GYMNÁZIUM SKALICA,NÁMESTIE SLOBODY 3,90901 SKALICA STREDOŠKOLKÁ ODBORNÁ ČINNOSŤ ODBOR ZDRAVOTNÍCTVO Chronické zápalové ochorenia čreva Vypracovala : Katarína Herényiová Školský rok : 2006/2007 Trieda : 3.A
POĎAKOVANIE Úvodom mojej práce chcem poďakovať Mudr. Ivete Černej za rady a cenné pripomienky k mojej práci a tiež za materiály, ktoré mi poskytla. Ďakujem triednej profesorke Márii Vajoyovej za pochopenie mojich študijných nedostatkov počas písania práce. V neposlednom rade ďakujem všetkým svojim priateľom ako aj rodičom a súrodencom, ktorí svojíím pochopením a podporou umožnili dokončenie predkladanej práce. Katarína Herényiová 2
OBSAH 1. Úvod... 4 2. Metodika... 5 3. Teoretický rozbor problematiky.. 6 3.1 IBD..... 6 3.2 Epidemiológia. 7 3.3 Etiológia.. 8 3.3.1 Genetická predispozícia 9 3.3.2 Environmentálne faktory..10 3.3.3 Infekcia.... 10 3.4 Klinický obraz 12 3.4.1. Ulcerózna kolitída.... 12 3.4.2 Crohnova choroba 13 3.4.3 Klinický priebeh IBD 15 3.4.4 Extraintestinálna manifestácia IBD 18 3.5. Diagnostika 20 3.5.1 Laboratórne vyšetrenia. 21 3.5.2 Zobrazovacie vyšetrovacie metódy.. 22 3.5.3 Endoskopia a biopsia.... 23 3.5.4 Rádioizotopové vyšetrenie 25 3.5.5 Vyšetrenia permeability čreva.. 25 3.6. Liečba.. 3.6.1 Medikamentózna liečba. 3.6.2 Nutričná podpora 3.6.3 Postupy liečby IBD v detskom veku. 3.7. Plodnost a tehotenstvo pri IBD.. 4. Posledné výskumy na Slovensku.. 4.1 Výskyt UC a CD u detí na Slovensku Slovensku.. 4.1.1 Počet detí s UC a CD, incidencia a prevalencia ochorenia 4.1.2 Geografické rozloženie výskytu ochorenia 4.2 Sezonalita výskytu zápalových ochorení čreva a jej vzťah k dátumu narodenia..... 4.2.1 Sezonalita v závislosti od dátumu narodenia. 4.2.2 Sezonalita výskytu relapsov chronických zápalových ochorení čreva 5. Záver.... 5.1. Záverečné zhodnotenie práce.. 3
1. ÚVOD Cieľom práce je podrobne sa zamerať na chronické zápalové ochorenia čreva najmä v detskom veku a v rámci tejto problematiky informovať širokú verejnosť o jeho následkoch a stúpajúcej tendenci výskytu. Taktiež vrámci možností zistiť výskyt Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy na Slovensku a overiť sezonálne zmeny výskytu týchto ochorení resp. ich vzťahu k dátumu narodenia. Viac sa dozviete na nasledujúcich stranách. 4
2. METODIKA Moja práca vznikla spracovaním informácií z časopisov, brožúr a odborných kníh, ktoré som si vypožičala v knižnici alebo od priateľov. Taktiež som využívala informácie z internetu. Najcenejšie informácie pre prácu som získala pri odborných konzultáciach s gastroenterológom. 5
3. TEORETICKÝ ROZBOR PROBLEMARIKY 3. 1. IBD Chronické zápalové ochorenia čreva (inflammatory bowel disease, IBD) zahrňujú dve svojrázne nozologické jednotky - ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu. V 85% prípadov je možné rozlíšiť tieto dve jednotky klinickým, rádiologickým, endoskopickým a histologickým vyšetrením. V 15 % sa makroskopický aj mikroskopický obraz natoľko prekrýva, že sa nedá rozlíšiť či ide o jednu alebo druhú nozologickú jednotku. V takýchto prípadoch, kedy nie je možná presná klasifikácia ochorenia sa používa termín indeterminovaná kolitída. Pre ulceróznu kolitídu (Ulcerative Colitis, UC) je charakteristický nešpecifický hemoragicko-katarálny alebo ulcerózny zápal obmedzený na sliznicu prípadne na submukózu konečníka alebo rozsiahlejšej časti hrubého čreva. Na rozdiel od ulceróznej kolitídy u Crohnovej choroby (Crohn s Disease, CD) zápal postihuje všetky vrstvy črevnej steny. Zápal je segmentálny alebo plurisegmentálny a môže postihovať ktorúkoľvek časť tráviaceho traktu od dutiny ústnej až po konečník. Pri ulceróznej kolitíde je postihnuté iba hrubé črevo Pri Crohnovej chorobe môže byť postihnutá ľubovolná časť tráviaceho systému 6
Klinický obraz a priebeh oboch ochorení je známy, stále však nie je zodpovedaná otázka ich etiológie a patogenézy. Obidve klinické jednotky sú veľmi podobné z hľadiska priebehu aj terapeutického zásahu, preto sa väčšinou riešia spoločne ako by išlo o rovnaké ochorenie. Je však mnoho dôvodov, ktoré svedčia o opaku. Priebeh chronických zápalových ochorení čreva u detí je síce podobný ako u dospelých ale v detskom veku treba brať ohľad na niektoré špecifiká akými sú napr. rast a vývoj. Chronický zápal čreva je závažným zásahom do rastúceho a vyvíjajúceho sa organizmu. Asi 20% pacientov s ulceróznou kolitídou je diagnostikovaných už pred 20 rokom života, u Crohnovej choroby je toto číslo ešte vyššie, 25-30% pacientov. Zatiaľ čo počet novodiagnostikovaných ochorení s ulceróznou kolitídou sa v posledných rokoch nemení, bol v niektorých krajinách pozorovaný až trojnásobný vzostup novodiagnostikovaných detských pacientov s Crohnovou chorobou. V priebehu 20 rokov Burton v St. Bartholomew s Hospital v Londýne zaznamenal niekoľkonásobný vzostup detských pacientov s Crohnovou chorobou, z 1-5 prípadov ročne s postupným vzostupom na 25 novodiagnostikovaných pacientov ročne. 3. 2. EPIDEMIOLÓGIA V poslednom období narastá počet epidemiologických štúdií, pracovné skupiny pre chronické zápalové ochorenia čreva mapujú epidemiologické ukazovatele v jednotlivých krajinách. Vzhľadom na stúpajúci výskyt IBD aj v detskej populácii a znižujúcu sa vekovú hranicu manifestácie ochorení je určenie incidencie a prevalencie týchto ochorení zaujímavé aj v detskej populácii a je dôležitou súčasťou hodnotenia celkového charakteru ochorení ako aj ich geografickej rôznorodosti. Incidencia zápalových ochorení čreva je vo svetovej populácii medzi 3-15 nových prípadov/100 000 obyvateľov za rok. U nás je incidencia ulceróznej kolitídy 3-5/100 000 obyvateľov a Crohnovej choroby 1,7-2 /100 000 obyvateľov. Z toho 25-40% prípadov sa diagnostikuje v detskom veku a adolescencii (1). Údaje o incidencii a prevalencii u detských pacientov sú 7
rôznorodé. V Českej republike sa udáva incidencia Crohnovej choroby u detských pacientov do 15 rokov 0,3 1,06 nových prípadov/100 000 obyvateľov. Poľskí autori udávajú stúpajúcu incidenciu ulceróznej kolitídy v rokoch 1992 2002 u detí z 0,65 na 1,4/100 000 obyvateľov. Prevalencia ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov je v severozápadnej Európe 35 70 a v Českej republike 40 45/100 000 obyvateľov. Prevalencia Crohnovej choroby u dospelých pacientov vo Veľkej Británii a v Škandinávii je 20-40, v Českej republike 18-22 /100 000 obyvateľov (6, 1). V detskej populácii udávajú dánski autori prevalenciu u ulceróznej kolitídy 8,3 a Crohnovej choroby 6,7/100 000 obyvateľov. Podobná prevalencia je aj vo Švédsku u ulceróznej kolitídy 7,5 a u Crohnovej choroby 6,2/100 000 obyvateľov. Chronické zápalové ochorenia čreva sa vyskytujú prevažne v mladšom veku, v adolescencii a mladšom dospelom veku. Prvý vrchol výskytu je medzi 15 a 25 rokom života. Druhý menší výstup výskytu ochorenia sa pozoruje u starších jedincov medzi 55 a 80 rokom života. Výskyt ochorenia ovplyvňujú aj geografické, rasové a genetické faktory. Najčastejší výskyt ochorení je v Európe (Škandinávia, Veľká Británia) a Severnej Amerike (severovýchodná časť USA). Okrem geografickej polohy sú významné aj rasové a etnické faktory. Najvyššia incidencia je u židovského obyvateľstva európskeho pôvodu (Aškenázi), vyššia v porovnaní s obyvateľstvom séfardského pôvodu. Incidencia je vyššia u bielej rasy ako u čiernej. Sociálna úroveň nehrá vo výskyte ochorení žiadnu úlohu. 3.3. ETIOLÓGIA Etiológia a patogenéza nešpecifických črevných zápalov zostáva stále neobjasnená. V posledných rokoch vystupujú do popredia štyri hlavné faktory, ktoré sa môžu vo významnej miere podieľať na vzniku ochorenia: genetická predispozícia, environmentálne faktory, infekcia a imunologické faktory. 8
3.3.1. GENETICKÁ PREDISPOZÍCIA Výsledky genetickej analýzy ukazujú: 1. Recesívny gén je asi u 30% členov rodiny s výskytom Crohnovej choroby. 2. Relatívne silný gén podobajúci sa dominantnému je asi u 10% členov rodiny s ulceróznou kolitídou. 3. V rodine s ulceróznou kolitídou je riziko pre ochorenie dieťaťa 11% a v rodine s Crohnovou chorobou je riziko pre dieťa 20%. 4. Hereditárna predispozícia chýba u 70% chorých na Crohnovu chorobu a 90% chorých na ulceróznu kolitídu. 5. Konkordancia je u monozygotných dvojčiat s ulceróznou kolitídou nízka, u Crohnovej choroby vysoká. Údaje zo švédskeho registra dvojčiat poukazujú na konkordanciu u monozygotných dvojčiat 6% pre UC a 58% pre CD. Rozdielna genetická predispozícia UC a CD podporuje tvrdenie, že ide o dve rozličné choroby, ktorých fenotyp má aj svoj vlastný genetický podklad. UC je asociovaná s hlavným histokompatibilným systémom HLA-DRB1*1502, DR9 a DRB1*0103, zatiaľ čo CD s HLA-DR7, DRB3*0301 a DQ4. V ostatných rokoch genetické analýzy a štúdie na veľkých súboroch potvrdili aj prítomnosť génu pre chronické zápalové ochorenia čreva. Hugot a spol. objavil lokus pre zápalové ochorenia čreva na 16 chromozóme ( IBD 1 ). Satsangi a spol. lokus na dlhom ramienku 12 chromozómu ( IBD2 ), Rioux a spol. na 6 chromozóme ( IBD 3 ). Na základe súčasných poznatkov za najpravdepodobnejšieho génového kandidáta sa považuje gén CARD15/NOD2 (lokalizovaný na chromozóme 16q12 v IBD1 regióne), ktorý zohráva významnú úlohu v genetickej predispozícii Crohnovej choroby. Tento gén je zodpovedný za aktiváciu nukleárneho faktoru kappa B (NF-kB), významného pre iniciáciu zápalu. Existujú 3 hlavné mutácie CARD15/NOD2 génu asociované s CD u 10-15% pacientov s jednou rizikovou alelou (heterozygoti) a u 15-20% s dvomi rizikovými alelami (homozygoti). Relatívne riziko vzniku CD je 2-3 násobné u jedincov s jednou mutáciou a 20-40 násobné u osôb s dvomi mutáciami. Prevalencia génu je 1/1000 obyvateľov v západných krajinách a pravdepodobnosť vzniku ochorenia pre homozygotov nie je viac ako 0,04. Tieto údaje demonštrujú, že CARD15/NOD2 nie je jediným zodpovedným génom pre vznik CD ale na iniciácii zápalu a rozvoji ochorenia sa podieľajú aj ďalšie genetické faktory. 9
3.3.2. ENVIRONMENTÁLNE FAKTORY Mnoho štúdií poukázalo aj na možný vplyv vonkajších faktorov prostredia. Z alimentárnych faktorov zvyšujú riziko vzniku ochorenia: vysoká konzumácia rafinovaných cukrov a znížená spotreba ovocia a zeleniny. Ostatné štúdie zamerané na možné alimentárne faktory (alergia na mlieko, dĺžka dojčenia, potravinové aditíva, potravinová alergia, káva, alkohol) štatisticky nepotvrdzujú spoluúčasť týchto faktorov na vzniku ochorenia. Nepriaznivým environmentálnym faktorom zvyšujúcim riziko ochorenia je fajčenie (u detí aj pasívne fajčenie), ktoré má zvlášť nepriaznivý vplyv na priebeh Crohnovej choroby, na druhej strane pre ulceróznu kolitídu má skôr protektívny charakter. Stres a nízka fyzická aktivita sa považujú za ďalšie rizikové faktory vzniku ochorenia. 3.3.3. INFEKCIA Aj najnovšie analýzy sa stále vracajú k pôvodným hypotézam o infekčnej etiológii IBD. Crohnova choroba bola dlhé roky hodnotená ako tuberkulóza čreva a otázka možnej mykobakteriálnej infekcie zostáva stále otvorená. Klinická, patologicko-anatomická a histologická podobnosť s granulomatóznym ochorením prežúvavcov a iných zvierat s tzv. Johneho chorobou, vyvolanou Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (M.paratuberculosis), viedla k pátraniu po tomto mikroorganizme. Podaril sa aj prenos na sedemdňové kozľa, u ktorého vznikol obraz terminálnej ileitídy ktorá pripomínala CD. Prenos na človeka sa môže uskutočniť z postihnutých zvierat a k šíreniu infekcie môže dochádzať aj mliekom. Napriek náročnej kultivácii bolo M. paratuberculosis už pred 17. rokmi prvýkrát izolované aj u pacientov s CD (12 ročné dievča, dvaja 15 roční chlapci). Vzhľadom na ťažkosti pri kultivácii mikroorganizmu a nemožnú serologickú diagnostiku, pre malú odozvu v humorálnej imunite, je detekcia mikróba stále veľmi problematická a pravdepodobne preto je aj záchytnosť vo vzorkách od pacientov s CD nízka. Na základe týchto teórii sa tak pôvodné infekčné ochorenie môže zmeniť na chronický zápal udržovaný imunitnými reakciami. Aj keď 10
jednoznačná súvislosť infekcie s CD nebola potvrdená zostáva otázka M. paratuberculosis a IBD stále otvorená. Ďalšími potenciálnymi vyvolávateľmi CD sú Yersinia enterocolitica, enteroinvazívne Escherichia coli a Campylobacter jejuni. Antibakteriálne protilátky dokazujú odpoveď na patogény, ktorú navodzujú intraluminálne baktérie alebo ich produkty. Produkty intraluminálnych baktérií ako sú endotoxíny, peptidoglykany a oligopetidy sa môžu podieľať na iniciácii a udržovaní intestinálneho zápalu. Opakovane bola potvrdená zvýšená prítomnosť cirkulujúcich endotoxínov u pacientov s CD aj UC. Systémová endotoxémia bola zistená u 88% pacientov s UC a 94% pacientov s CD počas relapsu ochorenia. Z hľadiska možnej etiológie CD sú zaujímavé aj vírusy. Do popredia vystupujú predovšetkým myxovírusy najmä vírus morbíl. Perinatálna infekcia alebo infekcia in utero vyvolá vaskulitídu mezenteriálnych ciev s následným rozvojom granulomatózneho zápalu. Na základe toho Haslam a spol. vo svojej štúdii zisťovali závislosť výskytu ochorenia od mesiaca narodenia (pre najvyšší výskyt morbíl na jar) v súvislosti so známymi epidémiami, ale nezistili sa žiadne rozdiely v incidencii ochorenia u pacientov narodených v mesiacoch s vysokým výskytom morbíl. Izuka a spol. vyšetrovaním monoklonálnych protilátok nepotvrdili perzistentnú infekciu morbíl u pacientov s CD. 3.4. KLINICKÝ OBRAZ Klinický obraz súvisí s charakterom ochorenia, jeho rozsahom a lokalizáciou zápalového procesu. U obidvoch ochorení sa môžu jednotlivé klinické príznaky prekrývať. 3.4.1. ULCERÓZNA KOLITÍDA Ako prvý Helmholtz v r. 1923 popísal ulceróznu kolitídu u detí. Najvyššia prevalencia je medzi 11. a 15. rokom s vrcholom výskytu medzi 16. a 20. rokom. Do 10. roku života sa diagnostikuje asi 20% detských pacientov. Sú pritom známe aj prípady ulceróznej kolitídy v dojčenskom veku. 11
Najčastejším prejavom ochorenia sú obsažné riedke stolice (100%) s prímesou čerstvej krvi (95%) a hlienu. Hnačky bývajú častejšie skoro ráno alebo v noci. Tenezmy a bolesti brucha sú lokalizované väčšinou v oblasti ľavého hypogastria. Bolesti brucha (72%) sa objavia najčastejšie počas jedenia, v súvislosti s gastrokolickým reflexom alebo počas defekácie, po ktorej zvyčajne nastáva úľava. Anorexia je sprievodným príznakom ochorenia asi u polovice detských pacientov. Pokles telesnej hmotnosti nebýva taký výrazný ako pri CD. U malého percenta pacientov sa môže vyskytnúť pri závažnom priebehu ochorenia ako sprievodný príznak aj vracanie. Ďalším príznakom sú subfebrility, niekedy až febrility. Fulminantný začiatok ochorenia máva asi 10% detských pacientov. Toxické megakolon sa v detskom veku vyskytuje zriedkavejšie ako u dospelých. 3.4.1.1. KLASIFIKÁCIA UC PODĽA LOKALIZÁCIE Klinický obraz závisí aj od rozsahu postihnutia hrubého čreva. Podľa rozsahu zápalu sa rozlišuje: 1) pankolitída zápal celého hrubého čreva (najčastejšie u detských pacientov 57%-71%) 2) subtotálna kolitída - zápal čreva od rekta po flexura hepatica 3) ľavostranná kolitída - črevo je postihnuté od rekta po flexura lienalis (22%) 4) proktosigmoiditída - zápal lokalizovaný v rekte a c. sigmoideum 5) proktitída - lokalizácia zápalu v rekte (15%) 3.4.1.2. KLASIFIKÁCIA PODĽA KLINICKÉHO OBRAZU Najčastejšie sa používa klasifikácia, ktorú vypracovali Truelova a Witts ešte v r.1955 a ktorá rozdeľuje ochorenie na ľahký, stredne ťažký a ťažký stupeň (tab. 4). Tab.4 Klasifikácia ulceróznej kolitídy podľa klinického obrazu Ľahká UC hnačky: < 4 stolice/deň, malé množstvo krvi teplota: 0 tachykardia: 0 anémia: ľahká sedimentácia: < 30mm/hod 12
Stredne ťažká UC Ťažká UC hnačky: 4-5 stolíc/deň teplota: subfebrility tachykardia:0 hnačky: 6 a viac stolíc/deň s čerstvou krvou teplota: 37,5 o C v priebehu 2-4 dní tachykardia: > 90/min anémia: hemoglobín < 75g/l sedimentácia: > 30mm/hod 3.4.2. CROHNOVA CHOROBA Crohnova choroba je pomenovaná podľa amerického gastroenterológa B.B.Crowna, ktorý ju ako prvý popísal v roku 1932. Najčastejšie sa manifestuje v adolescentnom veku. Najčastejšími príznakmi sú bolesti brucha (75-85%), hnačky (65-72%), pokles telesnej hmotnosti (65-78%), oneskorený rast (25-45%), anorexia (75%), čerstvá krv v stolici (28%), zvýšená teplota (22%). Intestinálne symptómy sú pri CD menej výrazné ako u UC. Niekedy sa ochorenie diagnostikuje niekoľko mesiacov až rokov po objavení sa prvých izolovaných príznakov ako je napríklad bolesť brucha bez ďalších sprievodných symptómov. Bolesti brucha bývajú lokalizované najčastejšie periumbilikálne a v pravom hypogastriu. Prítomnosť zápalu v tenkom čreve býva spojená s hnačkou a nechutenstvom. Pri lokalizácii CD v hrubom čreve sú symptómy podobné UC ako je riedka stolica s prímesou čerstvej krvi. CD v gastroduodenálnej oblasti sa prejaví bolesťou v epigastriu, zvracaním a nauzeou. Gastroduodenálna forma CD býva u detí častejšia ako u dospelých. Z novodiagnostikovaných detských pacientov s CD sa vyskytuje u 40% prípadov, kým u dospelých iba u 4%. Najčastejšia lokalizácia zápalu u detí je v ileocekálnej oblasti (52-80%), v hrubom čreve je asi v 10-30%, perianálna forma (fisúry, abscesy, fistuly) sa vyskytuje v 8-30%. Dôležité výsledky, zvlášť číselné údaje, pochádzajú z Crohnovej štúdie Spoločnosti pre pediatrickú gasroenterológiu a výživu v Rakúsku s vyše 500 pacientami. 13
Symptómy v čase diagnózy: (anamnéza) 84 % bolesti brucha 80 % úbytok hmotnosti, resp. nepriberanie 79 % hnačky 75 % únava, znížená aktivita 57 % strata chuti do jedla 44 % zvýšená teplota, horúčka 36 % krvácanie (väčšinou ľahké) 35 % oneskorenie rastu 25 % zvracanie Bolesti brucha, nepriberanie alebo úbytok hmotnosti a abnormálne, hnačkovité stolice sú najčastejšími symptómami, ktoré udávajú pacienti alebo ich rodičia. Vyskytujú sa asi u 4 z 5 detí s Crohnovou chorobou. Ďalšie často popisované príznaky sú únava, resp. znížená telesná aktivita, strata chuti do jedla, zvýšená teplota, krvácanie z gastrointestinálneho traktu (viditeľné často aj voľným okom), oneskorenie rastu a zvracanie. Keď sú v popredí len bolesti brucha, musí sa pátrať aj po ďalších príznakoch. Založenie a dopĺňanie výškovej a hmotnostnej krivky by malo byť pre každého pediatra samozrejmosťou. Zvlášť kombinácia viacerých citovaných nešpecifických chorobných príznakov môže včas poukazovať na Crohnovu chorobu. Približne polovica detí s Crohnovou chorobou má v období stanovenia diagnózy hmotnosť pod hranicou normálnej hmotnosti. Nezriedka je zníženie hmotnosti mladými ľuďmi, vzhľadom na nároky na postavu, vítané a aj okolím nebýva vnímané ako príznak ochorenia. To, že šestina sledovaných býva pod hranicou normálnej hmotnosti, poukazuje na významný poznatok, že interval medzi prvými symptómami a diagnózou je častokrát príliš dlhý. S pribúdajúcou aktivitou ochorenia sa stávajú významnými (sekundárne) psychické zmeny: Anorexia nervosa je často chybnou diagnózou. Hrubo zjednodušene možno zostaviť nasledujúcu formulu : Anorexia nervosa + pokles červených krviniek = Morbus Crohn Špecifikom CD v detskom veku je okrem malnutrície aj spomalenie rastu a oneskorený nástup puberty. Rastová retardácia je častejšia a výraznejšia u pacientov s CD ako UC. Iba 5-10% detí s UC zaostáva v raste, zatiaľ čo u detí s CD až 30%. U 20% detí s CD plne rozvinutej chorobe predchádza spomalenie alebo zástava rastu o mesiace až roky. IGF-1 je jedným z faktorov podporujúcich účinok rastových hormónov. Je známe, že hladina IGF-1 závisí nielen od 14
rastových hormónov, ale aj od veku, nutričného stavu, inzulínu a tyreotropných hormónov. Je známy vzťah medzi nutričným stavom a hladinou IGF-1. Rastová retardácia je výsledkom zníženej hladiny IGF-1 pre zníženú nutričnú dodávku u pacientov s CD. Oneskorenie rastu je sprevádzané aj oneskoreným sexuálnym dozrievaním. IBD má celkovo negatívny vplyv na definitívnu výšku u detí so začiatkom ochorenia v predpubertálnom období. Jedinci s Crohnovou chorobou majú tri- až päťkrát vyššie riziko vzniku rakoviny hrubého čreva v porovnaní so zvyšným obyvateľstvom. Častejší výskyt nádoru hrubého čreva sa zaznamenal pri formách s črevnou nepriechodnosťou, dlho trvajúcom ochorení a začiatkom v detskom veku alebo v období dospievania. 3.4.3. KLINICKÝ PRIEBEH IBD Pre CD ako aj UC je charakteristický chronický priebeh ochorenia. Fázy kľudového štádia (remisie) sa striedajú s obdobím vysokej aktivity zápalu (relapsu). Z novodiagnostikovaných pacientov s UC vznikne relaps ochorenia do 12 mesiacov asi u 80% pacientov. U pacientov s CD po prvom ataku dochádza k relapsu ochorenia priemerne do 2-3 rokov. Klinický stav pacienta ako aj zhoršujúce sa laboratórne parametre sú predzvesťou relapsu ochorenia. V snahe posúdiť aktivitu ochorenia a nasledovné zváženie terapeutického postupu boli vypracované tzv. indexy aktivity ochorenia. Je niekoľko klinických indexov na hodnotenie aktivity ochorenia. Pre UC sa často používa (Clinical Activity Index-CAI) podľa Rachmilewitza (tab.6), CAI menší alebo rovný 4 bodom znamená remisiu ochorenia. Na stanovenie aktivity CD sa najčastejšie používa Crohn s Disease Activity Index (CDAI, National Co-operative Crohn s Disease Study Group) vyvinutý v r. 1976. Vzhľadom na to, že detská populácia predstavuje určité špecifikum vznikla potreba prehodnotiť CDAI na podmienky detského pacienta. V r. 1980 bol vyvinutý pediatrický CDAI (PDCAI, Study Group on Crohn s Disease in Children and Adolescents). V priebehu 7 dní sa hodnotia jednotlivé parametre, ktoré sa zosumujú do PDCAI, výsledkom je číselné ohodnotenie aktivity ochorenia. Nízka 15
aktivita je pod 150 bodov, stredne vysoká medzi 150-220 a vysoká nad 220 bodov (tab. 5). Tab.5. Pediatrický index klinickej aktivity (PCDAI) pre Crohnovu chorobu. PCDAI = 49,7 (koeficient) + 20,2 x chuť do jedla (1bod -dobrá, 2 body- horšia,3 body-zlá) + 2,4 x počet stolíc za týždeň + 0,8 x sedimentácia erytrocytov (mm/hod) - 0,3 x sérové železo (µg/dl) + 4,1 x α 2 -globulín (% celkových bielkovín) + 1,3 x neutrofily (% celkových leukocytov) nízka aktivita < 150 stredná aktivita 150-220 vysoká aktivita > 220 Tab. 6. Index klinickej aktivity (Clinical activity index CAI) pre ulceróznu kolitídu podľa Rachmilewitza. Symptóm Denná frekvencia stolice Krvavé stolice žiadna 1-2/týždeň 3-4/týždeň denne pri každej defekácii Iné príznaky tenezmy urgencie hlien v stolici inkontinencia stolice iritída,uveitída artritída, artralgie erythema nodosum teplota nad 38 o C Abdominálna bolesť žiadna mierna stredná výrazná Subjektívne pocity výborne dobre horšie zle veľmi zle Skóre 1-10 (každá stolica 1 bod) 0 1 2 3 4 1 1 1 1 3 3 3 3 0 1 2 3 0 1 2 3 4 16
3.4.4. EXTRAINTESTINÁLNA MANIFESTÁCIA IBD Chronické zápalové ochorenia čreva sú systémovým ochorením, často sprevádzaným aj extraintestinálnymi manifestáciami. Postihnutie iných systémov v spojení s UC a CD bolo prvýkrát popísané už Crohnom v r. 1925 a Bargenom v r. 1929. Pravdepodobne súvisí s imunoalteračnou genézou ochorenia, aj keď doposiaľ sa nepodarilo celkom objasniť mechanizmus, ktorý vedie k vzniku extraintestinálnych manifestácií a ich spojitosť s ochorením čreva. Postihnutie iných systémov sa môže vyskytnúť počas aktivity črevného ochorenia alebo ich klinická aktivita je nezávislá na aktivite črevného zápalu a môže sa objaviť mesiace alebo roky pred objavením črevnej symptomatológie, čo môže viesť k chybnej a oneskorenej diagnóze. Postihnutie hrubého čreva má tendenciu k vyššiemu výskytu mimočrevnej manifestácie ako postihnutie tenkého čreva. Vo väčšine prípadov (70%) majú pacienti pankolitídu. Častejšie sa vyskytujú systémové prejavy u pacientov s Crohnovou chorobou než u osôb s ulceróznou kolitídou. Extraintestinálne manifestácie sa pridružujú k ochoreniu podľa niektorých autorov až u 21-25% pacientov, pričom 25% z nich môže mať viac ako jeden zo systémových prejavov ochorenia. 3.4.4.1. KOŽA Môžu sa objaviť cievne fenomény (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, vaskulitída), metastatické kožné prejavy CD (granulomatózna dermatitída) a kožné prejavy v priamej súvislosti so základným ochorením (perirektálne prejavy pri CD). Najčastejšie sa vyskytuje erythema nodosum (CD: 8-15%, UC: 4%) a pyoderma gangrenosum (CD: 1,3%, UC: 5%). 3.4.4.2. KĹBY Postihnutie kĺbov sa môže vyskytnúť v periférnej forme (artralgie, artritídy) alebo axiálnej forme (ankylozujúca spondilitída, sacroilitída). Artralgie a artritídy sa vyskytujú v priebehu IBD asi u 9% pacientov s UC a 15% s CD. Ankylozujúca spondilitída je zriedkavejšia u detí (2%), častejšie sa pozoruje u pacientov s UC. 17
Hypertrofické osteoartropatie prejavujúce sa paličkovitými prstami sú častejšie u detí s CD. 3.4.4.3. OČI Očné prejavy ochorenia (iritída, uveitída, episkleritída) sa vyskytujú u 4% detí s UC a 13% s CD. 3.4.4.4. DUTINA ÚSTNA Najčastejšie je prítomná aftózna stomatitída (CD: 20%, UC: 5%). Pyostomatitis vegetans a tonsillitis granulomatosa sú zriedkavými prejavmi u detí. 3.4.4.5. HEPATOBILIÁRNY SYSTÉM Hepatobiliárny systém býva u detí postihnutý v 4%. Prejavmi sú sklerotizujúca cholangitída, chronická hepatitída a cholelitiáza. Sklerotizujúca cholangitída sa zvyčajne manifestuje pruritom neznámej príčiny. 3.4.4.6. PANKREAS Okrem iatrogénnej pankreatitídy spôsobenej liečbou aminosalicylátmi, kortikoidmi alebo Azatioprinom môže byť pankreatitída aj extraintestinálnym prejavom CD. 40% pacientov s CD má aj protilátky proti pankreasu. 3.4.4.7. KOSTNÉ ZMENY Osteoporóza je častým sprievodným príznakom IBD. Okrem kortikosteroidnej terapie sa na jej vzniku podieľa aj nedostatočný kalorický príjem, malabsorpcia, deficit vitamínu D, nedostatok pohybu a nadmerná produkcia cytokínov. 3.4.4.8. UROPOETICKÝ SYSTÉM Asi 6% detí s IBD má nefrolitiázu. U UC sú kamene zložené z kyseliny močovej, u CD bývajú oxalátové kamene pre zvýšenú absorpciu oxalátov črevom. Ostatné prejavy ako hydroureter, hydronefróza, entero-vezikálne fistuly a renálna insuficiencia zo sekundárnej amyloidózy sú u detí zriedkavé. 18
3.4.4.9 RESPIRAČNÝ SYSTÉM Pľúcne komplikácie v spojení s IBD môžu vzniknúť ako primárne postihnutie respiračných orgánov alebo sekundárne v dôsledku liečby aminosalicylátmi. Z pľúcnych komplikácií, vyskytujúcich sa nezávisle od terapie črevných ochorení dominujú hlavne obliterujúce bronchitídy, pľúcne infiltráty s eozinofíliou, serozitídy, intersticiálne pneumónie, fibrózne alveolitídy, prípadne sarkoidóza. Všeobecne sú to však zriedkavé komplikácie IBD, ktoré sa v literatúre vyskytujú skôr vo forme kazuistík. 3.4.4.10. KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM Bývajú prítomné myokarditídy, perikarditídy. Z vaskulárnych prejavov boli aj u detí pozorované žilové trombózy pre zvýšenú hladinu V.,VIII. faktoru a fibrinogénu, trombocytózu resp. zníženú koncentráciu antitrombínu III. Arteritídy sa častejšie popisujú u pacientov s CD. 3.4.4.11. NEUROLOGICKÉ KOMPLIKÁCIE Z neurologických komplikácií môžu vznikať periférne neuropatie a spinálne epidurálne abscesy. Periférne neuropatie môžu byť aj dôsledkom dlhodobej liečby metronidazolom. 3.4.4.12. HEMATOLOGICKÉ OCHORENIA Anémia je sprievodným javom IBD, nie len pre chronické straty krvi ale aj nedostatok kyseliny listovej a vitamínu B12 pri malnutrícii. Príčinou môže byť však aj zvýšená koncentrácia cytokínov pri chronickom zápale, ktoré tlmia aj produkciu erytropoetínu. U pacientov s IBD sa častejšie pozoroval aj výskyt hemolytickej anémie. 3.5. DIAGNOSTIKA Diagnostika IBD sa opiera o údaje získané z anamnézy, tiež o výsledky fyzikálneho, laboratórneho, endoskopického a histologického vyšetrenia a zobrazovacích metód. 19
3.5.1. LABORATÓRNE VYŠETRENIA K základným laboratórnym vyšetreniam patrí vyšetrenie krvného obrazu. Až 70% pacientov s IBD má anémiu rôzneho stupňa, ktorá je obyčajne mikrocytárna z nedostatočného vstrebávania železa ako aj z jeho zvýšených strát. Anémia môže byť aj makrocytárna z deficitu kyseliny listovej a vitamínu B12 pre poruchy rezorbcie resp. ako následok užívania sulfasalazínových preparátov. V akútnom štádiu ako aj počas steroidnej liečby sa zisťuje leukocytóza. Trombocytóza je významným markerom aktivity ochorenia. Nevyhnutným je aj vyšetrenie koncentrácie celkových bielkovín a hladiny sérového albumínu. Hypoproteinémia a hypoalbuminémia poukazujú na straty bielkovín črevom. Pri ťažkom priebehu ochorenia pri masívnych hnačkách, dochádza aj k zmenám acidobázickej rovnováhy a zmenám v koncentrácii elektrolytov (hyponatrémia, hypokalémia, hypomagnezémia). Malabsorpcia sa môže prejaviť aj deficitom stopových prvkov, najmä zinku. Zápalové markery ako sú sedimentácia erytrocytov (FW), C-reaktívny proteín (CRP) a orosomukoid sú dôležitým subklinickým ukazovateľom aktivity ochorenia. Zvýšenie zápalových markerov nie je síce špecifické iba pre tieto ochorenia ale až v súlade s klinickým obrazom a ďalšími vyšetrovacími metódami môže poskytnúť dôležitú informáciu o ich aktivite. Hodnoty zápalových markerov bývajú vyššie u pacientov s CD (90%) ako s UC (67%). Okultné krvácanie, bakteriologické a parazitologické vyšetrenie stolice sú dôležité v rámci diferenciálnej diagnostiky IBD. Ako pomocný diagnostický marker môže slúžiť stanovenie laktoferínu v stolici. Laktoferín je bielkovinovým komponentom neutrofilov. Na základe zistených koncentrácií laktoferínu v stolici u pacientov s IBD počas aktívnej fázy ochorenia bola stanovená 90% senzitivita a 98% špecificita vyšetrenia. Z vyšetrovaných zápalových markerov v stolici sa považuje za najvhodnejšie stanovenie koncentrácie kalprotektínu, proteínu viažuceho kalcium, ktorý sa nachádza v granulocytoch, makrofágoch a epiteliálnych bunkách. Stanovenie fekálneho kalprotektínu je vhodným neinvazívnym vyšetrením a včasným diagnostickým markerom určeným na sledovanie aktivity ochorenia. 20
3.5.2. ZOBRAZOVACIE VYŠETROVACIE METÓDY 3.5.2.1. ULTRASONOGRAFIA (USG) USG vyšetrenie je neinvazívnou vyšetrovacou metódou, ktorá slúži len ako pomocné vyšetrenie pri diagnostike IBD. Pomôže odhaliť zhrubnuté úseky črevnej steny, posúdiť zmenu peristaltiky, spoznať medzikľučkové fistuly, abscesy, stenózy, konglomeráty kľučiek, zväčšené mezenteriálne uzliny a dokázať prítomnosť voľnej tekutiny. Vyšetrenie má väčší význam pre diagnostiku CD ako UC, nakoľko slizničné zmeny u UC nemusia byť zachytené. V rámci diferenciálnej diagnostiky UC a CD sa ukázalo, že vyšetrenie nie je vhodné na definitívne rozlíšenie týchto dvoch nozologických jednotiek, ale má svoj význam ako iniciálne vyšetrenie pri podozrení na IBD. Skúsený sonografista dokáže odlíšiť aj aktívnu fázu od chronickej u pacientov s CD. Pre aktívnu formu svedčí zosilnená hypoechogénna, či anechogénna stena, hranice jednotlivých vrstiev čreva sú zotrené. Nebýva výrazná prestenotická dilatácia a zisťujú sa zväčšené lymfatické uzliny v okolí postihnutého úseku. Zhrubnutá črevná stena je hypervaskularizovaná a prietoky sú skôr arteriálne. Naopak, pre chronickú fázu svedčí zhrubnutá hyperechogénna stena, ktorá nebýva hypervaskularizovaná a prietoky sú skôr venózneho charakteru. V rámci diagnostiky CD má význam aj vyšetrenie prietoku krvi mezenteriálnou artériou dopplerovskou USG. Zvýšenie prietoku krvi mezenteriálnou artériou koreluje s aktivitou CD. 3.5.2.2. ENTEROKLÝZA Enteroklýza patrí medzi štandardné vyšetrovacie metódy pri podozrení na zápalový proces v tenkom čreve, uplatňuje sa v rámci diagnostiky CD. Kontrastná látka sa aplikuje sondou priamo do tenkého čreva. Ako negatívny kontrast slúži metylcelulóza, ktorá vtláča báriovú suspenziu na steny čreva, kde zostáva jej tenký povlak. Môže byť viditeľný obraz zhrubnutých rias, hypersekrécia, ulcerácie, dlaždicovitý reliéf, fibrózne zmeny, fistuly a stenózy. 21
3.5.2.3. IRIGOGRAFIA Nepatrí medzi štandardné vyšetrenia v rámci diagnostiky IBD. Vyšetrením hrubého čreva kontrastnou látkou je možné posúdiť vzhľad črevnej steny. Pri UC možno pozorovať zotrený povrch sliznice čreva, prípadne už prítomné ulcerácie, pseudopolypózu a vymiznutú haustráciu. Pri CD býva asymetrický črevný lúmen, ulcerácie, fistuly a dlaždicovitý vzhľad sliznice. V chronickom štádiu sa pozoruje úbytok haustrácie, prípadne prítomnosť striktúr. 3.5.2.4. POČÍTAČOVÁ TOMOGRAFIA (CT) A MAGNETICKÁ REZONANCIA (MR) Uvedené vyšetrenia majú význam len v rámci diagnostiky Crohnovej choroby. CT, prípadne CT enteroklýza umožňujú rozlíšiť hlavne vnútrobrušné abscesy, fistuly alebo veľké zápalové infiltráty. Môžu byť indikované v prípadoch ak sú rozpaky v ultrasonografickej interpretácii výsledkov. Magnetická rezonancia (MR) s enteroklýzou sa môže využiť pri podozrení na CD, ak sa štandardnou enteroklýzou nezistili patologické zmeny. MR môže stanoviť rozsah postihnutia črevnej steny ale jej výsledok je v porovnaní s endoskopickým vyšetrením menej výťažný na posúdenie aktivity ochorenia. 3.5.3. ENDOSKOPIA + BIOPSIA Kľúčovým vyšetrením pre diagnostiku IBD je endoskopické vyšetrenie. Okrem priameho pohľadu na postihnuté tkanivo umožní aj odber bioptickej vzorky s jej následným histologickým vyšetrením. Kolonoskopia je nevyhnutá pre diagnostiku IBD pre zistenie rozsahu postihnutia čreva a odlíšenie CD od UC. Zvýšená opatrnosť je však nutná v prípade vysokej aktivity ochorenia pre náchylnosť črevnej steny k perforácii. Absolútnou kontraindikáciou kolonoskopie je toxické megakolon. Najčastejším nálezom pri ulceróznej kolitíde je úbytok cievnej kresby a difúzny erytém. Zápal býva často spojený s prítomnosťou žltého exsudátu na povrchu sliznice, čo je ukazovateľom aktivity ochorenia. Sliznica býva krehká, na dotyk krvácajúca. U ťažších foriem sú prítomné vredy, ktoré sú oválne alebo mapovité, ich veľkosť môže byť rôzna. V období hojenia sa tvoria zápalové 22
pseudopolypy z častí sliznice na okraji ulcerácií. U dlhotrvajúcej kolitídy býva črevný lúmen zúžený, peristaltika je redukovaná a črevo má vymiznutú haustráciu. Rozsah zápalu u UC môže byť rôzny. UC však vždy začína v rekte. Je postihnuté rektum a rôzne dlhý úsek hrubého čreva. V závažných prípadoch je prítomná až pankolitída, ktorá býva v detskom veku až u 57% prípadov. Pri nedomykavosti ileocekálnej chlopne, je obyčajne zápal prítomný aj v terminálnom ileu, ktoré je edematózne, väčšinou je však bez ulcerácií ( backwash ileitída ). Pri Crohnovej chorobe sa striedajú postihnuté úseky čreva so zdravým tkanivom. Zápalové zmeny môžu mať charakter ložiskových hyperémií s drobným bodkovitým krvácaním, ktoré môžu nadobúdať až vzhľad aftoidných vredov. Častým nálezom sú aj hlboké ulcerácie nepravidelného tvaru, serpiginózneho charakteru. Neskorším nálezom sú stenózy. Pri diagnostike Crohnovej choroby zvlášť ak sú u CD prítomné aj symptómy z hornej časti tráviaceho traktu je indikované aj endoskopické vyšetrenie tejto časti tráviaceho traktu, nakoľko lokalizácia CD môže byť v celom rozsahu tráviacej rúry. Väčšinou býva postihnuté antrum žalúdka a duodenum. Endoskopické vyšetrenie je spojené s odberom bioptickej vzorky na histologické vyšetrenie. Typickým nálezom pri ulceróznej kolitíde sú kryptové pseudoabscesy, v takýchto kryptách je úbytok pohárikových a sploštenie epitelových buniek. Zápalový infiltrát pozostáva z lymfocytov, plazmatických buniek a granulocytov. Pre Crohnovu chorobu sú príznačné epiteloidné granulómy pozostávajúce z histiocytárnych elementov. Okrem vredov môže byť prítomná aj dilatácia krýpt, taktiež úbytok pohárikových buniek a zvýšenie počtu Panethových buniek. K perspektívnym endoskopickým diagnostickým metódam najmä u pediatrických pacientov patrí kapsľová endoskopia, ktorá umožňuje vyšetrenie tenkého čreva prehltnutou kapsľou a tak prehliadnutie aj tých úsekov čreva, ktoré nie sú dostupné pre iné endoskopické prístroje. V rámci IBD má svoje opodstatnenie pre diagnostiku CD v tenkom čreve. 23
3.5.4. RÁDIOIZOTOPOVÉ VYŠETRENIE Na zobrazenie rozsahu úseku postihnutia čreva sa dá použiť scintigrafia so značkovanými leukocytmi. Tento neinvazívny rádioizotopový postup, môže prispieť k výberu pacientov na endoskopické vyšetrenie. V minulosti sa používali leukocyty značkované indiom ( 111 In), v súčasnosti sa uprednostňuje technécium hexametyl-propylamín oxín ( 99m TcHMPAO). Značkované leukocyty sa podávajú intravenózne a hodnotí sa rádioaktivita v prvej a tretej hodine po podaní. 3.5.5. VYŠETRENIE PERMEABILITY ČREVA Zvýšená črevná permeabilita je výsledkom zápalového procesu. Miki a spol. zisťovali koreláciu medzi črevnou permeabilitou, aktivitou ochorenia a ich odpoveďou na liečbu. Intestinálna permeabilita sa vyšetrovala chromatograficky meraním pomeru laktulózy/l-ramózy (L/R) v moči. Pomer L/R bol výrazne zvýšený u pacientov s aktívnou UC aj CD v porovnaní s neaktívnym IBD. Pacienti s UC a CD s lokalizáciou zápalu v ľavej časti čreva nemali zvýšený pomer L/R. Autori považujú stanovenie črevnej permeability za užitočné neinvazívne vyšetrenie na monitorovanie aktivity ochorenia u detí. 3.6. LIEČBA Liečba nešpecifických črevných zápalových ochorení má tri základné postupy: 1.medikamentózna terapia, 2. nutričná podpora a 3. chirurgická liečba. 3.6.1. MEDIKAMENTÓZNA TERAPIA Etiológia a patogenéza IBD nie je celkom objasnená, z čoho vyplývajú aj ťažkosti s liečbou, ktorá nepostihuje vyvolávajúce činitele. Preto cieľom medikamentóznej liečby je inhibovať kaskádu zápalových mediátorov, ktoré síce zápal priamo nevyvolávajú ale ho zosilňujú a udržujú. Výber terapeutických prostriedkov závisí od štádia ochorenia (akútne vzplanutie alebo remisia), od lokalizácie zápalu (systémová alebo lokálna liečba) a od priebehu samotného 24
ochorenia (odpoveď na liečbu alebo počet relapsov). Možnosti liečby IBD u detí sú podobné ako u dospelých, s tým rozdielom, že u detí treba prísnejšie zvažovať terapeutické indikácie s ohľadom na ich vývoj, rast a sexuálnu maturáciu. 3.6.1.1 AMINOSALICYLÁTY Základom medikamentóznej liečby sú aminosalicyláty. Sulfasalazín ako prvý významne zasiahol do liečby ulceróznej kolitídy, zaviedla ho do praxe Nana Svartzová, ktorá v r. 1942 v ére sulfónamidov odporučila kombináciu salicylátu a sulfónamidu na liečbu reumatoidnej artritídy. Ukázal sa však výborný efekt preparátu na liečbu ulceróznej kolitídy. Na dosiahnutie remisie však boli potrebné vyššie dávky a viac ako 46% pacientov pri vyšších dávkach malo vedľajšie účinky (gastrointestinálne, hematologické, kožné, pľúcne a množstvo ďalších). Až neskôr v r. 1977 Azad Khan objavil, že účinnou zložkou lieku je kyselina 5 aminosalicylová (5-ASA), ktorá sa stala základom ďalšej generácie prípravkov určených na liečbu IBD. 5-ASA zasahuje do metabolizmu eicosanoidov, metabolizmu kyseliny arachidónovej, inhibuje produkciu prostaglandínov cez inhibíciu cyklooxygenázy a cez inhibíciu 5-lipooxygenázy. Vysoké koncentrácie mesalazínu inhibujú funkciu neutrofilov, ich migráciu, degranuláciu a fagocytózu. 5-ASA inhibuje aj syntézu faktoru aktivujúceho trombocyty (PAF) a je aj zametačom voľných kyslíkových radikálov. Má aj svoje imunomodulačné účinky, znižuje uvoľňovanie IL-1 a IL-6 v sliznici čreva. V liečbe sa používajú preparáty 5-ASA: 1) závislé na ph (Asacol, Salofalk), majú acidorezistentý obal a sú rozpustné pri vyššom ph, učinkujú na hrubé črevo a terminálne ileum, 2) mikrogranule (Pentasa), umožňujú pozvoľné, rovnomerné uvoľňovanie v tenkom aj hrubom čreve. 3.6.1.2 KORTIKOSTEROIDY SO SYSTÉMOVÝM ÚČINKOM V r. 1955 zaviedli Truelove a Witts kortikosteroidy do liečby IBD, ktoré sa ukázali ako najefektívnejšie vo fáze akútneho zápalu, ich nevýhodou je však veľké množstvo vedľajších účinkov, čo predstavuje problém najmä u detí. Ďalším terapeutickým úskalím je aj rezistencia na kortikosteroidy u 10-15% pacientov. Medzi systémovo pôsobiace kortikosteroidy využívané v liečbe IBD patrí Hydrokortizon, Prednizon a Metylprednizolon. Kortikosteroidy majú silný protizápalový a imunosupresívny účinok. Regulujú transkripciu a produkciu 25
cytokínov, inhibujú produkciu prozápalových cytokínov ako IL-1, IL-6, TNF, IL- 8. Potláčajú tvorbu metabolitov kyseliny arachidónovej (prostaglandín E2, leukotrién B4). Blokujú manifestný zápal, vaskulárnu permeabilitu, vazodilatáciu, neutrofilnú infiltráciu ale potláčajú aj neskoršie štádia zápalového procesu ako je vaskulárna proliferácia, aktivácia fibroblastov a depozícia kolagénu. 3.6.1.3 TOPICKÉ KORTIKOSTEROIDY Topické kortikosteroidy sa odlišujú od klasických kortikosteroidov svojimi farmakologickými vlastnosťami. Pôsobia silno v tkanivách, do ktorých sú priamo distribuované liekovou formou. Po absorpcii sú veľmi rýchlo degradované pečeňovými enzýmami na neúčinné metabolity, ktoré nevyvolávajú systémové nežiaduce účinky. Majú vysokú selektivitu k sliznici a vysokú afinitu ku kortikosteroidným receptorom. Hlavným predstaviteľom topických kortikosteroidov používaných v liečbe IBD je Budezonid. Má spomalenú absorpciu z miesta aplikácie, dochádza k jeho dilúcii v systémovej cirkulácii a nemá mineralokortikoidný účinok. Nástup účinku je síce pomalší ako pri systémových kortikosteroidoch ale zato výskyt nežiaducich účinkov je podstatne nižší. Práve pre odbúranie systémových účinkov na rastúci a vyvíjajúci sa organizmus má svoj význam v liečbe IBD u detí. Indikáciou k jeho aplikácii je Crohnova choroba lokalizovaná v terminálnom ileu a colon ascendens (kapsle s riadeným uvoľňovaním) a distálna forma ulceróznej kolitídy (mikroklyzmy). 3.6.1.4 AZATIOPRIN A 6-MERKAPTOPURÍN Imunosupresívna liečba Azatioprinom (AZA) alebo 6-merkaptopurínom (6- MP) u detí je indikovaná v prípade: 1) relapsu ochorenia v priebehu kortikoidnej terapie alebo dvoch neúspešných pokusov o zníženie dávky steroidov, 2) závažných vedľajších účinkov steroidov ako sú rastová retardácia, osteoporóza, katarakta, 3) pretrvávania akútnej fázy ochorenia napriek doterajšej liečbe kortikosteroidmi (kortikorezistencia), 4) opakovaných relapsov ochorenia s krátkodobým obdobím remisie. AZA sa in vivo metabolizuje na 6-MP. Finálnym metabolitom je 6-thioguanín (6TG), ktorý je inkorporovaný do ribonukleotidov, má antiproliferatívny efekt na mitotickú aktivitu lymfocytov. 6- MP a AZA majú protizápalový účinok, inhibujú cytotoxické T lymfocyty a NK bunky. Metabolit 6TG je odbúraný enzýmom thiopurín metyltransferázou 26
(TMPT). Geneticky podmienená znížená aktivita TMPT môže spôsobiť zvýšené hladiny 6TG. U týchto pacientov sa dosiahne remisia ochorenia ale objavujú sa častejšie vedľajšie účinky aj pri nižších dávkach (leukopénia). Efekt liečby je možné posúdiť až po dlhšom čase (priemerne 3 mesiace), nástup účinku je u týchto farmák pomalší, preto na začiatku liečby sa často kombinujú s kortikosteroidmi v nižších dávkach do nástupu ich účinku. Vzhľadom na to je nezmyselné podávanie a očakávanie rýchleho efektu u pacientov s fulminantným atakom a ťažkým septicko-toxickým priebehom. Aj keď sú práce, ktoré v týchto prípadoch odporúčajú parenterálne podávanie AZA na prvé tri dni s nasledujúcou perorálnou formou, kedy je nástup účinku rýchlejší. Pacienti s CD odpovedajú lepšie na liečbu AZA a 6-MP (70%) ako pacienti s UC (50%). 3.6.1.5 METOTREXÁT Metotrexát (MTX) je analógom kyseliny listovej, blokuje dihydrofolátreduktázu a iné folát dependentné enzýmy nevyhnutné pre deliace sa bunky. Nízke dávky metotrexátu majú predovšetkým protizápalový efekt a minimálny imunosupresívny vplyv. Nástup protizápalového účinku je relatívne rýchly a je dokázateľný už v prvých 2 týždňoch, zreteľný okolo 10 týždňa terapie. Z výsledkov kontrolovaných štúdií vyplýva, že: 1) optimálna dávka by mala byť 15-25mg 1x týždenne, 2) efekt je dosiahnutý iba parenterálnym podávaním MTX (s.c., i.m.), 3) MTX je účinný v terapii chronickej aktívnej CD zvlášť u fistulujúcej formy, 4) výsledky s použitím u UC nie sú presvedčivé, pri perorálom podávaní je neúčinný, 5) toxický efekt ako aj vedľajšie účinky zvyšuje súčasná kombinácia s prednisolonom a cyklosporínom, 6) dĺžka podávania by mala byť najmenej 12 týždňov, 7) vynechanie parenterálnej liečby a pokračovanie perorálnymi dávkami nechráni pacienta pred opakovaným relapsom, výhodnejšie je pokračovať v liečbe AZA. 3.6.1.6 CYKLOSPORÍN Cyklosporín (CsA) inhibuje kalcineurín a serín treonín fosfatázu potrebnú na aktiváciu prozápalových transkripčných faktorov. Inhibuje aktivované T lymfocyty, znižuje produkciu IL-2, IFN-γ, TNF-α, granulocyt-makrofág kolonistimulujúceho faktoru a IL-4. CsA má iba obmedzené indikácie. Indikáciou 27
k podávaniu CsA je vysoká aktivita UC a CD s veľmi ťažkým priebehom a toxicko-septickými komplikáciami u pacientov, vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť, ktorí nereagujú na kortikosteroidnú liečbu a účinok iných imunosupresív nastupuje veľmi pomaly. Ďalšou indikáciou je ano-perineálna forma Crohnovej choroby s mnohopočetnými fistulami. Cyklosporín je lipofilná látka a preto na začiatku liečby je potrebné podávať väčšiu dávku kým nedôjde k nasýteniu tukového tkaniva. Pri dosiahnutí určitej hladiny môže dôjsť aj pri nezmenenom dávkovaní vzhľadom k uvoľňovaniu z tukového tkaniva k intoxikácii. Preto je dôležité u pacientov pravidelne kontrolovať hladiny CsA a upravovať liečbu. K toxickým účinkom CsA patrí hlavne nefrotoxicita, hypertenzia, sekundárne malignity, parestézie, hypertrichóza. Nevýhodou CsA je rýchly relaps ochorenia po jeho vysadení, preto je CsA vhodnejší ako mostík k preklenutiu závažnej fázy ochorenia k ďalšej pokračovacej inej udržovacej imunosupresívnej liečbe (AZA) po zvládnutí akútneho stavu. 3.6.1.7. INÉ IMUNOSUPRESÍVA V liečbe chronických zápalových ochorení čreva sa aplikovali aj iné imunosupresívne pôsobiace preparáty s priaznivým účinkom na priebeh choroby napr.: Takrolimus FK 506, Mykofenolát mofetil, Talidomid. Doteraz však nie sú žiadne väčšie skúsenosti s ich použitím u detí. 3.6.1.8 INFLIXIMAB (Protilátka proti TNF-α) Infliximab je chimerická monoklonálna IgG1 protilátka proti TNFα, zavedenie ktorej predstavovalo významný obrat v liečbe Crohnovej choroby. TNF sa významne uplatňuje v patogenéze chronických zápalových ochorení čreva. Priaznivý efekt infliximabu podporujú doterajšie publikované práce u pacientov s vysokoaktívnou CD refraktérnou na konvenčnú liečbu. Ďalšou indikáciou k liečbe je fistulujúca forma CD, pri ktorej sa dá dosiahnuť zníženie počtu a uzavretie enterokutánnych fistúl, ktoré neodpovedali na klasickú liečbu. Veľmi prísne je potrebné zvážiť indikáciu na liečbu, vzhľadom na možnosť viacerých vedľajších účinkov. Zvyšovanie počtu infúzií vedie k väčšiemu riziku vedľajších účinkov pre možnosť tvorby antichimerických protilátok (súčasná imunosupresívna liečba znižuje možnosť tvorby protilátok). U geneticky predisponovaných jedincov môže liečba infliximabom viesť k iniciácii 28
autoimunitného procesu. Ak sa vyvinú príznaky podobné lupusu a ak má pacient ANA protilátky, liečba sa musí prerušiť. Doterajšie výsledky liečby ako aj tolerancia a bezpečnosť preparátu sú u detí veľmi uspokojivé, objavujú sa aj prvé priaznivé skúsenosti s liečbou perianálnych fistúl u dojčiat. 3.6.1.9 INÉ CYTOKÍNY A PROTILÁTKY Vzhľadom na úskalia liečby chronických zápalových ochorení čreva sa hľadajú aj ďalšie možnosti terapeutického ovplyvnenia priebehu choroby. Na základe poznatkov o význame cytokínov v iniciácii a udržovaní zápalu cesta vedie k použitiu protizápalových cytokínov alebo protilátok proti prozápalovým cytokínom. Prvé priaznivé skúsenosti sú s použitím interleukínu 10, interleukínu 11, ľudskej IgG4 protilátky proti TNFα (Adalimumab) a protilátky proti α4- integrínu (Natalizumab). 3.6.1.10 ANTIMIKROBIÁLNA LIEČBA Antibiotiká patria už roky k hlavným súčastiam liečby septických komplikácií IBD, fulminantnej formy UC, mikroperforácií, črevných medzikľučkových abscesov a fistúl pri CD. Aj keď vyvolávateľ ochorenia u IBD nie je známy, predpokladá sa, že svoj podiel či už na vzniku alebo udržiavaní zápalu má aj bakteriálna flóra. Mnoho kontrolovaných štúdií potvrdilo úpravu symptómov a indukciu remisie v akútnej fáze IBD. Viac senzitívna na liečbu antibiotikami je lokalizácia zápalového procesu v hrubom čreve prípadne v terminálnom ileu ako zápalu v tenkom čreve. Jednoznačnou indikáciou je perianálna forma CD s fistulami. Najlepší efekt majú imidazolové preparáty - metronidazol ktorý pôsobí na anaeróbnu flóru a má aj imunomodulačný účinok. Antibiotikum podávané ako súčasť celkovej liečby IBD musí spĺňať dve kritéria: dosahovať vysoké koncentrácie v tráviacom trakte a byť dobre znášané pacientom. Takým antibiotikom je napr. ciprofloxacín, ktorého kombinácia s metronidazolom v rámci antimikrobiálnej liečby sa považuje za najefektívnejšiu. 3.6.1.11 NOVÉ METÓDY LIEČBY V poslednom období sa v liečbe chronických zápalových ochorení čreva začína do praxe uvádzať aj leukocytaferéza a granulocytaferéza. Sú to metódy 29
liečby autoimunitných ochorení založené na princípe filtrácie krvi. Nakoľko kľúčovú úlohu v udržiavaní zápalu zohrávajú leukocyty (granulocyty, lymfocyty a monocyty) a produkcia prozápalových cytokínov. Opakované cytoaferézy môžu viesť k zníženiu zápalovej aktivity u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. 3.6.2. NUTRIČNÁ PODPORA Výživa u detského pacienta s IBD nie je dôležitá len z hľadiska zvýšených nutričných nárokov dieťaťa s chronickým ochorením ale má aj svoj terapeutický význam. 3.6.2.1 TOTÁLNA PARENTERÁLNA A ENTERÁLNA VÝŽIVA Cieľom výživy u zápalových ochorení čreva vo vysoko aktívnom štádiu je obmedziť dráždivý účinok samotnej potravy na črevo, znížiť kontakt črevnej steny s potenciálnymi potravinovými alergénmi. Súčasťou zápalových ochorení čreva je však aj malnutrícia. Z týchto dôvodov je na druhej strane potrebné zabezpečiť zlepšenie nutričného stavu pacienta. Dostatočnú nutričnú podporu je možné zabezpečiť totálnou parenterálnou výživou (TPV) alebo enterálnou výživou (EV) s použitím nutrične definovaných diét. Niektoré štúdie referujú, že tzv. črevný kľud ako primárna terapia u pacientov s CD nie sú potrebné na dosiahnutie remisie. Pokiaľ to stav pacienta povoľuje, dáva sa prednosť výžive enterálnej, kým parenterálna výživa je vhodnejšia zvlášť u ťažkého priebehu ochorenia so septickými komplikáciami. Indikácie spôsobu výživy u pacientov s IBD sú uvedené na obr. 4. Výsledky randomizovanej štúdie u pacientov s CD, u ktorých bola aplikovaná TPV sa neukázali lepšie ako u tých pacientov, ktorí boli živení EV. U pacientov s použitím EV došlo k rýchlejšiemu poklesu CDAI a odozneniu subjektívnych ťažkostí. Po dosiahnutí remisie zostávali pacienti dlhšie bez recidív. 30
Enterálna výživa Parenterálna výživa malnutrícia rastová retardácia stenóza akútna fáza subileus perioperačné obdobie ileus toxické megakolon Obr. 4. Indikácie voľby spôsobu liečebnej výživy u pacientov s IBD Účinky enterálnej výživy sú priaznivejšie u pacientov s CD postihujúcou tenké črevo ako pri lokalizácii v hrubom čreve alebo pri UC. U pacientov v akútnom štádiu sa odporúča podávať enterálnu výživu v dĺžke trvania 4-6 týždňov. Pri porovnávaní použitia elementárnych diét alebo oligomérnych diét pri EV sa nezistili rozdiely, u obidvoch diétnych režimov bola rovnaká klinická odpoveď. Navyše pre svoju osmolalitu oligomérne diéty pacienti lepšie tolerovali. V detskom veku pristupujú ešte ďalšie skutočnosti, týkajúce sa malnutrície a to je rastová retardácia a oneskorená puberta ako súčasť komplikácií pacientov s IBD. Suplementácia tekutými enterálnymi formulami vedie k významnému ovplyvneniu hmotnosti a výšky detských pacientov. 3.6.2.2 VÝZNAM NIEKTORÝCH NUTRIENTOV A DOPLNKOV VÝŽIVY PRE ČREVO Mastné kyseliny s krátkymi reťazcami (SCFA). Medzi SCFA patrí acetát, propionát a butyrát. Tieto mastné kyseliny sa tvoria anaeróbnou glykolýzou z vlákniny účinkom črevných baktérií, predovšetkým v colon ascendens a z nich najmä butyrát je dôležitým energetickým zdrojom pre črevo. Butyrát ako energetický substrát pre črevnú mukózu je prekurzorom syntézy nukleotidov, má protektívny účinok na enterocyty a podieľa sa na udržovaní hmotnosti čreva pri strese a hladovaní. Butyrát sa stáva predmetom ďalších sledovaní z hľadiska liečby UC. Pilotná štúdia porovnávala efekt liečby mesalazínu s jeho kombináciou 31