Η τοκόλυση σε γυναίκες με πρόωρο τοκετό

Η τοκόλυση σε γυναίκες με πρόωρο τοκετό Tocolysis for Women in Preterm Labour Royal College of Obstetricians and Gynaecologists RCOG Green-top Guideline No. 1b, February 2011 Η χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου δεν συσχετίζεται με μια σαφή μείωση στην περιγεννητική ή νεογνική θνησιμότητα ή νεογνική νοσηρότητα. Η κύρια επίδραση των τοκολυτικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τις γυναίκες σε πρόωρο τοκετό είναι η μείωση του αριθμού των γυναικών οι οποίες γεννούν εντός 48 ωρών ή εντός 7 ημερών από την έναρξη του φαρμάκου. Τα δεδομένα σχετικά με τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα είναι αδρά και σποραδικά. Παραμένει εύλογο ότι, για επιλεγμένες γυναίκες, όπως εκείνες που απαιτούν μεταφορά για φροντίδα του νεογνού ή εκείνες που απαιτούν ένα χρονικό διάστημα για να ολοκληρώσουν μια θεραπεία με κορτικοστεροειδή, μπορεί να υπάρχει όφελος που συνδέεται με την τοκόλυση. Ωστόσο, το όφελος αυτό δεν έχει εκτιμηθεί επισήμως σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Εάν ήταν δυνατή μια αξιόπιστη πρόβλεψη σχετικά με ποιες γυναίκες με υποψία πρόωρου τοκετού είναι πιθανό να έχουν πρόωρο τοκετό, η χρήση της τοκόλυσης θα μπορούσε να προορίζεται για τις γυναίκες αυτές. Δυστυχώς, λίγες μελέτες προσφέρουν χρήσιμη προγνωστική αξία. 36 Η εμβρυική ινοδωσυνεκτίνη έχει υποστηριχθεί ως ένα πολλά υποσχόμενο test πρόβλεψης 36 αλλά μπορεί να έχει περιορισμένη ακρίβεια στην πρόβλεψη του πρόωρου τοκετού εντός 7 ημερών για τις γυναίκες με συμπτώματα πρόωρου τοκετού. 37 Η υπερηχογραφική εκτίμηση του μήκους του τραχήλου είναι επίσης ένας πολλά υποσχόμενος προγνωστικός έλεγχος για τις συμπτωματικές γυναίκες. 36 Παραμένει ασαφές εάν κάποια προγνωστική δοκιμασία, ή συνδυασμός δοκιμασιών, είναι αρκετά ακριβείς για 36, 38 να είναι οικονομικά αποτελεσματική και συμφέρουσα. Εάν ληφθεί η απόφαση να χρησιμοποιηθούν τοκολυτικά φάρμακα, η νιφεδιπίνη και το atosiban φαίνεται να έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στην καθυστέρηση του τοκετού, με λιγότερες ανεπιθύμητες παρενέργειες της μητέρας και λιγότερο κίνδυνο για σπάνιες σοβαρές ανεπιθύμητες εκδηλώσεις από τις εναλλακτικές λύσεις, όπως η ritodrine ή η ινδομεθακίνη. Υπάρχουν περιορισμένες ενδείξεις ότι η χρήση της νιφεδιπίνης, σε σχέση με έναν β - αγωνιστή, σχετίζεται με βελτιωμένη βραχυπρόθεσμη νεογνική έκβαση. Υπάρχουν λίγες πληροφορίες σχετικά με τη μακροπρόθεσμη ανάπτυξη και εξέλιξη του παιδιού για οποιοδήποτε από τα φάρμακα. Η ritodrine και το atosiban έχουν λάβει άδεια στο Ηνωμένο Βασίλειο για την αντιμετώπιση των επαπειλούμενων πρόωρων τοκετών. Μολονότι η χρήση της νιφεδιπίνης για πρόωρο τοκετό είναι μία ένδειξη χωρίς άδεια, 12 έχει τα πλεονεκτήματα της από του στόματος χορήγησης και μια χαμηλή τιμή αγοράς. Τα διαθέσιμα στοιχεία θα πρέπει να συζητηθούν με τη γυναίκα και το σύντροφό της και οι προτιμήσεις τους πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον καθορισμό της θεραπείας. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 1

Ι. Χρήσεις τοκόλυσης για τις γυναίκες σε πρόωρο τοκετό. Προλαμβάνει η τοκόλυση τον πρόωρο τοκετό; Η χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου συνδέεται με παράταση της κύησης για μέχρι 7 ημέρες, αλλά με καμία σημαντική επίδραση στον πρόωρο τοκετό και χωρίς σαφή επίδραση στην περιγεννητική ή νεογνική νοσηρότητα. Δεν υπάρχει καμία σαφής ένδειξη ότι τα τοκολυτικά φάρμακα βελτιώνουν το αποτέλεσμα και ως εκ τούτου είναι λογικό να μην χρησιμοποιούνται σε τακτική βάση. Ωστόσο, η τοκόλυση θα πρέπει να εξετάζεται εάν οι λίγες ημέρες που θα κερδιθούν θα χρησιμοποιηθούν καλώς και θα είναι ευνοϊκές για την έκβαση του μαιευτικού αποτελέσματος, όπως για την ολοκλήρωση ενός κύκλου κορτικοστεροειδών πριν τον τοκετό. Μια συστηματική ανασκόπηση εντόπισε 17 μελέτες (2800 γυναίκες) που σύγκριναν την τοκόλυση με τη μη χορήγηση θεραπείας ή χορήγηση placebo. 5 Πολλές μελέτες περιελάμβαναν θεραπεία συντήρησης, αν και αφού οι συσπάσεις είχαν σταματήσει. Μερικές μελέτες εξαίρεσαν γυναίκες με ρήξη μεμβρανών, αλλά συμπεριλήφθηκαν σε άλλες. Ο παράγοντας που αξιολογούνταν πιο συχνά ήταν η ριτροδίνη (ritodrine). Η ριτοδρίνη έχει κυρίως δράση στους β-2 υποδοχείς, στην χαλάρωση των μυών της μήτρας, στα αρτηρίδια και τους βρόγχους. Άλλα τοκολυτικά φάρμακα που αξιολογούνται σε αυτές τις μελέτες περιλαμβάνουν την isoxuprine, την terbutaline, το θειικό μαγνήσιο, την ινδομεθακίνη και το atosiban. Συνολικά, τα τοκολυτικά φάρμακα σχετίστηκαν με μείωση των πιθανοτήτων τοκετού εντός 24 ωρών (λόγος πιθανοτήτων [OR] 0,47 με 95 % διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,29-0,77), εντός 48 ωρών (OR 0,57 με 95 % CI 0,38-0,83) και εντός 7 ημερών (OR 0.60 με 95 % CI 0,38-0,95). Για τους β-αγωνιστές, την ινδομεθακίνη και το atosiban αυτές οι επιπτώσεις ήταν στατιστικά σημαντικές, αλλά όχι για το θειικό μαγνήσιο. Ωστόσο, η χρήση οποιουδήποτε τοκολυτικού φαρμάκου δεν συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση στις γεννήσεις πριν από τις 30 εβδομάδες κύησης (OR 1.33 με 95 % CI 0,53-3,33), πριν από τις 32 εβδομάδες κύησης (OR 0.81 με 95 % CI 0,61 έως 1,07) ή πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (OR 0,17 με 95 % CI 0,02-1,62). Από την ανασκόπηση αυτή και μετά, άλλες τρεις επιπλέον ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο έχουν αναφερθεί. Η μεγαλύτερη συνέκρινε το εικονικό (placebo) φάρμακο με το atosiban (531 γυναίκες). 6 Τα δεδομένα από τη μελέτη αυτή είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανωτέρω συστηματικής ανασκόπισης, αν και ο χρόνος μέχρι τον τοκετό δεν αναφέρθηκε για όλες τις γυναίκες (αναφέρθηκε μόνο για την υπο-ομάδα των γυναικών που δεν είχαν μια εναλλακτική λύση τοκολυτικών φαρμάκων), δεν υπήρχε σαφής επίδραση στον τοκετό πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (σχετικός κίνδυνος [RR] 1,17 με 95 % CI 0,99-1,37) ή πριν από τις 28 εβδομάδες κύησης (RR 2,25 με 95 % CI 0,80-6,35). 6,7 Στη δεύτερη μελέτη μετείχαν 158 γυναίκες και συνέκρινε τα επιδερμικά αυτοκόλλητα τρινιτρικού γλυκερυλίου με εικονικό φάρμακο σε μορφή patches. 8 Δεν υπήρχε σαφής διαφορά στην γέννηση εντός 48 ωρών (RR 0.92 με 95 % CI 0,53-1,58) ή πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (RR 1,01 με 95 % CI 0,73-1,40). Η τρίτη μελέτη συνέκρινε το τρινιτρικό γλυκερύλιο με εικονικό φάρμακο (33 γυναίκες), αλλά ήταν πάρα πολύ μικρή για όποια ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 2

οριστικά συμπεράσματα σχετικά με τα πιθανά οφέλη ή τους κινδύνους για τους οποίους η νιτρογλυκερίνη έπρεπε να αποσυρθεί. 9 Μια πιο πρόσφατη ανασκόπηση περιλάμβανε δέκα μελέτες (904 γυναίκες) που σύγκριναν την τοκόλυση με ένα placebo φάρμακο. 10 Αυτή η ανασκόπηση περιόρισε την ένταξη μελετών στις οποίες η μέση ηλικία κύησης κατά την τυχαιοποίηση ήταν μεταξύ 28 και 32 εβδομάδων, αλλά η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε δεν επιτρέπει τον υπολογισμό ενός συνολικού ποσοστού. Παρ 'όλα αυτά, εξήχθη το συμπέρασμα ότι η χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου, παρά το εικονικό φάρμακο ή τη μη χορήγηση τοκολυτικού φαρμάκου, πέτυχε αυξημένη καθυστέρηση στον τοκετό στις 48 ώρες και στις 7 ημέρες. Στο σύνολό τους, οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι τα τοκολυτικά φάρμακα μειώνουν το ποσοστό των τοκετών έως 7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι περισσότερες γυναίκες σε αυτές τις μελέτες είχαν μονήρεις κυήσεις. Εμποδίζει η χρήση οποιουδήποτε τοκολυτικού φαρμάκου τον περιγεννητικό ή νεογνικό θάνατο και τη νεογνική νοσηρότητα; Η χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου δεν συσχετίζεται με μια σαφή μείωση στην περιγεννητική ή νεογνική θνησιμότητα, ή τη νεογνική νοσηρότητα. Η τοκόλυση δεν συσχετίστηκε με μια σαφή μείωση της περιγεννητικής θνησιμότητας (OR 1.22 με 95 % CI 0,84-1,78), ούτε της νεογνικής νοσηρότητας που σχετίζονταν με το να γεννηθεί το νεογνό πολύ νωρίς, όπως το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (OR 0.82 με 95 % CI 0,64-1,07) ή η ενδοκοιλιακή αιμορραγία (OR 0.73 με 95 % CI 0,46-1,15). 5 Από τις τρεις μελέτες που δημοσιεύονται μετά από αυτήν την ανασκόπηση, στη μελέτη που συνέκρινε το εικονικό φάρμακο με το atosiban δεν υπήρχε σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων στη περιγεννητική θνησιμότητα (RR 2,25 με 95 % CI 0.79-6.40). 6 Παρακολούθηση (follow-up) έως 1 έτος αναφέρθηκε στη συνέχεια και, αν και το διάστημα εμπιστοσύνης παρέμεινε διευρυμένο, και αυτό έδειξε μια αύξηση των θανάτων κατά το πρώτο έτος της ζωής που συνδέεται μάλλον με το atosiban παρά με το εικονικό φάρμακο (RR 6.15 με 95 % CI 1,39-27,22). 7 Οι πιθανές εξηγήσεις για την αύξηση αυτή είναι μια άνιση κατανομή του φαρμάκου στις ομάδες της μελέτης με περισσότερες γυναίκες σε πολύ πρώιμη κύηση (κάτω των 26 εβδομάδων) να κατανέμονται στο atosiban ή στον αποκλεισμό με atosiban του υποδοχέα της εμβρυικής βαζοπρεσσίνης, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλλαγές στον όγκο του αμνιακού υγρού, με αποτέλεσμα μεταβολές στην ανάπτυξη των νεφρών και των πνευμόνων του εμβρύου. 7 Αν και το atosiban έχει άδεια στο Ηνωμένο Βασίλειο για την αντιμετώπιση των απειλούμενων πρόωρων τοκετών, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη έκβαση για τα παιδιά που εκτίθενται στo atosiban κατά την παραμονή τους στη μήτρα. Η μελέτη που συνέκρινε επιδερμικά αυτοκόλλητα τρινιτρικής γλυκερόλης με εικονικό φάρμακο ανέφερε λίγους περιγεννητικούς θανάτους (0/74 με τρινιτρική γλυκερίνη σε σύγκριση με 3/79 με το εικονικό φάρμακο). Το κύριο αποτέλεσμα σε αυτή τη μελέτη ήταν ένα σύνθετο αποτέλεσμα (εμφάνιση ενός ή περισσοτέρων καταστάσεων όπως χρόνια πνευμονοπάθεια, νεκρωτική εντεροκολίτιδα, σημαντική ενδοκοιλιακή αιμορραγία, ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 3

περικοιλιακή λευκομαλακία ή περιγεννητικό θάνατο). Υπήρξε μια μείωση αυτού του αποτελέσματος το οποίο σχετίζεται με τρινιτρική γλυκερόλη που ήταν οριακή για στατιστική σημαντικότητα (RR 0,29 με 95 % CI 0,09-1,00). Αν και τα τοκολυτικά φάρμακα μειώνουν το ποσοστό των γεννήσεων που συμβαίνουν μέσα σε 7 ημέρες, αυτό δεν αντανακλάται στις σαφείς ενδείξεις για κάποια συνολική επίδραση στην περιγεννητική θνησιμότητα ή τη σοβαρή νεογνική νοσηρότητα, μέτριες αυξήσεις ή μειώσεις σε αυτά τα αποτελέσματα παραμένουν πιθανές. Η αύξηση της θνησιμότητας σε ηλικία 1 έτους που συνδέεται με τη χρήση του atosiban και όχι με το εικονικό φάρμακο είναι επίσης ένα θέμα. Για να αποδειχθεί με αξιοπιστία μια μικρή έως μέτρια βραχυπρόθεσμη επίδραση, απαιτούνται μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, με την παρακολούθηση των παιδιών για πολλά χρόνια για την αξιολόγηση των πιθανών επιπτώσεων στην μετέπειτα θνησιμότητα και νευρολογική ανάπτυξη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για άλλα τοκολυτικά φάρμακα από παρακολούθηση (follow up). Υπάρχουν τέσσερις πιθανές εξηγήσεις για την έλλειψη σημαντικής επίδρασης των τοκολυτικών φαρμάκων επί ουσιαστικών περιγεννητικών αποτελεσμάτων. Πρώτον, οι μελέτες μπορεί να έχουν συμπεριλάβει πάρα πολλές γυναίκες που ήταν σε τόσο προχωρημένη κύηση που οποιαδήποτε περαιτέρω παράταση της εγκυμοσύνης θα είχε μικρή πιθανότητα ώστε να επωφεληθεί το μωρό. Δεύτερον, οι μελέτες μπορεί να έχουν συμπεριλάβει πάρα πολλές γυναίκες που δεν ήταν πραγματικά σε πρόωρο τοκετό ή σε κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Τρίτον, ο χρόνος που έχει κερδιθεί από την τοκολυτική θεραπεία μπορεί να μην έχει χρησιμοποιηθεί για να εφαρμοστούν πιθανά ευεργετικά μέτρα, όπως τα κορτικοστεροειδή ή η μεταφορά σε μια μονάδα με καλύτερες υπηρεσίες υγείας των νεογνών. Τέταρτον, μπορεί να υπάρχουν άμεσες ή έμμεσες δυσμενείς επιδράσεις των τοκολυτικών φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένης της παράτασης της εγκυμοσύνης, όταν αυτό είναι επιζήμια για το μωρό), που εξουδετερώνουν το δυνητικό κέρδος τους. ΙΙ. Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τοκολυτικά φάρμακα; Η τοκόλυση μπορεί να ληφθεί υπόψη για γυναίκες με υποψία πρόωρου τοκετού που είχαν μια κατά τα άλλα χωρίς επιπλοκές εγκυμοσύνη. Είναι λογικό να μην χρησιμοποιούνται οποιαδήποτε τοκολυτικά φάρμακα. Οι γυναίκες που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου είναι εκείνες που είναι σε πολύ πρόωρο τοκετό, εκείνες που χρειάζονται μεταφορά σε νοσοκομείο που μπορεί να παρέχει εντατική θεραπεία νεογνών και εκείνες που δεν έχουν ακόμη ολοκληρώσει μια πλήρη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η τοκόλυση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει αντένδειξη για την παράταση της εγκυμοσύνης. Ελλείψει σαφών ενδείξεων ότι τα τοκολυτικά φάρμακα βελτιώνουν τα αποτελέσματα μετά από πρόωρο τοκετό, είναι λογικό να οδηγεί στο να μην χρησιμοποιούνται. 11 Οι γυναίκες που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη χρήση ενός τοκολυτικού φαρμάκου είναι εκείνες που βρίσκονται σε πολύ πρόωρο τοκετό, αυτές που χρειάζονται μεταφορά σε νοσοκομείο που να μπορεί να προσφέρει εντατική νεογνική ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 4

θεραπεία και σε εκείνες που δεν έχουν ακόμη ολοκληρώσει μια πλήρη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Για αυτές τις γυναίκες, η τοκολυτική αγωγή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για την παράταση της εγκυμοσύνης. Η τοκόλυση μπορεί να θεωρηθεί ως επιλογή για τις γυναίκες με υποψία πρόωρου τοκετού που είχαν μια κατά τα άλλα χωρίς επιπλοκές εγκυμοσύνη. Κάθε αντένδειξη για παράταση της εγκυμοσύνης αποτελεί αντένδειξη για τοκολυτική αγωγή, για παράδειγμα, γνωστή θανατηφόρος συγγενή ή χρωμοσωμική δυσπλασία, ενδομητρική λοίμωξη, σοβαρή προεκλαμψία, αποκόλληση του πλακούντα, προχωρημένη διαστολή του τραχήλου και αποδεικτικά στοιχεία ότι το έμβρυο βρίσκεται σε κίνδυνο ή ανεπάρκεια του πλακούντα. Σχετικές αντενδείξεις περιλαμβάνουν την ήπια αιμορραγία λόγω προδρομικού πλακούντα (placenta praevia), μη καθησυχαστικό καρδιοτοκογράφημα, περιορισμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη και πολύδυμη κύηση. Λαμβάνοντας υπόψη την τρέχουσα έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων για οποιοδήποτε ουσιαστικό βραχυπρόθεσμο όφελος για το νεογνό από την τοκόλυση, την πιθανότητα κινδύνου για τη μητέρα και την έλλειψη αξιόπιστων πληροφοριών σχετικά με τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, τα διαθέσιμα στοιχεία πρέπει να συζητηθούν με τη γυναίκα και το σύντροφό της και οι προτιμήσεις τους θα πρέπι να λαμβάνονται υπόψη κατά τον προσδιορισμό της θεραπείας. Στη λήψη της απόφασης θα πρέπει να συμμετέχει ένας έμπειρος μαιευτήρας για την χορήγηση της τοκόλυσης. ΙΙΙ. Είναι ένα τοκολυτικού φάρμακο πιο αποτελεσματικό στην πρόληψη πρόωρου τοκετού από ένα άλλο; Η νιφεδιπίνη και το atosiban έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στην καθυστέρηση των τοκετών για μέχρι επτά ημέρες. Σε σύγκριση με τους β-αγωνιστές, η νιφεδιπίνη συνδέεται με την βελτίωση των νεογνικών αποτελεσμάτων, αν και δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα. Η Ritodrine και το atosiban έχουν λάβει άδεια στο Ηνωμένο Βασίλειο για την αντιμετώπιση των απειλούμενων πρόωρων τοκετών. Μολονότι η χρήση της νιφεδιπίνης για πρόωρο τοκετό είναι μία ένδειξη χωρίς άδεια, 12 έχει τα πλεονεκτήματα της από του στόματος χορήγησης και μιας χαμηλής τιμής αγοράς. Τα συγκριτικά αποτελέσματα των εναλλακτικών τοκολυτικών φαρμάκων έχουν αξιολογηθεί σε μια σειρά μελετών. Οι β-αγωνιστές μειώνουν τον κίνδυνο γέννησης μέσα σε 48 ώρες (11 μελέτες, 1320 γυναίκες, RR 0,63 με 95 % CI 0,53-0,75 ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 13 αλλά δεν υπάρχει καμία σαφής ένδειξη ότι είναι πιο αποτελεσματικοί στην πρόληψη του πρόωρου 14, 15 τοκετού σε σχέση με άλλα τοκολυτικά φάρμακα. Μια ανασκόπηση Cochrane που συνέκρινε αναστολείς των διαύλων ασβεστίου με άλλα τοκολυτικά φάρμακα, περιέλαβε 12 μελέτες με 1029 women. 14 Σε δέκα από αυτές τις μελέτες, η από του στόματος νιφεδιπίνη ήταν ο αναστολέας των διαύλων ασβεστίου και σε οκτώ η σύγκριση ήταν σε σχέση με την ενδοφλέβια ritodrine. Η χρήση αναστoλέων των διαύλων ασβεστίου, και όχι άλλο τοκολυτικό φάρμακο, συσχετίστηκε με μείωση του αριθμού των γυναικών που γέννησαν εντός 7 ημερών από τη λήψη της θεραπείας (RR 0.76 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 5

με 95 % CI 0,60-0,97) και πριν τις 34 εβδομάδες κύησης (RR 0.83 με 95 % CI 0,69-0,99) σε σύγκριση με άλλα τοκολυτικά φάρμακα. Ο αγωνιστής του υποδοχέα της ωκυτοκίνης atosiban έχει συγκριθεί με β-αγωνιστές σε τέσσερις μελέτες με 1044 γυναίκες. 7 Δεν υπήρχε σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων, είτε στη γέννησή εντός 48 ωρών (RR 0,98 με 95 % CI 0,68-1,41) ή στη γέννηση εντός 7 ημερών (RR 0.91 με 95 % CI 0,69-1,20). Το atosiban δεν έχει συγκριθεί με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Μια συστηματική ανασκόπηση με προσαρμοσμένη έμμεση σύγκριση μεταξύ της νιφεδιπίνης και του atosiban κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η νιφεδιπίνη σχετίστηκε με μια μη σημαντική τάση προς αυξημένη καθυστέρηση του τοκετού κατά 48 ώρες. 16 Τα ένζυμα της κυκλο-οξυγενάσης (COX) συμβάλλουν στην παραγωγή προσταγλανδινών, οι οποίες είναι σημαντικές στην εμφάνιση και διατήρηση του τοκετού. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι οι αναστολείς του επαγώγιμου ενζύμου COX-2 μπορεί να είναι αποτελεσματικά τοκολυτικά με λιγότερες παρενέργειες στο έμβρυο. Η ινδομεθακίνη είναι ο COX αναστολέας που χρησιμοποιείται πιο συχνά για τοκόλυση. Η ανασκόπηση Cochrane εντόπισε οκτώ μελέτες με 557 γυναίκες που συνέκριναν τους αναστολείς COX με άλλα τοκολυτικά φάρμακα (β- αγωνιστές ή θειικό μαγνήσιο). 17 Οι COX αναστολείς μείωσαν τις γεννήσεις πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (3 μελέτες, 168 γυναίκες, RR 0,53 με 95 % CI 0,31-0,94). Η βραχυπρόθεσμη χρήση των ΜΣΑΦ στο τρίτο τρίμηνο της κύησης σχετίζεται με σημαντική αύξηση του κινδύνου για πρώιμο κλείσιμο του πόρου. 18 Υπήρξαν δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τους COX-2 αναστολείς με θειικό μαγνήσιο για τοκόλυση, 19,20 κάθε μία από τις οποίες έδειξαν ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ του από του στόματος χορηγούμενου COX 2 αναστολέα και του ενδοφλέβιου θειικού μαγνησίου στην καθυστέρηση του πρόωρου τοκετού. Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων ότι το θειϊκό μαγνήσιο μειώνει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Ο COX- 2 αναστολέας ροφεκοξίμπη έχει συγκριθεί με εικονικό φάρμακο για προφύλαξη σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, 21 που έδειξε ότι έχει σημαντική, αλλά αναστρέψιμη επίδραση στη νεφρική λειτουργία του εμβρύου και τον αρτηριακό πόρο, αλλά δεν μειώνει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού πριν την 32η εβδομάδα της κύησης και αυξάνει τον κίνδυνο αφού η θεραπεία έχει σταματήσει στις 32 εβδομάδες της κύησης. Συνεπώς δεν υπάρχει καλή απόδειξη ότι οι COX - 2 αναστολείς μειώνουν τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Ο δότης με patch, νιτρικού οξειδίου, νιτρογλυκερίνη, έχει συγκριθεί με ριτοδρίνη, αλβουτερόλη και θειικό μαγνήσιο. 22 Αν και υπήρξε μια μείωση των γεννήσεων πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (τρεις μελέτες, 391 γυναίκες, OR 0.53 με 95 % CI 0,35-0,81), δεν υπήρχε σαφής επίδραση στη γέννηση πριν από τις 32-34 εβδομάδες της κύησης. Το θειικό μαγνήσιο για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού έχει αξιολογηθεί σε 23 μελέτες με 2,036 γυναίκες. 15 Δεν υπάρχει σαφής απόδειξη ότι το θειικό μαγνήσιο μειώνει τον κίνδυνο του πρόωρου τοκετού. Ωστόσο, η χορήγηση θειικού μαγνησίου σε γυναίκες που θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο πρόωρου τοκετού μειώνει τον κίνδυνο εγκεφαλικής παράλυσης (RR 0,68 με 95 % CI 0,54-0,87, πέντε μελέτες, 6145 βρέφη). 23 Εάν μία γυναίκα είναι σε κίνδυνο πρόωρου τοκετού, αυτή θα πρέπει να λάβει θειικό μαγνήσιο για 24 ώρες για να μειωθεί ο κίνδυνος εγκεφαλικής παράλυσης. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 6

IV. Ποιές είναι οι συγκριτικά δυσμενείς επιπτώσεις για τη γυναίκα από τα εναλλακτικά τοκολυτικά φάρμακα για τον πρόωρο τοκετό; Οι β-αγωνιστές έχουν υψηλή συχνότητα δυσμενών επιπτώσεων. Η νιφεδιπίνη, το atosiban και οι αναστολείς COX έχουν τις λιγότερες από τις δυσμενείς επιπτώσεις, και αυτές συμβαίνουν λιγότερο συχνά από ό,τι με τους β - αγωνιστές, αλλά το πώς συγκρίνονται μεταξύ τους είναι ασαφές. Η χρήση πολλαπλών τοκολυτικών φαρμάκων φαίνεται να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων παρενεργειών και έτσι θα πρέπει να να αποφεύγεται. Μόλις η απόφαση έχει ληφθεί για τη χρήση του τοκολυτικού φαρμάκου, η καλύτερη επιλογή φαρμάκου θα είναι το πιο αποτελεσματικό με τις λιγότερες παρενέργειες, τόσο άμεσα όσο και μακροχρόνια. Η ritodrine έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στο παρελθόν στο Ηνωμένο Βασίλειο και είναι ακόμα σε κοινή χρήση σε ορισμένα μέρη του κόσμου. Είναι το φάρμακο που έχει αξιολογηθεί περισσότερο ενδελεχώς σε μελέτες αλλά, όπως όλοι οι β- αγωνιστές, έχει υψηλή συχνότητα δυσάρεστων και μερικές φορές σοβαρών ή πιθανώς απειλητικών για τη ζωή δυσμενών επιπτώσεων για τη γυναίκα. 13, 24 Τα τελευταία χρόνια έχουν σημειωθεί ως εκ τούτου, σημαντικές κοινές ανεπιθύμητες παρενέργειες, όταν οι β - αγωνιστές συγκρίνονται με εικονικό φάρμακο που περιλαμβάνουν αίσθημα παλμών (38 % για τους β - αγωνιστές σε σύγκριση με το 4 % για το εικονικό φάρμακο), τρόμο (39 % έναντι 4 %), ναυτία ή έμετος (21 % σε σύγκριση με το 12 %), κεφαλαλγία (19 % σε σύγκριση με το 5 %), πόνος στο στήθος (10 % σε σύγκριση με 1 %) και δύσπνοια (14 % έναντι 3 %). 13 Οι γυναίκες που κατανέμονταν στην ομάδα με τους β- αγωνιστές ήταν πολύ πιο πιθανό να σταματήσουν τη θεραπεία, λόγω των αρνητικών επιπτώσεων σε σχέση με εκείνες που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο (πέντε μελέτες, σε 1081 γυναίκες, RR 11.38 με 95 % CI 5,21-24,86). 13 Σπάνιες αλλά σοβαρές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση β-αγωνιστή και υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων ενός μικρού αριθμού θανάτων σε μητέρες οι οποίοι σχετίζονται με τη χρήση αυτών των φαρμάκων. Το πνευμονικό οίδημα είναι μια καλά τεκμηριωμένη επιπλοκή, που συνήθως συνδέεται με την επιθετική ενδοφλέβια ενυδάτωση. Μια συστηματική ανασκόπηση ανέφερε μία περίπτωση πνευμονικού οιδήματος μεταξύ 852 γυναικών (1/425 β-αγωνιστές σε σύγκριση με 0/427 εικονικό φάρμακο). 13 Λιγότεροι τύποι ανεπιθύμητων παρενεργειών έχουν αναφερθεί για τα άλλα τοκολυτικά φάρμακα και αυτές συμβαίνουν λιγότερο συχνά. Δεν υπάρχουν μελέτες που να έχουν συγκρίνει αναστολείς διαύλων ασβεστίου με εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία του πρόωρου τοκετού. 14 Σε σύγκριση με άλλα τοκολυτικά φάρμακα (ριτορδίνη στις περισσότερες από τις μελέτες), οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου συνδέονται με λιγότερες παρενέργειες (RR 0,32 με 95 % CI 0,24-0,41) και μικρότερη ανάγκη για να σταματήσει η θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (RR 0,14 με 95 % CI 0,05-0,36). 14 Οι δυσμενείς επιπτώσεις της νιφεδιπίνης, του πιο ευρέως χρησιμοποιούμενου ανταγωνιστή ασβεστίου, που έχουν αναφερθεί, περιλαμβάνουν εξάψεις, αίσθημα παλμών, ναυτία, έμετο και υπόταση. 25, 26 Η νιφεδιπίνη αντενδείκνυται αν η γυναίκα έχει καρδιακή νόσο και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή αν έχει διαβήτη ή πολύδυμη κύηση, εξαιτίας του κινδύνου πνευμονικού οιδήματος. 12 Με το atosiban, οι ανεπιθύμητες παρενέργειες που ανέφεραν είναι ναυτία (11 % για το atosiban σε σύγκριση με το 5 % για εικονικό φάρμακο), έμετος (3 % σε σύγκριση με το ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 7

4 %), κεφαλαλγία (5 % σε σύγκριση με το 7 %), πόνος στο στήθος (1 % σε σύγκριση με το 4 %) και δύσπνοια (0,4 % σε σύγκριση με το 3 %). 5 Μόνο η ναυτία ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη (OR 2.28 με 95 % CI 1.26-4.13). 5 Οι γυναίκες που έτυχαν στην ομάδα του atosiban είχαν επίσης περισσότερες πιθανότητες να σταματήσουν τη θεραπεία, λόγω των αρνητικών επιπτώσεων σε σχέση με εκείνες που είχαν κατανεμηθεί στο εικονικό φάρμακο (δύο μελέτες, 613 οι γυναίκες, RR 4,02 με 95 % CI 2,05-7,85). 7 Μια κοινή αιτία για τη διακοπή της θεραπείας ήταν οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης. 6 Σε σύγκριση με τους β - αγωνιστές, ωστόσο, λιγότερες γυναίκες που κατανεμήθηκαν στην ομάδα του atosiban σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω παρενεργειών (RR 0,04 με 95 % CI 0,02-0,11, ο αριθμός που απαιτείται για τη θεραπεία: 6, 95 % CI 5-7). Το atosiban δεν έχει συγκριθεί με ανταγωνιστές ασβεστίου σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Ο διαβήτης και τα καρδιακά νοσήματα δεν αποτελούν αντενδείξεις για το atosiban. Οι αναστολείς COX είναι καλά ανεκτοί από τις γυναίκες, και, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, δεν υπάρχει σαφής επίπτωση που να καθιστά αναγκαία την ανάγκη να διακοπεί η θεραπεία (τρεις μελέτες, 101 γυναίκες, RR 1,58 με 95 % CI 0,66-3,78 ) 17. Όταν οι αναστολείς COX συγκρίθηκαν με άλλα τοκολυτικά φάρμακα, συνδέθηκαν με την ύπαρξη λιγότερων γυναίκών που χρειάζονταν να σταματήσουν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων παρενεργειών (πέντε μελέτες, 355 γυναίκες, RR 0,07 με 95 % CI 0,02-0,29). 17 Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες (εκτός από πονοκέφαλο) μειώθηκαν σε γυναίκες που έλαβαν νιτρογλυκερίνη, έναν δότη-patch νιτρικού οξειδίου, από αυτές που έλαβαν ριτορδίνη, αλβουτερόλη ή θειικό μαγνήσιο, αλλά η κεφαλαλγία αυξήθηκε. 22 Το θειικό μαγνήσιο συνδέεται με δυσμενείς επιπτώσεις για τη γυναίκα, αλλά, καθώς είναι και αναποτελεσματικό στην καθυστέρηση του πρόωρου τοκετού, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. 15 Η χρήση περισσότερων του ενός τύπου τοκολυτικών φαρμάκων σε συνδυασμό φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και έτσι θα πρέπει να αποφεύγεται. 24 V. Ποια είναι τα συγκριτικά αποτελέσματα για το νεογνό από τα εναλλακτικά τοκολυτικά φάρμακα για τον πρόωρο τοκετό; Τα συγκριτικά αποτελέσματα για το νεογνό από τα εναλλακτικά φάρμακα είναι ασαφή. Τα περισσότερα φάρμακα έχουν σχέση με β-αγωνιστές. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μακροχρόνια παρακολούθηση για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με τις επιπτώσεις στο νεογνό για οποιαδήποτε από αυτά τα τοκολυτικά φάρμακα. Οι αναστολείς του διαύλου ασβεστίου συνδέθηκαν με λιγότερες περιπτώσεις νεογνικού συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (RR 0,63 με 95 % CI 0,46-0,88), νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (RR 0,21 με 95 % CI 0,05-0,96) και ενδοκοιλιακής αιμορραγίας (RR 0,59 με 95 % CI 0,36-0,98) σε σχέση με άλλα τοκολυτικά φάρμακα. 14 Δεν υπάρχει σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας είτε στις θνησιγενείς γεννήσεις (RR 3,00 με 95 % CI 0,13-71,07) ή στους νεογνικούς θανάτους (RR 1,40 με 95 % CI 0,63-3,12). 14 Η νιφεδιπίνη, ο αναστολέας των διαύλων ασβεστίου που χρησιμοποιούνται πιο συχνά, διαπερνά τον πλακούντα, αλλά είναι αβέβαιο αν έχει οποιαδήποτε μακροπρόθεσμη επίδραση στο παιδί. Μελέτες σε ζώα με πολύ υψηλές δόσεις έχουν αναφέρουν ανωμαλίες του εμβρύου και στη ροή του αίματος στον πλακούντα του και την ανώμαλη ανάπτυξη ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 8

δακτύλων. 14 Δεν αναφέρονται ειδικές συγγενείς ανωμαλίες που να έχουν συσχετιστεί με τη χρήση της στον άνθρωπο. Ο αγωνιστής του υποδοχέα της ωκυτοκίνης, το atosiban, έχει συγκριθεί με β-αγωνιστές σε τέσσερις μελέτες με 1044 γυναικών. Δεν υπήρχε σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων σε ότι αφορά τους νεογνικούς θανάτους (RR 0,70 με 95 % CI 0,27-1,81) ή τη νεογνική νοσηρότητα. Η μόνη διαφορά ήταν ότι το atosiban σχετίζονταν με αύξηση του σωματικού βάρους γέννησης κάτω από 1500 g (RR 1.96 με 95 % CI 1,15-3,35). 7 Οι αγωνιστές των υποδοχέων ωκυτοκίνης δεν έχουν συγκριθεί με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Μια συστηματική ανασκόπηση με προσαρμοσμένη έμμεση σύγκριση μεταξύ της νιφεδιπίνης και του atosiban κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η νιφεδιπίνη συσχετίστηκε με μείωση στο σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, αλλά δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με άλλες μετρήσεις της νοσηρότητας και της θνησιμότητας. 16 Οι αναστολείς COX διαπερνούν τον πλακούντα και οι πιθανές αρνητικές επιπτώσεις για το μωρό περιλαμβάνουν πρόωρο κλείσιμο του αρτηριακού πόρου με επακόλουθη πνευμονική υπέρταση, παραμένοντα ανοιχτό αρτηριακό πόρο, νεκρωτική εντεροκολίτιδα και ενδοκοιλιακή αιμορραγία. Οι μελέτες που διεξάγονται μέχρι σήμερα είναι πάρα πολύ μικρές για να παρέχουν αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις στο 17, 27 νεογνό. Το θειϊκό μαγνήσιο για την πρόληψη πρόωρου τοκετού έχει αξιολογηθεί σε 23 μελέτες με 2,036 γυναίκες. 15 Σε αυτές τις μελέτες, η έκθεση σε θειικό μαγνήσιο συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκού, νεογνικού ή βρεφικού θανάτου (επτά μελέτες, 727 βρέφη, RR 2,82 με 95 % CI 1,20-6,62). VI. Ποια είναι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για τη νιφεδιπίνη και τo atosiban ; Η προτεινόμενη δόση της νιφεδιπίνης είναι μια αρχική δόση από το στόμα 20 mg ακολουθούμενη από 10-20 mg τρεις έως τέσσερις φορές ημερησίως, προσαρμοζόμενη σύμφωνα με τη δραστικότητα της μήτρας για μέχρι και 48 ώρες. Μια συνολική δόση άνω των 60 mg φαίνεται να σχετίζεται με τριπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση σε ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια προτεινόμενη δόση atosiban είναι μία αρχική δόση εφόδου 6,75 mg επί 1 λεπτό, ακολουθούμενη από μια έγχυση 18 mg / ώρα για 3 ώρες, και στη συνέχεια 6 mg / ώρα για μέχρι 45 ώρες (σε μια μέγιστη αθροιστική δόση των 330 mg). Δεν υπάρχει καμία σαφής συναίνεση σχετικά με το ιδανικό δοσολογικό σχήμα για τη νιφεδιπίνη όταν χρησιμοποιείται για τοκόλυση. Μια λογική σύσταση είναι μια αρχική δόση από το στόμα 20 mg ακολουθούμενη από 10-20 mg τρεις έως τέσσερις φορές ημερησίως προσαρμοζόμενη σύμφωνα με τη δραστηριότητα της μήτρας. 12 Συνολική δόση πάνω από 60 mg φαίνεται να σχετίζεται με τριπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση σε ανεπιθύμητες παρενέργειες όπως ο πονοκέφαλος και η υπόταση. 26 Για το atosiban, η συνιστώμενη αγωγή είναι μια διαδικασία τριών σταδίων: μία αρχική δόση 6,75 mg πάνω από 1 λεπτό, ακολουθούμενη από μια έγχυση 18 mg / ώρα για 3 ώρες, και στη συνέχεια 6mg/ώρα για έως και 48 ώρες (μέγιστη δόση: 330 mg). 12 Και για τα δύο φάρμακα, η διάρκεια της θεραπείας είναι 48 ώρες. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 9

VII. Ποια είναι η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της τοκόλυσης για τον πρόωρο τοκετό; Η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας δεν έχει αναφερθεί, αλλά η τιμή αγοράς του atosiban είναι σχεδόν δέκα φορές μεγαλύτερη από αυτή της νιφεδιπίνης. Η τιμή αγοράς του atosiban είναι σημαντικά υψηλότερη από ότι της νιφεδιπίνης ή άλλων τοκολυτικών παραγόντων, όπως οι COX αναστολείς και οι β- αγωνιστές. Η τιμή αγοράς του φαρμάκου για ένα πρότυπο θεραπευτικού σχήματος 48 ωρών θεραπείας με atosiban είναι 494,12 σε σύγκριση με 1 για τη νιφεδιπίνη 12 και 50 για την ritodrine στην Αγγλία. 18 Η ανάλυση της σχέσης αποτελεσματικότητας-κόστους δεν έχει αναφερθεί, αλλά αυτή θα πρέπει επίσης να λάβει υπόψη το κόστος χορήγησης κάθε φαρμάκου και κάθε όφελος ή ανεπιθύμητες παρενέργειες. Μια ανάλυση της απόφασης του κόστους στις ΗΠΑ συγκρίνοντας τερβουταλίνη, θειικό μαγνήσιο, ινδομεθακίνη και νιφεδιπίνη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ινδομεθακίνη και η νιφεδιπίνη ήταν οι λιγότερο δαπανηρές επιλογές. 28 Μια παρόμοια ανάλυση στη Γερμανία συνέκρινε το atosiban με βήτα-αγωνιστές και κατέληξε ότι το atosiban ήταν η φθηνότερη επιλογή. 29 Η σχετική σύγκριση για το Ηνωμένο Βασίλειο θα είναι atosiban με νιφεδιπίνη. VIII. Πρέπει να χρησιμοποιείται τοκόλυση σε περίπτωση πολύδυμης κύησης; Δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις για κάποια οριστικά συμπεράσματα σχετικά με το αν ή όχι η τοκόλυση οδηγεί σε κάποιο όφελος στον πρόωρο τοκετό στην περίπτωση πολύδυμης κύησης. Δεν υπάρχει κανένα συγκεκριμένο στοιχείο για τον επωφελή ρόλο των τοκολυτικών φαρμάκων στον πρόωρο τοκετό σε πολύδυμη κύηση, αν και τόσο η νιφεδιπίνη όσο και το atosiban έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε αυτό το πλαίσιο. Μια σειρά από αναφορές περιπτώσεων προτείνουν ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ της χρήσης νιφεδιπίνης σε πολύδυμη κύηση και πνευμονικού οιδήματος, 30 γεγονός που υποδηλώνει ότι το atosiban μπορεί να είναι προτιμότερο έναντι της νιφεδιπίνης σε αυτό το πλαίσιο, αν και αυτή η σχέση δεν επιβεβαιώθηκε σε μια προοπτική μελέτη. 24 IX. Αξίζει τον κόπο η διατήρηση της τοκολυτικής θεραπείας για την παράταση της κύησης; Δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις για τυχόν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με το αν ή όχι η τοκολυτική θεραπεία διτήρησης της κύησης ακολούθως ενός αποφευχθέντος επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού αξίζει τον κόπο. Έτσι, η θεραπεία συντήρησης δεν συνιστάται. Μια συστηματική ανασκόπηση της τοκολυτικής θεραπείας συντήρησης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή μη χορήγηση θεραπείας (καμία θεραπεία) μετά από επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό, δεν βρήκε ξεκάθαρες ενδείξεις των επιδράσεών της στον πρόωρο τοκετό ή των συνεπειών της (12 μελέτες, 1590 γυναίκες). 31 Μια ανασκόπηση Cochrane με χρήση από του στόματος β- αγωνιστών για θεραπεία συντήρησης μετά από επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό συγκριτικά ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 10

με εικονικό φάρμακο ή τη μη χορήγηση θεραπείας (καμία θεραπεία) εντόπισε οκτώ μελέτες με 994 γυναίκες. 32 Δεν υπήρχε σαφής διαφορά στις πρόωρες γεννήσεις (πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης) (τέσσερις μελέτες, 384 γυναίκες, RR 1,08 με 95 % CI 0,88-1,32), ούτε σε οποιοδήποτε άλλο μέτρο περιγεννητικής νοσηρότητας ή θνησιμότητας. Μία μελέτη με 513 γυναίκες συνέκρινε τη θεραπεία συντήρησης με ανταγωνιστές των υποδοχέων της ωκυτοκίνης (σε αυτή τη μελέτη χορηγήθηκε υποδόρια atosiban) με εικονικό φάρμακο (513 γυναίκες). 33 Δεν υπήρχε σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων στις πρόωρες γεννήσεις (RR 0,89 με 95 % CI 0,71-1,12) ή σε οποιοδήποτε άλλο ουσιαστικό αποτέλεσμα. Μόνο μία μελέτη με 74 γυναίκες αξιολόγησε τους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου για θεραπεία συντήρησης, η οποία παρέχει ανεπαρκή αποδεικτικά στοιχεία για οποιοδήποτε αξιόπιστο συμπέρασμα. 34 Ομοίως, μία μελέτη (100 γυναίκες) που αξιολόγησε το θειικό μαγνήσιο για τη θεραπεία συντήρησης είναι πολύ μικρή για οποιοδήποτε αξιόπιστο συμπέρασμα. 35 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet 2008;371:261 9. 2. Moser K, Macfarlane A, Chow YH, Hilder L, Dattani N.Introducing new data on gestation-specific infant mortality among babies born in 2005 in England and Wales. Health Stat Q 2007:13 27. 3. Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauvé R, Liston R, et al. The contribution of mild and moderate preterm birth to infant mortality. JAMA 2000;284:843 9. 4. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Cervical Cerclage. Green-top Guideline No. 60. London: RCOG; 2011. 5. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869 77. 6. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1173 83. 7. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3): CD004452. 8. Smith GN, Walker MC, Ohlsson A, O Brien K, Windrim R. Randomized double-blind placebo-controlled trial of transdermal nitroglycerin for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2007;196:37.e1 8. 9. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ. Randomised, doubleblind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:736 9. 10. Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, Klein RW, Zollinger TW, Golichowski AM. Tocolytic therapy: a metaanalysis and decision analysis. Obstet Gynecol 2009;113:585 94. 11. Hannah ME. Search for best tocolytic for preterm labour. Lancet 2000;356:699 700. 12. British National Formulary [http://bnf.org]. 13. Anotayanonth S, Subhedar NV, Neilson JP, Harigopal S. Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD004352. 14. King JF, Flenady V, Papatsonis D, Dekker G, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD002255. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 11

15. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD001060. 16. Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG 2003;110:1045 9. 17. King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992. 18. Koren G, Florescu A, Costei AM, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:824 9. 19. Borna S, Saeidi FM. Celecoxib versus magnesium sulfate to arrest preterm labor: randomized trial. J Obstet Gynaecol Res 2007;33:631 4. 20. McWhorter J, Carlan SJ, OLeary TD, Richichi K, Obrien WF. Rofecoxib versus magnesium sulfate to arrest preterm labor: a randomized trial. Obstet Gynecol 2004;103:923 30. 21. Groom KM, Shennan AH, Jones BA, Seed P, Bennett PR. TOCOX: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial of rofecoxib (a COX-2-specific prostaglandin inhibitor) for the prevention of preterm delivery in women at high risk. BJOG 2005;112:725 30. 22. Duckitt K, Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002;(3):CD002860. 23. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661. 24. de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, van Geijn HP, Gyselaers WJ, Hanssens M, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ 2009;338:b744. 25. Al-Qattan F, Omu A, Labeeb N. A prospective randomized study comparing nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour. Med Princ Pract 2000;9:164 173. 26. Khan K, Zamora J, Lamont RF, Van Geijn Hp H, Svare J, Santos-Jorge C, et al. Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med.2010;23:1030 8. 27. Loe SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Assessing the neonatal safety of indomethacin tocolysis: a systematic review with meta-analysis. Obstet Gynecol 2005;106:173 9. 28. Hayes E, Moroz L, Pizzi L, Baxter J. A cost decision analysis of 4 tocolytic drugs. Am J Obstet Gynecol 2007;197:383.e1 6. 29. Wex J, Connolly M, Rath W. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany: an economic evaluation. BMC Pregnancy Childbirth 2009;9:23. 30. Oei S. Calcium channel blockers for tocolysis: a review of their role and safety following reports of serious adverse events. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;126:137 45. 31. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy of maintenance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999;181:484 90. 32. Dodd JM, Crowther CA, Dare MR, Middleton P. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD003927. 33. Papatsonis D, Flenady V, Liley H. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD005938. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 12

34. Gaunekar NN, Crowther CA. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004071. 35. Han S, Crowther CA, Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2000;(7):CD000940. 36. Honest H, Forbes CA, Durée KH, Norman G, Duffy SB, Tsourapas A, et al. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess 2009;13:1 627. 37. Sanchez-Ramos L, Delke I, Zamora J, Kaunitz AM. Fetal fibronectin as a short-term predictor of preterm birth in symptomatic patients: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2009;114:631 40. 38. Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Porath MM, Scheepers HC, Bloemenkamp KW, et al. Cost-effectiveness of fibronectin testing in a triage in women with threatened preterm labor: alleviation of pregnancy outcome by suspending tocolysis in early labor (APOSTEL-I trial). BMC Pregnancy Childbirth 2009;9:38. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014 13