ezetimibe or 20 mg of simvastatin + 10 mg of ezetimibe, Followed by an extension study of 12 week open-label. Safety study with 24-week, open-label, non-comparative, in patients with mixed hyperlipidemia, randomized to Pravafenix. 248 1, 2 481 a 291 3 273 4 344 a CVD = cardiovascular disease n= number of radnomized patients 1. Am J Cardiol 2010; 106: 787-92; 2. Curr Med Res Opin 2011; 27: 2165-73; 3. Clin Ther 2011; 33: 1-12; 4. Diab Vasc Dis Res 2012; Jan 6: online a. the results of these studies have not yet been published

Ασφάλεια όσον αφορά το ήπαρ, μυς και νεφρούς patients, n (%) Efficacy phase Pravastatin 40 mg + Fenofibrate 160 mg (n=145) Simvastatin 20 mg (n=146) Safety phase Pravastatin 40 mg + Fenofibrate 160 mg (n=281) ALT &/or AST > 3 x ULN 0 1 (0.7 %) 1 CK > 5 & < 10 x ULN 0 0 1 CK > 10 x ULN 0 0 0 Creatinine > 20 mg/l and creatinine clearance < 50 ml/min 0 0 0 ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; CK=creatine kinase; ULN = upper limit of normal Clin Ther 2011; 33: 1-12

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο σταθερός συνδυασμός πραβαστατίνης (40 mg) - φαινοφιμπράτης (160 mg) έχει ένδειξη χορήγησης στην μικτή δυσλιπιδαιμία, όπου είναι ασφαλής και αποτελεσματικός Ελαττώνει την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς αυτούς. Επειδή η φαινοφιμπράτη βελτιώνει και τις μικροαγγειακές βλάβες του διαβήτη αντιμετωπίζει αποτελεσματικά και το σκέλος αυτό του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.