Χ. Παπαγόρασ Ρευματολόγοσ Επιςτημονικό υμπόςιο ΕΠΕΜΤ Καλαμάτα, 23 Μαΐου 2015

Δεδομζνα υποδόριασ χορήγηςησ του Tocilizumab Χ. Παπαγόρασ Ρευματολόγοσ Επιςτημονικό υμπόςιο ΕΠΕΜΤ Καλαμάτα, 23 Μαΐου 2015

φγκρουςη ςυμφερόντων Σιμητική χορηγία από τη Roche Εκπαιδευτικζσ-ερευνητικζσ-ςυμβουλευτικζσ επιχορηγήςεισ την τελευταία διετία: MSD, Actelion, Roche

Ρευματοειδήσ Αρθρίτιδα: Παθοφυςιολογία Smolen JS et al. Lancet. 2007;370:1861-74

IL-6: Πολλαπλζσ πηγζσ και ςτόχοι Μακροφάγο Β-κφτταρο Σ-κφτταρο Ινοβλάςτησ κερατινοκφτταρο Μονοκφτταρο Ενδοθηλιακό κφτταρο Μεςαγγειακό κφτταρο IL-6 Αιμοποιητικό αρχζγονο κφτταρο χηματιςμόσ αποικίασ πολυδφναμων βλαςτοκυττάρων Μεγακαρυοκφτταρο Σ-κφτταρο Διαφοροποίηςη Παραγωγή αιμοπεταλίων Β-κφτταρο Παραγωγή Ig Ηπατοκφτταρο CRP Ινοδωγόνο SAA κλπ. Οςτεοκλάςτησ Ενεργοποίηςη Κερατινοκφτταρο Πολλαπλαςιαςμόσ Μεςαγγειακό κφτταρο Naka T et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233 S242

Tocilizumab: Ανθρωποποιημζνο μονοκλωνικό αντίςωμα κατά του υποδοχζα τησ IL-6 IL-6 IL-6 mil-6r sil-6r gp130 gp130 Κλαςςική Οδόσ Εναλλακτική Οδόσ

Αςθενείσ 1. Είναι εξίςου αποτελεςματικό είτε ςε μονοθεραπεία είτε ςε ςυνδυαςμό με ΜΣΧ 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 34,8% 40,4% DAS28 <2.6 (24 εβδομάδεσ) p=0,19 TCZ (N = 276) TCZ+MTX (N=277) Dougados M et al. Ann Rheum Dis. 2013 Jan;72(1):43-50

Αςθενείσ 2. ε μονοθεραπεία υπερζχει από το Adalimumab 60% 50% 40% Adalimumab (N = 162) Tocilizumab (N = 163) 51,5% p< 0,0001 39,9% p< 0,0001 30% 20% 10% 19,8% 10,5% 0% DAS28 3.2 DAS28 <2.6 Gabay C, et al. Lancet. 2013 May 4;381(9877):1541-50.

Φαρμακοκινητική-Φαρμακοδυναμική In patients with RA, [iv] tocilizumab treatment normalizes CRP levels as long as the free serum tocilizumab concentration remains 1mg/mL Blood. 2008;112(10):3959 3964.

Μελζτη Φάςησ Ι/ΙΙ J Clin Pharmacol. 2014;54(1):109 119

MATSURI τόχοσ: Προςδιοριςμόσ τησ δόςησ sc TSC που παρζχει ςε αςθενείσ με ΡΑ ζκθεςη ςυγκρίςιμη με iv TCZ 8mg/kg υμμετζχοντεσ: 32 αςθενείσ με ΡΑ και αποτυχία ςε DMARDs Ανοικτή ετικζτα, τυχαιοποίηςη 81 mg /2W (N=8) 162 mg/ 2W (N=12) 162 mg /W (N=12) J Clin Pharmacol. 2014;54(1):109 119

Επίπεδα φαρμάκου Διακφμανςη ςτο χρόνο (162mg/2W) Ελάχιςτα επίπεδα J Clin Pharmacol. 2014;54(1):109 119

Αποτελεςματικότητα J Clin Pharmacol. 2014;54(1):109 119

In summary, this study supported the dose selection of the SC tocilizumab dose that results in exposure comparable to that of the approved IV tocilizumab 8 mg/kg q4w dose in the Japanese population. Coupled with efficacy and tolerability results, the appropriate dose of SC tocilizumab was determined to be 162 mg q2w for Japanese patients. J Clin Pharmacol. 2014;54(1):109 119

Μελζτη φάςησ ΙΙΙ υποδόριου TCZ (Ιαπωνία): MUSASHI Multi-Center Double- Blind Study of Tocilizumab Subcutaneous Injection in Patients Having Rheumatoid Arthritis to Verify Noninferiority Against Intravenous Infusion Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

MUSASHI φγκριςη sc TCZ 162mg q2w VS iv TCZ 8mg/kg q4w Ζκβαςη: Μη-κατωτερότητα χεδιαςμόσ: τυχαιοποιημζνη διπλά τυφλή Πληθυςμόσ: Ιάπωνεσ αςθενείσ με ενεργό ΡΑ και αποτυχία ςε ςυνθετικά DMARDs ή/και TNFi Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

χεδιαςμόσ W24 s c T C Z 1 6 2 m g q 2 W 346 αςθενείσ με ΡΑ TJC 8 SJC 8 TKE 30 mm/h 1 : 1 Όχι DMARDs Ναι PRZ ςε ςταθερή δόςη 10mg/D A C R 2 0 CRP 10mg/L i v T C Z 8 m g / k g q 4 W Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

Χαρακτηριςτικά αςθενϊν Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

Αποτελεςματικότητα Μη κατωτερότητα 79,2 88,5 63,5 67,3 37,1 41 Per Protocol Set Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

Αποτελεςματικότητα Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

Επίπεδα TCZ οροφ Ogata A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:344-354

Δοκιμζσ ςε Δυτικζσ Χϊρεσ BREVACTA SUMMACTA

BREVACTA φγκριςη sc TCZ 162mg q2w VS Placebo χεδιαςμόσ: τυχαιοποιημζνη διπλά τυφλή Πληθυςμόσ: «Δυτικοί» αςθενείσ με ενεργό ΡΑ και αποτυχία ςε ςυνθετικά DMARDs ή/και TNFi Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

χεδιαςμόσ W24 656 αςθενείσ με ΡΑ s c T C Z 1 6 2 m g q 2 W TJC 8 SJC 6 TKE 28 mm/h CRP 10mg/L 2 : 1 ταθερά DMARDs PRZ ςε ςταθερή δόςη 10mg/D A C R 2 0 Rx βλάβη ςε 1 Διαφυγή 12 η W άρθρωςη s c P l a c e b o q 2 W Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Χαρακτηριςτικά αςθενϊν Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Αςθενείσ (%) Αποτελεςματικότητα PBO + DMARDs (N=219) TCZ SC 162 mg q2w + DMARDs (N=437) 100 80 60 40 20 0 p<0.0001 32 61 12 ACR20 ACR50 ACR70 Πρωτογενζσ καταληκτικό ςημείο p<0.0001 40 p<0.0001 5 Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661 20

Αςθενείσ (%) Ύφεςη DAS28 PBO + DMARDs TCZ SC 162 mg q2w + DMARDs 100 80 60 p<0.0001 40 32 20 0 4 Υφεςη DAS28 Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Αποτελεςματικότητα ςε υποομάδεσ αςθενϊν Με MTX Με άλλα DMARDs Αποτυχία ςε DMARDs Αποτυχία ςε TNFi Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Μζςη μεταβολή από την ζναρξη Μζςη μεταβολή από την ζναρξη Μζςη μεταβολή από την ζναρξη Ακτινολογική πρόοδοσ p=0.0078 PBO + DMARDs 0,8 0,65 TCZ SC 162 mg q2w + DMARDs 0,5 1,5 1,3 1,0 1.23 p=0.0149 0,3 0,0 0,26 Διαβρώςεισ 0,8 0,5 0,3 0.62 0,8 0,5 p=0.2324 0,58 0,36 0,0 mtss 0,3 0,0 τζνωςη ΜΔ Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Αποτελεςματικότητα vs Βάροσ ςϊματοσ Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

Μζςα επίπεδα C trough (μg/ml) Επίπεδα TCZ οροφ & βάροσ ςϊματοσ 14 12 11,7 10 8 6 6,17 4 2 2,04 0 <60 kg 60-100 kg 100 kg Kivitz A et al. Arthritis Care Res. 2014;66:1653-1661

SUMMACTA A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

SUMMACTA φγκριςη sc TCZ 162mg qw VS iv TCZ 8mg/kg q4w Ζκβαςη: Μη-κατωτερότητα χεδιαςμόσ: τυχαιοποιημζνη διπλά τυφλή Πληθυςμόσ: «Δυτικοί» αςθενείσ με ενεργό ΡΑ και αποτυχία ςε ςυνθετικά DMARDs ή/και TNFi Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

χεδιαςμόσ W24 s c T C Z 1 6 2 m g qw 1262 αςθενείσ με ΡΑ TJC 4 SJC 4 TKE 28 mm/h 1 : 1 ταθερά DMARDs PRZ ςε ςταθερή δόςη 10mg/D A C R 2 0 CRP 10mg/L i v T C Z 8 m g / k g q 4 W Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

Χαρακτηριςτικά αςθενϊν Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

% Αςθενείσ με ACR20 ςτισ 24W Πρωτογενζσ καταληκτικό ςημείο 100 ταθμιςμζνη διαφορά: 4.0% (95% CI, 9.2, 1.2) Όριο μη κατωτερότητασ 12% 80 60 69,4 73,4 40 20 0 TCZ-SC qw TCZ-IV q4w N = 558 N = 537 Σο πρωτογενζσ καταληκτικό ςημείο επιτεφχθηκε: το TCZ- SC δεν ήταν κατώτερο του TCZ-IV Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

% Αςθενείσ με απάντηςη ACR Αποτελεςματικότητα 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ACR20 ACR50 ACR70 0 2 4 8 12 16 20 24 Εβδομάδα TCZ-SC qw (N = 558) TCZ-IV q4w (N = 537) 73 69 48 47 27 24 Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

% αςθενείσ με φφεςη κατά DAS28 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Αποτελεςματικότητα 0 2 4 8 12 16 20 24 Εβδομάδα TCZ-SC qw TCZ-IV q4w 38 36 Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

% αςθενείσ με απάντηςη HAQ 0,3 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HAQ 0 2 4 8 12 16 20 24 Εβδομάδα TCZ-SC qw TCZ-IV q4w 67 65 Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

Αποτελεςματικότητα vs Βάροσ ςϊματοσ Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

TCZ (µg/ml) Επίπεδα TCZ οροφ TCZ C trough Εβδομάδες 0-24 50 40 30 20 10 TCZ-SC (N = 448) TCZ-IV (N = 493) Η C min ήταν υψηλότερη για το TCZ-SC Η AUC και η C max ήταν υψηλότερη για το TCZ-IV ςε ςχζςη με το TCZ-SC 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Εβδομάδα Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):69-74

SUMMACTA 97 εβδομάδεσ (Ανοικτή επζκταςη) 11:1 1:2 1 : 1 Burmester G et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2): 499-500

Αποτελεςματικότητα 97 εβδομάδεσ Burmester G et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2): 499-500

Αποτελεςματικότητα (97 εβδομάδεσ) ταθερή φαρμακοτεχνική μορφή Burmester G et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2): 499-500

% Αςθενείσ Αποτελεςματικότητα (97 εβδομάδεσ) Εναλλαγή φαρμακοτεχνικήσ μορφήσ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 TSC-IV TSC-SC (N=186) TSC-SC TSC-IV (N=48) 88,5 82,5 67,3 57,5 55,6 47,3 50 37,5 ACR20 ACR50 ACR70 DAS28<2,6 Burmester G et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl2): 499-500

Αςφάλεια

Αςφάλεια MUSASHI (24 εβδ) SUMMACTA (24 εβδ) BREVACTA (24 εβδ) 162mgq2W 8mg/kgq4W 162mgqW 8mg/kgq4W 162mgq2W Placebo AE 89% 90,8% 76,2% 77% 62,7% 57,8% ΑΕ 7,5% 5,8% 4,6% 5,2% 4,6% 3,7% Λοιμώξεισ 41,6% 45,1% 36% 39,1% 30% 28%. λοιμώξεισ 1,2% 2,9% 1,4% 1,4% 2,1% 1,8% ISR 12,1% 5,2% 10,1% 2,4% 7,1% 4,1% Κακοήθειεσ 0 0 3 (<1%) 1 (<1%) 3 0 Θάνατοι 0 0 0 1 (ήψη) 3 (ήψη) 0 Αντι-TCZ Ab 3.5% 0 0,8% 0,8% 1.6% 1.4% Οι αριθμοί αντιςτοιχοφν ςε αςθενείσ και όχι ςε ςυμβάντα ISR: Injection site reaction

Μακροχρόνια Αςφάλεια (97W): SUMMACTA LTE SC SC IV IV IV SC SC IV N 631 631 186 48 AE 415.9 408.6 394.9 271.9 ΑΕ 14.6 15.4 19.6 9.1 Λοιμώξεισ 108.7 105.6 97 84.6. λοιμώξεισ 4 3.9 6.7 1.5 ISR 26.1 33.6* 93.5 0* Κακοήθειεσ 0.9 0.7 0.8 1.5 Θάνατοι 0.4 0.5 0.8 0 Αςθενείσ με αντι-tcz Ab (%) 1.6 1.1 0.5 0 Οι αριθμοί αντιςτοιχοφν ςε ςυχνότητα/100 αςθενο-ζτη ISR: Injection site reaction *Η επίπτωςη των ISR ςτην ομάδα TCZ-IV δεν καταγραφόταν μετά την 24η εβδομάδα, αφοφ δεν χορηγοφνταν sc ενζςεισ.

Αςφάλεια: εργαςτηριακζσ παράμετροι SUMMACTA (24 εβδ) BREVACTA (24 εβδ) 162mgqW 8mg/kgq4W 162mgq2W Placebo ALT (1-3 x ULN) 45.8% 39% 32.7% 12.8% ALT (3-5 x ULN) 3.8% 4.1% 1.6% 1.8% ALT (>5 x ULN) 1% 1% 0.2% 0 PMN (1000-1500/μL) 12.8% 9.7% 5.1% 0 PMN (500-1000/μL) 2.7% 3.2% 3.5% 0 PMN (<500/μL) 0.2% 0 0.2% 0 PLT (LLN-75K/μL) 8.6% 9.4% 6.7% 0 PLT (50-75K/μL) 0.2% 0.3% 0.5% 0 PLT (<50K/μL) 0 0.2% 0 0 Chol <200 <200 (mg/dl) 23.6% 29% 29.7% 51.4% Chol <200 <240 (mg/dl) 16.8% 16.5% 18.1% 6.9% Chol <200 240+ (mg/dl) 7% 4.1% 5.9% 1.4% Οι αριθμοί αντιςτοιχοφν ςε αςθενείσ και όχι ςε ςυμβάντα

υμπεράςματα Σο TCZ χορηγοφμενο υποδορίωσ δεν είναι λιγότερο αποτελεςματικό και ζχει παρόμοιο προφίλ αςφάλειασ με το TCZ χορηγοφμενο ενδοφλεβίωσ ςε δόςη 8mg/kg Β/4 εβδομάδεσ Σα δεδομζνα αυτά επιβεβαιϊνονται από μελζτεσ μζχρι ~2 ζτη ςυνεχοφσ θεραπείασ, ςυμπεριλαμβανομζνων αςθενϊν που μετατάχθηκαν από τη μια οδό χορήγηςησ ςτην άλλη

Ζνδειξη & Δοςολογία ςτην Ελλάδα «Το RoActemra, ςε ςυνδυαςμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριασ έωσ ςοβαρήσ μορφήσ ενεργοφ ρευματοειδοφσ αρθρίτιδασ (ΡΑ) ςε ενήλικεσ αςθενείσ, οι οποίοι είτε ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώσ είτε εμφάνιςαν μη ανοχή ςε προηγοφμενη θεραπεία με ζνα ή περιςςότερα τροποποιητικά τησ νόςου αντιρευματικά φάρμακα (DMARD) ή ανταγωνιςτέσ του παράγοντα νέκρωςησ του όγκου (TNF). Σε αυτοφσ τουσ αςθενείσ, το RoActemra μπορεί να χορηγηθεί ωσ μονοθεραπεία ςε περίπτωςη μη ανοχήσ ςτη μεθοτρεξάτη (MTX) ή όπου δεν είναι κατάλληλη η ςυνεχήσ αγωγή με μεθοτρεξάτη (MTX)»

Ζνδειξη & Δοςολογία ςτην Ελλάδα

Ευχαριστώ Arcades at Vallauris, 1927, Raoul Dufy