ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ 1942 «Σχήματα αναλόγων έναντι σχημάτων ανθρώπινου τύπου ινσουλίνης στο σακχαρώδη διαβήτη» Ηλίας Ν. Μυγδάλης Β Παθολογική Κλινική και ιαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα Επιστημονική ιημερίδα ΕΒΕ Σάββατο 9 Μαϊου 2009
Φυσιολογική ομοιόσταση της γλυκόζης 1. Επαρκή έκκριση ινσουλίνης. 2. Από την ικανότητά της να ρυθμίζει την ενδογενή παραγωγή (κυρίως από το ήπαρ) και την περιφερική κατανάλωση της γλυκόζης (κυρίως από το μυϊκό και λιπώδη ιστό) μετά τα γεύματα και κατά τη νηστεία.
Έκκριση ινσουλίνης κατά το γεύμα 1. Πρώτη φάση: Τα επίπεδα της ινσουλίνης στο αίμα αυξάνουν ταχύτατα και φθάνουν στο μέγιστο μέσα σε 40-60 min. 2. εύτερη φάση: Εξασφαλίζει την παρουσία ινσουλίνης στην κυκλοφορία όσο χρόνο απαιτείται για τον πλήρη μεταβολισμό της γλυκόζης, των λιπιδίων και των πρωτεϊνών του γεύματος. 3. Βασική φάση έκκρισης: Στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των γευμάτων και κατά τη νύκτα απαιτούνται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης στον ορό, για την καταστολή της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης, που εξασφαλίζονται με συνεχή σταθερή έκκριση περίπου 0.01 μονάδων ινσουλίνης ανά λεπτό.
Συνεχής έγχυση γλυκόζης Έκκριση ινσουλίνης Βασική Πρώτη φάση εύτερη φάση 0 5 100 Χρόνος (σε λεπτά)
50 8 7 25 6 5 4 0 08 12 16 20 Clock time (h) 24 04 08 Plasma insulin (mu/l) Plasma glucose (mu/l) Meals Insulin Glucose
Θεραπεία με ινσουλίνη Χορηγούμε την ελλείπουσα ορμόνη σε λάθος δόση λάθος ώρα λάθος μέρος
Σχήματα ινσουλινοθεραπείας Α Εντατικοποιημένα σχήματα. Απλούστερα σχήματα υποκατάστασης. Β Βασική έκκριση ινσουλίνης. Την ινσουλίνη που εκκρίνεται κάθε φορά που το άτομο λαμβάνει κάποιο γεύμα (γευματική ινσουλίνη).
Σχήματα ινσουλινοθεραπείας σε ασθενείς με Τ2ΣΔ Στους ασθενείς με Τ2Σ χορηγείται οποιοδήποτε σχήμα ινσουλινοθεραπείας, αρκεί αυτό να είναι εξατομικευμένο στις ανάγκες του.
Είδη ινσουλίνης Υπερταχείας δράσης Humalog NovoRapid Apidra Ταχείας δράσης Humulin Regular Actapid Ενδιάμεσης δράσης Protaphane Humulin NPH Βραδείας δράσης + Lantus Levemir Μείγματα *Mixtard 30 *Mixtard 40 *Mixtard 50 *Humulin M3 **Novomix 30 **Humalog mix 25 **Humalog mix 50 mix 50 Είδη ινσουλίνης - Φαρμακοκινητική Έναρξη 0-15 10 5-15 30-45 30 1,5h 1h 1-5h 1-4h 30 30 30 30-45 10 0-15 0-15 Χρόνος δράσης Μέγιστη δράση 1h 1-3h 1-2h 1-3h 1-3h 4-12h 2-8h - - 2-8h 2-8h 2-8h 1-8h 1-8h 1h 1h ιάρκεια δράσης 3-4h 3-5h 3-4h 5-7h 6-8h έως 24h 16-18h 18h 24h 24h έως 24h έως 24h έως 24h 14-15h έως 24h 14-16h 14-16h * Ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες (αριθμητικός δείκτης % διαλυτής και το υπόλοιπο ισοφανικής ινσουλίνης) ** Ανάλογα ινσουλίνης (αριθμητικός δείκτης % υπερταχείας και το υπόλοιπο πρωταμινικής ινσουλίνης) + Η διάρκεια δράσης εξαρτάται από την χορηγούμενη ποσότητα ινσουλίνης ανά kg σωματικού βάρους του ασθενούς
Bιοδιαθεσιμότητα των ινσουλινών 1. Ταχύτητα απορρόφησης 2. Ηπατική λειτουργία 3. Νεφρική λειτουργία 4. Ύπαρξη αντισωμάτων σε πολύ υψηλή συγκέντρωση έναντι της ινσουλίνης (σπάνια)
Ταχύτητα απορρόφησης ινσουλινών Α. Το σκεύασμα ινσουλίνης 1. ιαλυτή ινσουλίνη: ενίεται υπό τη μορφή εξαμερών ινσουλίνης. Τα τελευταία διαχέονται στον υποδόριο ιστό και διασπώνται σταδιακά σε μικρότερα σύμπλοκα (τριμερή διμερή μονομερή) τα οποία απορροφώνται ευκολότερα από τα τριχοειδή. 2. Ισοφανική ινσουλίνη: περιέχει πρωταμίνη σε στοιχειομετρική αναλογία με την ινσουλίνη, η οποία καθιστά τα σχηματιζόμενα εξαμερή πιο σταθερά μέσα στον υποδόριο ιστό, με αποτέλεσμα να καθυστερεί η απορρόφηση. 3. Ανάλογα υπερταχείας δράσης: η μεταβολή που έχει γίνει στο μόριο της ινσουλίνης καθιστά τα εξαμερή ασταθή με αποτέλεσμα η απορρόφηση της ινσουλίνης να επιταχύνεται. 4. Στο ανάλογο βραδείας δράσης Glargine, η μεταβολή του μορίου, αλλά και η προσθήκη ψευδαργύρου, καθιστούν τα εξαμερή πιο σταθερά μέσα στο υποδόριο ιστό με επακόλουθο τη βραδύτερη και σταθερή απορρόφησή της. Η βραδεία δράση του Detemir επιτυγχάνεται εν μέρει μέσω σύνδεσης του μορίου του με αλβουμίνη, από την οποία αποδεσμεύεται σταδιακά.
Ταχύτητα απορρόφησης ινσουλινών (συν) Β. Συγκέντρωση και δόση ινσουλίνης Η συγκέντρωση ινσουλίνης είναι παρόμοια (100 ΙU/ml) Η δόση της ινσουλίνης επηρεάζει σαφώς την ταχύτητα απορρόφησης με τις μεγαλύτερες δόσεις να οδηγούν σε παράτασή της. Γ. Περιοχή της ένεσης Η πυκνότητα του δικτύου τριχοειδών είναι μεγαλύτερη στο κοιλιακό τοίχωμα σε σχέση με το βραχίονα και το μηρό.. Τοπική αιματική ροή Θερμότητα, μυϊκή άσκηση. Ε. Τεχνική της ένεσης
Insulin NPH Έναρξη: 1h Μέγιστη 2-8h ιάρκεια 16-18h ΩΡΕΣ: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Ισοφανική (ΝΡΗ) ινσουλίνη 1. Σχετικά μικρή διάρκεια δράσεως (16-18 18 ώρες). 2. είχνει εικόνα δραστηριότητας με πρώιμη αιχμή 4-5 ώρες μετά την υποδόρια ένεση. 3. Από την 8η ώρα υφίσταται ταχεία μείωση της δραστηριότητας. 4. Η χορήγηση ΝΡΗ ινσουλίνης πριν από το πρωινό ή βραδυνό γεύμα μπορεί να οδηγήσει σε υπερινσουλιναιμία (κίνδυνος υπογλυκαιμίας) πριν από το μεσημβρινό γεύμα ή κατά τον ύπνο.
A ΙΝΣ. ΤΑΧ. Ρ. Ν.Ρ.Η. 7 13 21 24 Ώρα Πρωινό Γεύμα είπνο B Ν.Ρ.Η. Ν.Ρ.Η. 13 21 24 Ώρα Πρωινό Γεύμα είπνο
Προφίλ φαρμακοκινητικής της Lantus έναντι της NPH Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης* (mg/kg/min) 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρόνος (ώρες) μετά τη χορήγηση NPH Lantus * Ορίζεται ως η ποσότητα της γλυκόζης που απορροφάται κατά τη διάρκεια ευγλυκαιμικού clamp έτσι ώστε τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος να παραμένουν σταθερά και αποτελεί δείκτη της δράσης της ινσουλίνης.
A Glargine 7 13 21 24 Ώρα Πρωινό Γεύμα είπνο B ΙΝΣ. ΤΑΧ. Ρ. Glargine 7 13 21 24 Ώρα Πρωινό Γεύμα είπνο
Μέση A1C κατά τη διάρκεια μελέτης 24 εβδομάδων (Ν=756) 9.0 8.5 8.61 Lantus (n=367) Μέση Α1C C (%) 8.0 7.5 7.0 7.5 7.1 6.96 6.96 6.5 0 5 10 15 20 25 Εβδομάδες αγωγής Μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή παράλληλων ομάδων Lantus (n=367) έναντι NPH (n=389) σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 οι οποίοι ελάμβαναν 1-2 αντιδιαβητικά δισκία και δεν ρυθμίζοταν ικανοποιητικά.
Σημαντική μείωση των συνολικών επεισοδίων νυκτερινής υπογλυκαιμίας (Ν=756) 1000 Αριθμός υπογλυκαιμιών 500 886 P<0.002 40% μείωση 532 0% ΝPH (n=389) Lantus (n=367) Μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή παράλληλων ομάδων Lantus έναντι NPH σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 σε αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Ως υπογλυκαιμία εννοείταιγλυκόζη πλάσματος <72mg/dl.
Ινσουλίνη Glargine: Γλυκαιμικός Έλεγχος με Λιγότερες Υπογλυκαιμίες Σ Τύπου 2 FBG στόχος: <120mg/dl Ασθενείς (%) 50 40 30 20 10 0 P=0,0404 Όλες P=0,00010001 Νυκτερινή Συμπτωματική Υπογλυκαιμία Ινσουλίνη Glargine (n=214) Ινσουλίνη NPH (n=208) FBG, γλυκόζη αίματος σε νηστεία. Προσαρμογή από τους Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136. 1136.
Ινσουλίνη Glargine: Γλυκαιμικός Έλεγχος με Λιγότερες Υπογλυκαιμίες Σ Τύπου 1 Ινσουλίνη Glargine (n=61) Ινσουλίνη NPH (n=60) A1C (%) A1C από την έναρξη στο τελικό σημείο 7.2 6.4 5.6 4.8 4.0 3.2 2.4 1.6 0.8 0.0 P<0,0505 Συνολικά Ημερήσια Επεισόδια/Ασθενή Ασθενή- Μήνα 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Επίπτωση της υπογλυκαιμίας (ημερήσια επεισόδια) P<0,0505 P<0,0505 Έναρξη Τελ. Σημείο Όλα* Νυκτερινά* *Γλυκόζη αίματος <72 mg/dl (<4 mmol/l). Porcellati F et al. Diabetes. 2002;51(suppl 2):A53. Abstract 217.
Ινσουλίνη Glargine: Γλυκαιμικός Έλεγχος με Μικρότερη Αύξηση Βάρους Μέση αύξηση βάρους στον διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 Μέση αύξηση βάρους (kg) 2 1 0 0,54 0,12* (n=293) (n=295) 1,4 0,4 (n=231) (n=238) NPH Lantus ιαβήτης τύπου 1 1 ιαβήτης τύπου 2 2
DIABETES CARE, 2005, 28:254-259 259
DIABETES CARE, 2005, 28:254-259 259
Ινσουλίνη detemir vs. NPH: μείωση των υπογλυκαιμιών Ποσοστό ασθενών με >1 επεισόδιο 35 30 25 20 15 10 5 0 Συνολικά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σοβαρές RR IDet/NPH = 0.47 p=0.019-53% n=82 n=153 Ήπιες Ποσοστό ασθενών με >1 επεισόδιο 16 14 12 10 8 6 4 2 0-65% Νυκτερινά υπογλυκαιμικά επεισόδια RR = 0.35 p=0.031 n=19 Ήπιες n=47 Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569 81. 81.
Detemir: λιγότερες υπογλυκαιμίες με ισοδύναμο γλυκαιμικό έλεγχο Υπογλυκαιμικά επεισόδια ανά ασθενή-έτος 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ινσουλίνη NPH Ινσουλίνη detemir 5 6 7 8 9 10 HbA 1c K. Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29(6):1269-74
Συστηματικά στατιστικά σημαντική περιορισμένη αύξηση βάρους με ινσουλίνη detemir Μεταβολή βάρους (kg) 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0-0.5-1 Standl Standl *p<0.05 Vague Vague De De Leeuw Leeuw Pieber Pieber Pieber Pieber Home Home # ## Home Home Russell-JonesJones Ινσουλίνη detemir Ινσουλίνη NPH Ινσουλίνη glargine * * * * * * * * * * * Hermansen Hermansen IDet (am+predinner); IDet (am+bed); # IDet (12 hourly);## ##IDet (am + bed); ### IDet pm vs. IGla pm lová Μελέτες στο διαβήτη τύπου 2 Ra Rašlov Haak Haak Basal oral TTT μελέτες * * Hermansen Hermansen Philis Philis-Tsimikas Tsimikas * ### 1373 1373
Οι παχύσαρκοι ασθενείς με Σ τύπου 2 που λαμβάνουν για πρώτη φορά ινσουλίνη εμφανίζουν απώλεια βάρους όταν ξεκινούν με detemir 12-week Regression analysis of mean weight change stratified by BMI at baseline in insulin-na naïve patients with type 2 diabetes 26-week 52-week Hanaire H, et al. Diabetologia 2008; 51(Suppl 1): S393, presented at EASD 2008
NovoRapid + Levemir ο σύγχρονος συνδυασμός γευματικής και βασικής ινσουλίνης 8.8 μείωση HbA 1c Διαβήτης τύπου 1 NovoRapid + Levemir Μέση HbA 1c (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 p<0.001 Συμβατική ινσουλίνη ταχείας δράσης + NPH n=595 Μέση διαφορά στις 18 εβδομάδες 0.23% 0 Baseline After 18 weeks Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622 9
NovoRapid Μικρότερη αύξηση βάρους Διαβήτη τύπου 2 Μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) 1.5 1.0 0.5 1.13 p=0.038 0.51 NovoRapid + Levemir Συμβατική ινσουλίνη ταχείας δράσης + NPH 0 Συμβατική ινσουλίνη ταχείας δράσης + NPH NovoRapid + Levemir Raslova et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(2):193 201 201
NovoRapid Διαβήτη τύπου 2 Νυκτερινά υπογλυκαιμικά επεισόδια ανά άτομο-έτος 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Συμβατική ινσουλίνη ταχείας δράσης + NPH p<0.05 NovoRapid + Levemir 46% μείωση του κινδύνου με NovoRapid + Levemir Raslova et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(2):193 201 201
Εξασφάλιση βασικής ινσουλιναιμίας 1. Η ινσουλίνη πρέπει να είναι μακράς διάρκειας (περίοδος μεταξύ των γευμάτων και κατά τη νύκτα). 2. Να μην έχει μέγιστη αιχμή δράσης. 3. Η απορροφητικότητα της από τον υποδόριο ιστό να είναι σταθερή.
Ανάλογα ινσουλίνης βραχείας διάρκειας 1. Humalog, NovoRapid Apidra. 2. Πλεονεκτήματα των ινσουλινών βραχείας δράσης, σε σχέση με τη διαλυτή ινσουλίνη (Humulin R, Actrapid), αποτελούν οι χαμηλότερες μεταγευματικές τιμές γλυκόζης 1 και 2 ώρες μετά, οι οποίες και πιθανόν να μειώνουν τον κίνδυνο οξειδωτικής καταπόνησης. 3. Έχουν ιδιαίτερη σημασία για τα άτομα που συνηθίζουν να αρχίζουν τα γεύματα τους αμέσως μετά την ένεση ινσουλίνης. 4. Με την καλύτερη υποκατάσταση της βασικής ινσουλίνης μπορεί να επιτευχθούν χαμηλότερη HbA 1C, αραιότερες υπογλυκαιμικές κρίσεις και καλύτερη αντίληψή τους. 5. Καλύτερα αποτελέσματα σε άτομα με ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία.
PRESENT study Αλλαγή των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 με μη ικανοποιητική ρύθμιση από τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη στη διφασική ινσουλίνη aspart 30 M. Shestakova M. et al. Curr rrent Medical Researc arch and Opinion nion, Vol.. 23, No.. 12, 2007, 3209 3214 3214
PRESENT study: Βελτίωση HbA 1c με το NovoMix 30 vs Mixtard 30 M. Shestakova M. et al. Current Medical Research and Opinion, Vol. 23, No. 12, 2007, 3209 3214
PRESENT study: Βελτίωση FPG, PPG με το NovoMix 30 vs Mixtard 30 M. Shestakova M. et al. Current Medical Research and Opinion, Vol. 23, No. 12, 2007, 3209 3214
PRESENT study: Λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια με το σύγχρονο μίγμα M. Shestakova M. et al. Current Medical Research and Opinion, Vol. 23, No. 12, 2007, 3209 3214
Μειωμένα τα ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από 2 έτη θεραπείας Ασθενείς με τουλάχιστον ένα ήπιο επεισόδιο(%) 70 60 50 40 30 20 10 p = 0.46 p = 0.22 NovoMix 30 BHI 30 0 1ο έτος 2ο έτος Έτος της μελέτης McNally P et al. DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 5, MAY 2007
Μειωμένα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από 2 έτη θεραπείας NovoMix 30 Ασθενείς με τουλάχιστον ένα σοβαρό επεισόδιο (%) 12 10 8 6 4 2 0 p = NS 1ο έτος p = 0.04 2ο έτος Mixtard 30 Έτος της μελέτης Boehm B et al. Eur J Int Med 2004;15(8):496-502 502
Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month6 IMPROVE TM observational study Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582
IMPROVE TM Study: Μείωση HbA 1c σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 HbA1c [%] 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 *p<0.0001 9,21 7,85 7,37 Έναρξη μελέτης Follow-up Τέλος μελέτης -1.84%* n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582 582
IMPROVE TM Study: Μείωση γλυκόζης νηστείας σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 *p<0.0001 mg/dl 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0-62,64 mg/dl * 185,22 138,78 122,58 Έναρξη μελέτης Follow-up Τέλος μελέτης n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582
IMPROVE TM Study: Μείωση PPBG μετά το πρωινό σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 PPBG : Μεταγευματική γλυκόζη BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 *p<0.0001 300 250 200-98,82 mg/dl * mg/dl 150 100 50 268,38 196,56 169,56 0 Έναρξη μελέτης Follow-up Τέλος μελέτης n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582
IMPROVE TM Study: Μείωση PPBG μετά το μεσημεριανό σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 PPBG : Μεταγευματική γλυκόζη BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 *p<0.0001 300 250 200-93,24 mg/dl * mg/dl 150 100 50 265,50 187,56 172,26 0 Έναρξη μελέτης Follow-up Τέλος μελέτης n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582
IMPROVE TM Study: Μείωση PPBG μετά το βραδινό σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 PPBG : Μεταγευματική γλυκόζη BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 *p<0.0001 250 mg/dl 200 150 100 50 207,54 161,10 149,22-58,32 mg/dl * 0 Έναρξη μελέτης Follow-up Τέλος μελέτης n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582
IMPROVE TM Study: Μείωση σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 Περιστατικά ανά ασθενή ανά έτος 0,360 0,320 0,280 0,240 0,200 0,160 0,120 0,080 0,040 0,000 0,355 Προ-NM30 *p<0.0001 0,028 Τέλος μελέτης -92%* n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582 582
IMPROVE TM Study: Μείωση ήπιων υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 Περιστατικά ανά ασθενή ανά έτος 8,000 7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0,000 7,725 Προ-NM30 *p<0.0001 2,025 Τέλος μελέτης -74%* n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582 582
IMPROVE TM Study: Μείωση νυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από BHI 30 σε NovoMix 30 BHI 30: Συμβατικό μίγμα 30/70 Περιστατικά ανά ασθενή ανά έτος 3,000 2,000 1,000 0,000 2,578 Προ-NM30 *p<0.0001 0,408 Τέλος μελέτης -84%* n=3.856 Shah S. et al. Int J Clin Pract 2009;63(4):574-582 582
Ινσουλινοθεραπεία 1. Εξατομίκευση 2. Ηλικία, διατροφικό πρόγραμμα, φυσική δραστηριότητα, νεφρική και ηπατική λειτουργία. 3. Ενεργός συμμετοχή του ασθενή.