Νεώτερες εξελίξεις στα αυτοάνοσα νοσήματα ήπατος

Νεώτερες εξελίξεις στα αυτοάνοσα νοσήματα ήπατος Ζάχου Καλλιόπη Παθολόγος Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη σύγκρουση συμφερόντων

Αυτοάνοσα νοσήματα ήπατος Αυτοάνοση ηπατίτιδα Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Πρωτοπαθής χολική κίρρωση

Ορισμός αυτοάνοσης ηπατίτιδας (ΑΙΗ) Η αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του ήπατος που χαρακτηρίζεται από υπεργαμμασφαιριναιμία, κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα και περιπυλαία ηπατίτιδα στην βιοψία ήπατος. Χωρίς θεραπεία: 10ετής επιβίωση 10% Murray-Lyon IM, Lancet 1973 Krawitt EL, N Engl J Med 2006 Bogdanos DP, Dalekos GN, Curr Med Chem. 2008 Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009

Νεώτερα δεδομένα για την ΑΙΗ Επιδημιολογία (συχνότητα, φύλο ηλικιακή κατανομή) Διάγνωση (νέα αυτοαντισώματα) Παθογένεση Θεραπεία

Η ΑΙΗ είναι σπανιότατη Η ΑΙΗ είναι νόσος των γυναικών νεαρής ηλικίας

Επιπολασμός ΑΙΗ Η ΑΙΗ είναι σχετικά σπάνια νόσος Νορβηγία Boberg et al 1998 16,9/ 100.000 πληθυσμό (όσο και η ΠΧΚ) Boberg KM, Clin Liver Dis 2002 Σουηδία Werner et al 2008 Werner M, Scand J Gastroenterol 2008 Ο εκτιμώμενος επιπολασμός από το IAHG είναι 10-20/ 100.000 πληθυσμό στην Ευρώπη και Βόρεια Αμερική ΑΙΗ 2: όχι επίσημες μελέτες/ σπανιότερη από την ΑΙΗ1 Heathcote EJ, J Gastroenterol Hepatol 2003 Manns MP, Hepatology 2006

Ηλικιακή κατανομή ΑΙΗ Η ΑΙΗ δεν είναι νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας 205 AIH ασθενείς από ΗΠΑ Πληθυσμιακή προοπτική μελέτη 138 AIH ασθενών από τη Νέα Ζηλανδία γυναίκες 30% άνδρες Czaja et al, Hepatology 2006 Ngu et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

Διάγνωση ΑΙΗ AIH-1 ANA SMA ANCA anti - ASGP-R anti - SLA/LP AIH-2 anti - LKM-1 anti - LKM-3 anti - LC1 anti - ASGP-R ΑIΗ στο APS-1: anti LM (anti-cyp1a2) Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Krawitt E, N Engl J Med 2006 Bogdanos and Dalekos Curr Med Chem2008 Czaja et al Gastroenterology 2010

Αυτοαντισώματα The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant.

AIH 1: ΑΝΑ (in house rat sections) Ήπαρ 50-60% ασθενών Διερεύνηση τύπου φθορισμού των ΑΝΑ: συχνότερα ομοιογενής Νεφρός

ΑΙΗ 1: SMA VGT PATTERN rat (liver-kidney-stomach) sections (ή anti-f-actin) 60-80% ασθενών Νεφρός Στομάχι

Νεφρός Ήπαρ

Ήπαρ >50% συνύπαρξη με anti-lkm Lenzi et al Gut 1995 Muratori et al Gut 1998 Lapierre et al Gastroenterology 1999

20-30% ασθενών Ανίχνευση με RIA, ανοσοαποτύπωση, RLA, ανταγωνιστικές ELISA, WB Δείκτης σοβαρότερης πορείας της νόσου Προγνωστικός Δείκτης υποτροπής μετά stop θεραπείας o-phosphoseryl-trna: selenocysteinyl-trna synthase (SepSecS) Volkmann et al, J Autoimm 2010 Ma Y et al, Hepatology 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Weis et al Lancet 2000 Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Manns Vogel, Hepatology 2006

Rehermann Gastroenterology 2008

α-actinin Ab titres Anti-α actinin Ab: ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας ανταπόκρισης στη θεραπεία στην ΑΙΗ 1 Zachou et al, Alim Pharmacol & Ther 2012 1,2 p=0.011 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sample without treatment First sample in remission

1600 ανασυνδυασμένα ανθρώπινα αντιγόνα Anti-IL4R Zingaretti et al, Mol Cell Proteomics 2012

Screen IAIHG: IIF

Διάγνωση ΑΙΗ Διαβρωτική νέκρωση (interface hepatitis) Επικράτηση των πλασματοκυττάρων Σχηματισμός ροζεττών ηπατοκυττάρων Εμπεριπόληση

Διαγνωστικά κριτήρια Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group Johnson PJ, McFarlane IG, Hepatology 1993 Revised diagnostic criteria for AIH (International Autoimmune Hepatitis Group) Alvarez et al, J Hepatol 1999

Hepatology 2008 1. Αυτοαντισώματα 2. IgG 3. Ιστολογία 4. Ιογενείς ηπατίτιδες

Παθογένεια ΑΙΗ HLA: DRB1*0301, DRB3*0101, DRB1*0401, DRB1*0405, DRB1*404, DRB1*1301 Leu-Leu-Glu-Gln-Lys-Arg (67-72 DRβ) Συσχέτιση DRB1*0301, DRB1*0401 με βαρύτητα/έκβαση Πολυμορφισμοί γονιδίων (μη ισόρροπη γενετική σύνδεση?) C4 (C4A deletions), Vitamin D receptor TNFα, CTLA- 4/B7, Fas (HLA-DR4)

Παθογένεια ΑΙΗ Czaja & Manns, Gastroenterology 2010

Παθογένεια ΑΙΗ Liberal et al, J Autoimmun 2012

Παθογένεια ΑΙΗ: Th17 Zhao et al, PLoS One 2011

Παθογένεια ΑΙΗ: ρόλος μυελού οστών pg/ml J Hepatol 2003 J Autoimmun 2005 600 500 400 300 200 100 0 AIH-1 PBC Normals Cirrhotics IL-4 IL-10 IFN-γ TNF-α TGF-β

Φυσιολογική επιβίωση με την εξατομικευμένη θεραπεία Kanzler et al, Z Gastroenterol 2001

Hepatology 2010

70 60 50 40 30 20 10 0 Ανταπόκριση στην κλασσική θεραπεία: νεότερες μελέτες % complete remission Muratori et al, J Hepatol 2009 partial remission no response Ενήλικες: 135/ Παιδιά: 28 Mean follow up: 4y adults children Treatment options for ΑΙΗ: α systematic review of randomized controlled trials Lamers et al, J Hepatol 2010 Από το 1950 έως το 2009 μόνο 11 RCT για τη θεραπεία στην ΑΙΗ!!!

Zachou K et al J Hepatol 2011 88% (52/59) πλήρης ανταπόκριση αρχικά. 59% πλήρη ύφεση 29% ύφεση με υποτροπές 12% μερική ύφεση 0% μη ανταπόκριση Απόσυρση κορτικοστεροειδών 79.4% σε 12 μήνες 63.3% των ασθενών σταμάτησαν τα κορτικ/δή

Manns et al, Gastroenterology 2010 Complete response (defined as serum AST and ALT within normal range and absence of steroidspecific side effects) for the intention-to treat (ITT) and per protocol (PP) populations. Μόνο 10% των ασθενών της μελέτης ήταν κιρρωτικοί

Ορισμός πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης (ΠΧΚ) Είναι μια χρόνια χολοστατική νόσος, που αφορά κυρίως σε γυναίκες μέσης ηλικίας, ορολογικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία ΑΜΑ και ιστολογικά από προοδευτική καταστροφή μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων με συνοδό πυλαία φλεγμονή (BIH) και τελικά ανάπτυξη ίνωσης & κίρρωσης Boonstra et al, J Hepatol 2012

ΠΧΚ επιδημιολογία

Διάγνωση ΠΧΚ PDC-E2 inner lipoylated domain

Διάγνωση ΠΧΚ

Αιτιοπαθογένεια ΠΧΚ Οικογενειακή συσσώρευση Υψηλή επίπτωση σε μονοζυγωτικούς διδύμους Γεω-επιδημιολογική κατανομή Τοπική συσσώρευση Παράγοντες κινδύνου Πολυμορφισμοί σχετιζόμενοι με την εμφάνιση και πρόοδο της νόσου Γενετικοί παράγοντες Περιβαντολογικοί παράγοντες Πειραματικές ενδείξεις ρόλου ξενοβιοτικών και λοιμογόνων παραγόντων

Hepatology 2005

Αιτιοπαθογένεια ΠΧΚ PDC-E2 epitope 2-octynoic acid-bsa 2-octynoic acid + polyinosinicpolycytidylic acid Selmi et al, Hepatology 2003 Wakabayashi et al, Hepatology 2008 Ambrosini et al, Clin Exp Immunol 2011

Genome wide association study in PBC HLA DQB1 rs2856683 536 ασθενείς με PBC 1536 υγιείς rs3790567 IL12RB2 IL12A rs6441286 rs574808 STAT4 rs7574865 Hirschfield NEJM 2009

ΠΧΚ: λίστα γονιδίων 2011 Gene loci Pre-GWAS 2011 HLA IL12A/SCHIP1 IL12RB2 IRF5-TNPO3 SPIB SOCS1/CLEC16A 17q12.21 MMEL1 DENND1B CTLA-4 STAT4 CD80 NFKB1 IL7R CXCR5 TNFRSF1A RAD51L1, MAP3K7IPI, PLCL2, RPS6KA4 7000 ασθενείς με ΠΧΚ Hirschfield NEJM 2009 Lui Nat Genet 2010 Hirschfield Nat Genet 2011

X monosomy in PBC FISH on peripheral blood cell nuclei of a woman with PBC Lleo et al, J Autoimm 2013 A Y chromosome loss Males Pink dye: chromosome 15 Green dye: X chromosome Invernizzi et al. Lancet 2004

Συνοπτικοί Παθογενετικοί Μηχανισμοί στην ΠΧΚ Rigopoulou & Dalekos 08; Invernizzi Lancet 04; Zachou J Autoimmun 06; Kaplan NEJM 05; Hirschfield Gastroenterology 10

Παθογενετικοί μηχανισμοί ΠΧΚ Lleo et al, Hepatology 2009 Hirschfield Gastroenterology 2010

ΠΣΧ: χρόνια χολοστατική νόσος με προοδευτική φλεγμονή, ίνωση και απόφραξη των ενδο- και/ή εξωηπατικών χοληφόρων Ορισμός πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (ΠΣΧ) Οδηγεί τελικά σε κίρρωση 5 η ένδειξη LT (USA) 1 η ένδειξη LT Scandinavia Κολεκτομή κανένα όφελος στην ΠΣΧ LaRusso, Hepatology 2006

ΠΣΧ επιδημιολογία Bowlus et al, Hepatology 2010 3/2 (M/F) Μέση ηλικία 30-40 έτη Μέση επιβίωση/ χρόνος εως Ltx 10-18 έτη

Hepatology 2012 Population based study

ΠΣΧ: νόσος με πολλά πρόσωπα

ΠΣΧ Όχι κλασσική αυτοάνοση νόσος Συχνότερη σε άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες Δεν απαντά στην κλασ-σική ανοσοκατασταλτική αγωγή Ανοσολογικά επαγώμενη νόσος Polheimer et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011

ΠΣΧ παθογένεια Φλεγμονώδης αντίδραση έναντι ιών ή μικροβίων? Αυτοάνοσοι μηχανισμοί Γενετικοί παράγοντες Χολαγγειοπάθεια

ΠΣΧ γενετικοί παράγοντες Folseraas et al, J Hepatol Aug 2012 Risk factor Crohn s dis Biliary microbiota 2001-2009 Ellinghaus et al, Hepatology 2012 G-protein-coupled R (crypt enterocytes/immune cells) Both PSC + UC Transcription F (T-cell & PDC development) Only PSC

ΠΣΧ παθογενετικά μοντέλα με βάση την κλινική συσχέτιση ΠΣΧ-ΙΦΝΕ Leaky gut hypothesis, Vierling 2006 Gut lymphocyte homing hypothesis, Grant 2002 Αποτυχία αντιβιοτικών ως θεραπεία PSC χωρίς IBD?? Gut

PSC, the arteriosclerosis of the bile duct? Fickert 2007 «Τοξική χολή» Αντίδραση χολαγγειοκυττάρων Διαταραχή έκκρισης φωσφολιπιδίων ή/και HCO3 Διασπορά χολής στα πυλαία Ενεργοποίηση ουδετεροφίλων/λεμφοκυττάρων Έκκριση κυτταροκινών Ίνωση

PSC, ανοσοπαθογένεση Aron & Bowls 2009

ΠΣΧ θεραπεία Hepatology 2010 J Hepatol 2009

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ