Οι καλύτερες δημοσιεύσεις Μ. Αστρίτη Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Επιμ. Α Γ.Ν.Α. Γεννηματάς
Παράγοντες θνητότητας
Obesity trends and body mass index changes after starting antiretroviral treatment: the Swiss HIV Cohort study. Infect Dis. 2014. Hasse B, Iff M, Ledergerber B, et al. Επίδραση Δημογραφικών στοιχείων, παραγόντων σχετιζόμενων με HIV, ART στην μεταβολή του ΒΜΙ από 1 έτος προ έως 4 έτη μετά έναρξη ART
1 ο συμπέρασμα: γενικά αύξηση του ΒΜΙ παρ/λη με: αύξηση ηλικίας, λιγότεροι IDU, πρωιμότερηέναρξη ART, υψηλότερο ποσοστό ασθενών υπό ART
2 ο συμπέρασμα: η αύξηση του ΒΜΙ ακολουθεί διφασική πορεία (παρόμοια με τη διφασική αύξηση των CD4): μέση αύξηση 1 ο έτος = μέση αύξηση 2 ο -4 ο έτος, και σχετίζεται κυρίως με το ναδίρ των CD4
3 ο συμπέρασμα: Ελάχιστη έως καθόλου η επίδραση του είδους του ARV σχήματος στην μεταβολή του ΒΜΙ
Swiss HIV Cohort study: αύξηση του ΒΜΙ σε ασθενείς που λαμβάνουν ART VACS database: συσχέτιση αύξησης βάρους μετά έναρξη ART με αυξημένα ποσοστά σακχ. διαβήτη D:A:D analysis: συσχέτιση της αύξησης του BMI μετά την έναρξη της ARTμε αύξηση του ποσοστού κινδύνου για καρδαγγειακή νόσο κατά 20%με 30% και αύξηση του κινδύνου για σακχ. διαβήτη κατά 10%-11% / μονάδα αύξησης του BMI.
Παθογένεια
Cell death by pyroptosisdrives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Gilad Doitsh, Nicole L. K. Galloway, XinGeng. Nature, January 2014 Η απόπτωση μέσω caspase-3, ευθύνεται για το θάνατο μόνο ενός μικρού ποσοστού CD4 T κυττάρων. Το 95% CD4 T cellsπεθαίνουν μέσω της διαδικασίας της πυρόπτωσηςμέσω της caspase-1που ενεργοποιείται από την λοίμωξη από τον ιό. Φλεγμονώδη μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου κατά την οποία απελευθερώνονται στοιχεία του κυτταροπλάσματος και προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνεςόπως η IL-1β. Τα φλεγμονώδη σήματα που απελευθερώνονται ελκύουν και άλλα κύτταρα που πεθαίνουν δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο.
Νέα τάξη φαρμάκων : αναστολείς της caspase 1 Ασφαλείς στον άνθρωπο Στοχεύουν στον ξενιστή και όχι στον ιό
Ίαση;
The New England Journal of Medicine Absence of Detectable HIV-1 Viremia after Treatment Cessation in an Infant Deborah Persaud, M.D., Hannah Gay, M.D.,. November 7, 2013 Μητέρα οροθετική χωρίς ART Ανιχνεύσιμο HIV-1 RNAστο πλάσμα και HIV-1 DNA στα PBMC κατά τη γέννηση Τριπλή ART 31 ώρες μετά τη γέννηση έως 18 μηνών 26 μηνών HIV-1 RNA < 20 copies/ml, HIV-1 DNA 4 copies/million PBMC 46 μηνών "Mississippi Baby" Now Has Detectable HIV, Researchers Find
HIV Cure: The Score So Far Still without HIV relapse 1 patient ( Berlin ) post stem-cell transplant from CCR5 delta 32 negative donor 1 baby ( Mississippi ) treated at birth [1] No consistently detectable virus in reservoir (important: both still on ART) Another baby treated at birth ( Long Beach ) [1] A recently infected patient in PrEP trial started on ART with HIV-1 RNA 220 c/ml [2] Relapsed 12 wks and 4 mos after stopping ART [3] 2 patients ( Boston ) post stem-cell transplant from wild-type donors 1. Persaud D, et al. CROI 2014. Abstract 75LB. 2. Hatano H, et al. CROI 2014. Abstract 397LB. 3. Heinrich TH, et al. CROI 2014. Abstract 144LB.
NEJM Nov 2013
σχεδιασμός 2054 άτομα είτε εμβόλιο είτε placebo Εμβόλιο εβδ0, 4, 8, rad5 boost εβδ24 Εκτιμήθηκε: Λοίμωξη με HIV, εβδ28 μηνας24 Μεσή τιμή HIV-RNA πλάσματος 10-20 εβδ μετά τη διάγνωση ασφάλεια
αποτελέσματα Απρίλιος 2013 διακοπή της μελέτης λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας: 28 η εβδ27 άτομα με HIVλοίμωξη στην ομάδα εμβολίου έναντι 21 στην ομάδα placebo Καμία διαφορά στην τιμή του ιϊκού φορτίου (4,46-4,47 log10 cp/ml) Καμία διαφορά σε λοιμώξεις (41 έναντι 31) Αποδεκτό προφίλ ασφαλείας
Χημειοπροφύλαξη PreP
Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. N Engl J Med. 2010 2499 άτομα (FTC/TDF placebo) Μέση διάρκεια παρακολούθησης 1,2 έτη 44% μείωση της μετάδοσης HIV Άμεση συσχέτιση προφυλακτικού αποτελέσματος με επίπεδα φαρμάκου στο αίμα
Μπορεί η συμμόρφωση στην PrEPή η σεξουαλική συμπεριφορά να διαφέρει σε άτομα που λαμβάνουν PrEP στα πλαίσια κλινικών μελετών και στην καθημέρα πράξη; Ποια είναι τα επιθυμητά επίπεδα συμμόρφωσης για να είναι αποτελεσματική η PrEP;
Uptake of pre-exposure prophylaxis, sexual practices, and HIV incidence in men and transgender women who have sex with men: a cohort study. Grant RM, Anderson PL, McMahan V, et al. Lancet Infect Dis. Sept 2014 Επέκταση 3 προηγούμενων μελετών (ΑΤΝ 082, iprex, US Safety) με TDF/FTC (N = 1603) Άρχισαν αμέσως PrEP : 76% Μείωση της μετάδοσης σε όσους έλαβαν PrEP Λήψη PrEPσημαντικά υψηλότερη σε αυτούς με παθητική πρωκτική συνουσία χωρίς προφυλακτικό (75%) ή HSV συνλοίμωξη(77%) Επίπεδα φαρμάκων υψηλότερα σε μεγαλύτερη ηλικία, καλύτερη επιμόρφωση, επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά, πολλαπλούς συντρόφους, ιστορικό ΣΜΝ Όσο πιο συστηματική η λήψη τόσο καλύτερη η αποτελεσματικότητα
iprex OLE: 100% Adherence With Daily PrEP Not Required to Attain Full Benefit 5 HIV Incidence and Drug Concentrations < 2 Tablets/Wk 2-3 Tablets/Wk 4-6 Tablets/Wk 7 Tablets/Wk HIV Incidence per 100 Person-Yrs 4 3 2 1 0 0LLOQ Follow-up,% Risk Reduction,% 95% Cl, % 26 44-31 to 77 350 500 700 TFV-DP in fmol/punch 12 84 21 to 99 TFV-DP: tenofovir diphosphate (measurable tenofovir in dried blood spots) Grant R, et al. AIDS 2014. Abstract TUAC0105LB. Graphic used with permission. 1000 1250 Off PrEP On PrEP 21 12 100 100 86 to 100 (combined) 1500
iprex OLE: HIV Infection Occurred During Periods of Nonadherence Proportion With TFV-DP Detected in Dried Blood Spots Control, n: Case, n: 1.0 0.8 0.6 0.4 Case 0.2 0 Case Control 72 60 48 36 24 12 0 12 24 36 48 60 380 8 1306 22 Wks Preinfection 1647 22 1396 24 First evidence of HIV infection 1489 24 1441 26 1338 28 Grant R, et al. AIDS 2014. Abstract TUAC0105LB. Graphic used with permission. 768 7 TFV-DP LLOQ TFV-DP 350 fmol/punch Wks Postinfection 386 266 171 44 Control
iprex OLE: HIV Infection Occurred During Periods of Nonadherence Proportion With TFV-DP Detected in Dried Blood Spots Control, n: Case, n: 1.0 0.8 0.6 0.4 Case 0.2 0 Case Control 72 60 48 36 24 12 0 12 24 36 48 60 380 8 1306 22 Wks Preinfection 1647 22 1396 24 First evidence of HIV infection 1489 24 1441 26 1338 28 Grant R, et al. AIDS 2014. Abstract TUAC0105LB. Graphic used with permission. 768 7 TFV-DP LLOQ TFV-DP 350 fmol/punch Wks Postinfection 386 266 171 44 Control
Αντιρετροϊκήαγωγή
Είναι η διπλή ΑRT τουλάχιστον όχι χειρότερη από την κλασσική τριπλή ART; Dual therapy with lopinavir and ritonavir plus lamivudine versus triple therapy with lopinavir and ritonavir plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-therapynaive adults with HIV-1 infection: 48 week results of the randomised, open label, non-inferiority GARDEL trial. Cahn P, Andrade-Villanueva J, Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. April 2014
GARDEL: Study Design Τυχαιοποιημένη, διεθνής, ελεγχόμενη, open-label φάσης III μελέτη Stratified by screening HIV-1 RNA ( or > 100,000 copies/ml) Wk 24 interim analysis Wk 48 primary endpoint ARV-naive patients, 18 yrs HIV-1 RNA > 1000 copies/ml No IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening* (N = 426) DT: LPV/RTV 400/100 mg BID + 3TC 150 mg BID (n = 217) TT: LPV/RTV 400/100 mg BID + (3TC or FTC) and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n = 209) *Defined as 1 major or 2 minor LPV/r mutations. LPV major mutations include the following mutations: V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S. Cahn P et al. Lancet Infect Dis. 2014;[Epub ahead of print].
DT: όχι κατώτερο μικρότερο κόστος DT:88,3% VL> 100.000: 87,2% 65 αν. ενέργειες TT: 83,7% VL> 100.000: 77,9% 88 αν. ενέργειες Περισσότερες διακοπές θεραπείας λόγω παρενεργειών (4-5%)
Η συνέχεια OLE: Απλοποίηση σε διπλή αγωγή με LPV/RTV + 3TC/FTC σε ασθενείς με VL<50 για τουλάχιστον 6 μήνες υπό τριπλή αγωγή (LPV/RTV +3TC ή FTC + NRTI): όχι κατώτερο SALT: απλοποίηση σε διπλή αγωγή με ATV/RTV +3TC: όχι κατώτερο
Είναι το σχήμα χωρίς NRTI τουλάχιστον όχι κατώτερο από το κλασικό τριπλό σχήμα; MVC+ DRV/rή TDF/FTC+ DRV/r: MODERN Study Διακοπή της μελέτης Οκτ. 2013 λόγω κατωτερότητας (διαφορά 9,5%) ACTG A5262 ιολογικήαποτυχία και ανάπτυξη αντοχής στην ιντεγκράσηστο συνδυασμό DRV/r + Raltegravir, ειδικά σε ασθενείς με υψηλό αρχικό HIV-1 RNA
Ritonavir-boosted darunavir combined with raltegravir or tenofovir-emtricitabine in antiretroviralnaive adults infected with HIV-1: 96 week results from the NEAT001/ANRS143 randomised noninferiority trial. Raffi F, Babiker AG, Richert L, et al. Lancet. 2014 Τυχαιοποιημένη, ανοιχτή πανευρωπαϊκή μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, 96 εβδ. Ν=805 naïve ασθενείς
Το σχήμα χωρίς NRTIs όχι κατώτερο του κλασικού αν CD4>200 Χωρίς NRTIs Αποτυχία θεραπείας: 19% Περισσότερες αποτυχίες αν CD4< 200 Μέση αύξηση CD4: 268 CD4>500 : 84% Μέσος χρόνος για CD4>500: 17εβδ. Αν. ενέργειες: 10,2% με NRTIs Αποτυχία θεραπείας: 15% Καμία διαφορά αν CD4< 200 Μέση αύξηση CD4: 266 CD4>500 : 82% Μέσος χρόνος για CD4>500: 24εβδ. Αν. ενέργειες: 8,3%
Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviralexperienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, noninferiority SAILING study. Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, et al. Lancet. 2013;382:700-708. Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, μελέτη μη κατωτερότητας
SAILING: Αποτελεσματικότητα του DTG σε INSTI-Naive ασθενείς με αντοχή σε NRTI Stratified by number of fully active background agents, use of DRV, screening HIV-1 RNA vs > 50,000 c/ml Current Analysis: Wk 48 Wk 96 Treatment-experienced, INSTI-naive patients with HIV-1 RNA 400 copies/ml and 2 class resistance (N = 715) Dolutegravir 50 mg QD + background regimen* (n = 354) Raltegravir 400 mg BID + background regimen* (n = 361) *Background regimen contains 1-2 agents, at least 1 of which is fully active.
SAILING: καμία ιολογικήαποτυχία με DTG + NRTIs, ακόμη και με μη πλήρως δραστικά NRTIs Pts With Protocol-Defined Virologic Failure at Wk 48, n/n (%) DTG 50 mg QD (n = 354) RAL 400 mg BID (n = 361) Overall 21/354 (6) 45/361 (12) Type of background regimen PI containing NRTI only Other Fully active NRTIs* in background regimen 2 *Fully 1 active based on PhenoSense assay. 0 Missing phenotype 18/300 (6) 0/32 3/22 (14) 0/16 0/12 0/1 0/3 36/305 (12) 7/32 (22) 22/24 (8) 3/19 4/13 -- -- Demarest J, et al. AIDS 2014. Abstract TUAB0104.
Υπεροχή DTG έναντι RAL σε ασθενείς που έχουν λάβει ART (experienced) VL<50 cp/ml 71% έναντι 64% Υπεροχή στη χρήση σε συνδυασμό με φάρμακα μη πλήρως δρώντα Λιγότεροι ασθενείς με ιολογικήαποτυχία με ανάπτυξη αντοχής στις ιντεγκράσες(4 έναντι 17) Το DTG έχει υψηλότερο ουδό αντοχής Επιτρέπει τη χρήση σε ασθενείς με μετάλλαξη M184V και ίσως με κάποιες άλλες μεταλλάξεις σε ανάλογα θυμιδίνης. Εναλλακτική αγωγή αντι boosted Pis.
VACH Cohort: HIV-1 RNA 20-50 c/ml Not Predictive of VF After Suppression to < 20 Retrospective analysis of Spanish VACH cohort (N = 21,480 on ART) Compared risk of virologic failure in Pts maintaining HIV-1 RNA < 20 c/ml vs Pts with transient increases ( blips ) of HIV-1 RNA to 20-50 c/ml Analysis included pts with HIV-1 RNA < 50 c/ml on 2 determinations and HIV-1 RNA < 20 c/ml at least once VF: one HIV-1 RNA > 200 followed by one of the following Second HIV-1 RNA > 200, censoring, change of treatment, or loss to follow-up In modified analysis, no difference in rate of VF among those with consistent HIV-1 RNA < 20 vs those HIV-1 RNA < 20 c/ml and transient increases to 50 c/ml Transient HIV-1 RNA increases to > 200 significantly associated with VF (P =.0157) Trend toward increased risk of VF with blips between 50-200 copies/ml (P =.09) Factors Predictive of VF Variable RH 95% CI TransientVL 20-50 vs consistent VL < 20 0.588 0.399-0.899 Nadir CD4+ count 0.998 0.997-0.999 MSM vs IDU 0.577 0.337-0.989 Time receiving effective ART (per yr) 0.916 0.853-0.983 Teira R, et al. AIDS 2014. Abstract TUAB0102. Table used with permission.
Ευχαριστώ!