ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Πότε χρειάζεται έλεγχος;

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Πότε χρειάζεται έλεγχος; Σταυρούλα Κωσταρίδου-Νικολοπούλου Παιδίατρος-Αιματολόγος ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (Venous Thromboembolic Disease,VTE) Ετήσια συχνότητα: 0.07-1.4/100.000 παιδιά 5.1/100.000 νεογνά 10/10.000 ενήλικες Εισαγωγές στο Νοσοκομείο 5.3/10.000 εισαγωγές παιδιών 24/10.000 εισαγωγές νεογνών Blood 1994; 83 (5):1251-1257 J ediatr 2001;139 (5):676-681 ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑΣ VTE Αύξηση της επιβίωσης παιδιών με νοσήματα τα οποία στο παρελθόν είχαν αυξημένη θνητότητα : Σύμπλοκες συγγενείς καρδιοπάθειες Βαριές λοιμώξεις-σηψαιμίες Λευχαιμίες-χημειοθεραπείες Πολύ πρόωρα νεογνά ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Πότε χρειάζεται έλεγχος ; VTE; Προληπτικά; Στο 90% των VTE στα παιδιά ανευρίσκεται τουλάχιστον ένας παράγοντας κινδύνου! ediatr 2009;124 (4):1001-1008 ΟΡΙΣΜΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ ANEΠΑΡΚΕΙΑ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗΣ: Συχνότητα 0,02% κινδύνου θρόμβωσης x 8 Ως θρομβοφιλία ορίζεται η αυξημένη προδιάθεση για VTE η οποία μπορεί να οφείλεται σε: Γενετικά αίτια (κληρονομική θρομβοφιλία) Επίκτητα αίτια (επίκτητη θρομβοφιλία) Στις περισσότερες φορές κληρονομικά και επίκτητα αίτια συνυπάρχουν VIIIa Antithrombin ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΟΥ ΚΑΙ ΙΝΩΔΟΛΥΤΙΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ 1

rotein S rotein C Activated rotein C VIIIa VIIIa FII rothrombin ANEΠΑΡΚΕΙΑ ΠΡΩΤΕϊΝΗΣ C: Συχνότητα 0,2% κινδύνου θρόμβωσης x 8-10 ANEΠΑΡΚΕΙΑ ΠΡΩΤΕϊΝΗΣ S: Συχνότητα 0,03-0,13% κινδύνου θρόμβωσης x 8 FV Leiden (FV A1691G) Συχνότητα 5-8% κινδύνου θρόμβωσης x 2-7 FII (FII G20210A): Συχνότητα 0,7-6% κινδύνου θρόμβωσης x 2-3 FI Fibrinogen FI - ΔΥΣΙΝΩΔΟΓΟΝΑΙΜΙΑ Ανεπάρκεια Πλασμινογόνου Διαταραχές t-a: ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Διαταραχές AI : αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Αύξηση της L(a):ανταγωνίζεται τη σύνδεση του πλασμινογόνου F XI F IX F VIIIa F VII ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ LA Αντισώματα καρδιολιπίνης (IgG ACA, IgM ACA) Anti-β2 GI ΜΕΘΕΙΟΝΙΝΗ ΚΥΣΤΕΪΝΗ 2

ΑΛΛΟΙ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ Διαταραχές των γλυκοπρωτεινών των αιμοπεταλίων Πολυμορφισμοί των γονιδίων των γλυκοπρωτεινών των αιμοπεταλίων Ανεπάρκεια της θρομβομοντουλίνης (ενεργοποιητή της C) Ανεπάρκεια του συμπαράγοντα της ηπαρίνης ΙΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ Ανεπάρκεια AT Ανεπάρκεια C Ανεπάρκεια S Παράγοντας FV Leiden (AC-R) Προθρομβίνη, (FIIG20210A ) Υπερομοκυστειναιμία (MTHFR C677T) Αύξηση λιποπρωτείνης α (Liorotein a, L a) Αύξηση του παράγοντα FVIII LA, ACA,anti-β2-GI Δυσινωδογοναιμία Αύξηση FIX Αύξηση FXI ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Οξεία θρόμβωση Χαμηλή C Χαμηλή S Χαμηλή AT Λοίμωξη-φλεγμονή Αύξηση παράγοντα VIII Χαμηλή ελεύθερη S Αυξημένη L(a) Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Νεφρωσικό σύνδρομο Χαμηλή C Χαμηλή S Αυξημένη L(a) Σύμπλοκες συγγενείς καρδιοπάθειες Χαμηλή C Χαμηλή S Χαμηλή AT Νοσήματα του ήπατος Χαμηλή C Χαμηλή S Χαμηλή AT Ασπαραγινάση (θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας) Θεραπεία με κουμαρινικά Κύηση ΚΕΡΑΥΝΟΒΟΛΟΣ ΠΟΡΦΥΡΑ ΤΩΝ ΝΕΟΓΝΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΕ ΟΜΟΖΥΓΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Ομόζυγη ανεπάρκεια C Διπλοί ετεροζυγώτες σοβαρής ανεπάρκειας C Ομόζυγη ανεπάρκεια S Ομόζυγη ανεπάρκεια AT? Ομόζυγη ανεπάρκεια FV Leiden: αύξηση κινδύνου θρόμβωσης x80 Συσχέτιση του κινδύνου (ORs, 95% Cls) πρώτου επεισοδίου VTE και των κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων στα παιδιά ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ (αριθμός μελετών: 35 ) Ανεπάρκεια C (16) Ανεπάρκεια S (16) Ανεπάρκεια AT (16) Μεταλλάξεις FV (23) FII G20210A (14) Liorotein(a) (8) Κληρονομικοί παράγοντες (12) ΑΣΘΕΝΕΙΣ/ΜΑΡΤΥΡΕΣ N ORs (95% CI) Random model 1070/1979 7.75 (4.48-13.38) 1075/1979 5.77 (3.07-10.85) 1072/1979 8.73 (3.12-24.42) 1430/2623 3.56 (2.57-4.93) 916/1673 2.63(1.61-4.29) 0.0001 589/1441 4.50 (3.19-6.35) 965/1625 8.89 (3.43-23.06) Databases: Medline via ubmed, EMBASE, OVID, Webe o Science, The Cochrane Library Young G et al: Circulation 2008 ΕΠΙΚΤΗΤΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ: >70% Νεογνά-βρέφη Σήψη Αφυδάτωση Συγγενής καρδιοπάθεια Κεντρική φλεβική γραμμή Παιδιά-έφηβοι Καρκίνοςχημειοθεραπεία Ακινητοποίηση Παχυσαρκία Ρευματολογικό νόσημα Φλεγμονή Αντισυλληπτικά 3

Συσχέτιση του κινδύνου (ORs, 95% Cls ) επανειλημμένων επεισοδίωνvte και των κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ (αριθμός μελετών) Ανεπάρκεια C (13) Ανεπάρκεια S (11) Ανεπάρκεια AT (12) Μεταλλάξεις FV (12) FII G20210A (12) Liorotein(a) (6) 2 Κληρονομικοί παράγοντες (10) ΑΣΘΕΝΕΙΣ/ΜΑΡΤΥΡΕΣ N ORs (95% CI) 152/1296 2.53 (1.30-4.92) <0.006 132/857 3.76 (1.76-8.04) <0.0006 150/969 3.37 (1.57-7.20) <0.001 115/1160 0.77 (0.40-1.45) 0.42 171/1379 2.15(1.12-4.10) 0.020 135/1020 0.84 (0-1.40) 0 144/1127 4.91 (3.12-7.74) 0.0001 Databases: Medline via ubmed, EMBASE, OVID, Web of Science, The Cochrane Library Young G et al: Circulation 2008 Παρατηρήσεις 48 μήνες παρακολούθησης 2 ο VTE: 11.4% των παιδιών Ηλικία 1 ου επεισοδίου VTE: 7.2 έτη Ηλικία 2 ου επεισοδίου VTE: 14 έτη 80.3% όταν διεκόπη η αντιπηκτική αγωγή 19.7% υπό αντιπηκτική αγωγή Υποδείξεις Οι συγγραφείς της εν λόγω μετά- ανάλυσης τονίζουν ότι η αναζήτηση των κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων σε παιδιά που έχουν ή βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο VTE, έχει κλινική σημασία και υπογραμμίζουν το ενδιαφέρον για τα προγράμματα ανίχνευσης της κληρονομικής θρομβοφιλίας στα παιδιά Συσχέτιση του κινδύνου (ORs, 95% Cls) AIS/CSVT στα παιδιά και των κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ (αριθμός μελετών) ΑΣΘΕΝΕΙΣ/ΜΑΡΤΥΡΕΣ Ν OR/95% CI Ανεπάρκεια AT(6) 826/1153 7.06(2.42-22.42) Ανεπάρκεια C(10) 1031/1468 9.31(4.81-18.02) Ανεπάρκεια S(6) 761/941 3.20(1.22-8.40) L(a) (6) 722/727 6.27(4.52-8.69) FV G1691A (21) 1625/2842 3.26(2.59-4.10) FII G20210A (17) 1409/2613 2.43(1.67-3.51) 2 Κληρονομικοί παράγοντες (12) 926/1720 11.86(5.93-23.73) Databases: Medline via ubmed, EMBASE, OVID, Web of Science, The Cochrane Library Kenet G et al. Circulation 2010, Παρατηρήσεις- Υποδείξεις MTFR C677T (AIS): 1.58 (1.20-2.08) AS/LA (AIS) 6.95 (3.67-13.14) Οι συγγραφείς τονίζουν ότι αν και ο κίνδυνος του πρώτου επεισοδίου AIS/CSVTαυξάνεται από την παρουσία κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων, ο περαιτέρω κίνδυνος υποτροπών θα πρέπει να διερευνηθεί! Κατευθυντήριες οδηγίες ελέγχου σε VTE Στην οξεία φάση ενός VTE, δεν κρίνεται αναγκαίος ο έλεγχος Εξαίρεση αποτελεί η κεραυνοβόλος πορφύρα των νεογνών και η εκτεταμένη θρομβοεμβολική νόσος, καθώς η έγκαιρη διάγνωση της ανεπάρκειας των φυσικών ανασταλτών, ενδέχεται με τη θεραπεία υποκατάστασης να τροποποιήσει την έκβαση της νόσου Br J Haematol 2010 Clinical guidelines for testing for heritable thrombohilia 4

Υπέρ και κατά του ελέγχου θρομβοφιλίας σε VTE Διαλεύκανση της παθοφυσιολογίας της νόσου Ρύθμιση της αντιπηκτικής αγωγής Στρατηγικές πρόληψης για αποφυγή επίκτητων κινδύνων θρομβοφιλίας Προληπτικός έλεγχος άλλων μελών της οικογένειας Κόστος/όφελος «οικονομικόψυχολογικό» Κίνδυνος πρώτου επεισοδίου VTE σε φορείς κληρονομικών θρομβοφιλικών παραγόντων ηλικίας > 15 ετών Συνολικός ετήσιος κίνδυνος (%/έτος, 95% CI) Χειρουργείο, τραυματισμός, ακινητοποίηση Ανεπάρκεια AT, C,S FV Leiden FII G20210A 1.5 (0.7-2.8) (0.1-1.3) 0.4 (0.1-1.1) 8.1 (4.5-13.2) 1.8 (0.7-4.0) 1.6 (-3.8) Κύηση 4.1 (1.7-8.3) 2.1 (0.7-4.9) 2.3 (0.8-5.3) Κατά τη διάρκεια 1.2 (0.3-4.2) 0.4 (0.1-2.4) (0.1-2.6) της κύησης Μετά το τοκετό 3.0 (1.3-6.7) 1.7 (0.7-4.3) 1.9 (0.7-4.7) Χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος 4.3 (1.4-9.7) (0.1-1.4) 0.2 (0.0-0.9) Midderldor S. ASH 2011 Προληπτικός έλεγχος θρομβοφιλίας Έλεγχος μελών μιας οικογένειας σε πρώτου βαθμού συγγένεια με άτομο που υπέστη VTE σε ηλικία < 40 ετών, χωρίς άλλους εμφανείς επιβαρυντικούς παράγοντες Ενημέρωση των μελών που θα βρεθούν φορείς για τον κίνδυνο ενδεχόμενου VTE και εκπαίδευση τους ως προς την έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση συμπτωμάτων ενδεχόμενου VTE Οδηγίες για προληπτική αντιπηκτική αγωγή στη διάρκεια της κύησης και αμέσως μετά τον τοκετό Οδηγίες σε έφηβες για τη λήψη αντισυλληπτικών Οδηγίες θρομβοπροφύλαξης σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες σε καταστάσεις υψηλού κινδύνου Υιοθέτηση ενός τρόπου ζωής προς αποφυγή επίκτητων θρομβοφιλικών παραγόντων όπως, παχυσαρκία, κάπνισμα, παρατεταμένη ακινησία, αφυδάτωση Προληπτικός έλεγχος θρομβοφιλίας Σε κάθε περίπτωση, επειδή ο κίνδυνος VTE και υποτροπών στην παιδική ηλικία είναι ιδιαίτερα μικρός, ο έλεγχος μπορεί να αναβάλλεται μέχρι την εφηβεία, όπου ο ίδιος ο έφηβος μπορεί να ενημερωθεί, να κατανοήσει τα δεδομένα και ο ίδιος να αποφασίσει Ό έλεγχος θα πρέπει να είναι «στοχευμένος» Στην ενημέρωση και στην απόφαση ελέγχου θα πρέπει να διαμεσολαβεί ιατρός-γνώστης του αντικειμένου της θρομβοφιλίας Comarison of Recommendations for Use of Combined Hormonal Contracetives Clinical situation Known thrombogenic mutations (eg. FV Leiden, rothrombin mutation, and rotein C, rotein S, and atnithrombin deficiencies) WHO UKMEC CDC 4 (the condition reresents an unaccetable health risk ) 4(the condition reresents an unaccetable health risk ) 4(the condition reresents an unaccetable health risk ) Desite the attention aid to inherited thrombohilias, none of the guidelines recommended routine screening The cost of screening and the number of atients needed to screen to revent VTEs, esecially lifethreatening VTEs, are both very high. In addition, screening may roduce false reassurance, increased anxiety, hyervigilant management, additional familial screening and significant unnecessary exense ediatrics 2011;127:347-357 5

WHO: Review of Ethical Issues in Medical All suscetibility testing should be voluntary, receded by adequate information and based on informed consent Testing children or adolescents should be carried out only if there are otentials medical benefits to the child or adolescent or if an adolescent requests it for uroses of reroductive decision-making The American Academy of aediatrics (AA) and The American College of Medical Genetics (ACMG) recommended against redictive genetic testing for late-onset disorders unless there are secific interventions during childhood that will reduce morbidity or mortality ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ WHO, AA,ACMG ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ ΚΑΙ ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Συχνότητα στο γενικό πληθυσμό κίνδυνος για 1 ο επεισόδιο VTE κίνδυνος για επανειλημμένα επεισόδια VTE κίνδυνος για αρτηριακές θρομβώσεις κίνδυνος για επιπλοκές στην κύηση AT C S FV Leiden 0.02% (1-2) 5-10 (17.5) 1.9-2.6 0.2% (2-5) 4-6.5 (11.3) 1,4-1.8 0.03-0.13% (1-3) 1-10 (32.4) 3-7% (12-20) FII20210A LA ACA Anti-β2 GI 0.7-4% (3-6) 1-8% 5% 3-4% 3-5 (4.3) 2-3(1.9) 3-10 0.7 2.4 1.0-1.4 1.4 1.4 2-6 1.6 - - - 1.3 0.9 10 1.5-10 1.3-3.6 1.3-3.6 1.3-3.6 1.0-2.6 0.9-1.3 - - ΑΡΙΘΜΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ/ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ VTE ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΜΗΝ ΠΑΡΟΥΝ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΠΡΟΚΕΙΜΕΝΟΥ ΝΑ ΠΡΟΛΗΦΘΕΙ EΝΑ VTE ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΣ/ΕΤΟΣ,% ΔΙΑΦΟΡΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ/100 ΓΥΝΑΙΚΕΣ AT,C,S ανεπάρκεια ανεπάρκεια FV Leiden, FII20210A Οικογενειακό ιστορικό VTE Γενικός πληθυσμός, χωρίς ιστορικό VTE Γενικός πληθυσμός, με ιστορικό VTE 4.3 0.7 0.2 0.04 0.08 3.6 ΑΡΙΘΜΟΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΜΗΝ ΠΑΡΟΥΝ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ 28 ΑΡΙΘΜΟΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΘΟΥΝ 56 0.3 333 666 0.03 0.06 3333 1667 ΠΑΡΑΓΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΚΤΙΜΩΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΕ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ FV Leiden 4-8 φορές 28-35 φορές FIIG20210A 2-3 φορές 16 φορές Ταξίδια 2-4 φορές 14-20 φορές θρομβοπρο φύλαξη Τραύμα/ χειρουργείο 2-5 φορές 5-12.5 φορές θρομβοπρο φύλαξη Παχυσαρκία 1.7-2.4 φορές 10-24 φορές Κάπνισμα 1.4-3.3 φορές 8.8 φορές ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ Levonorgestrol, Cyclacur 1.0 Norethistrone,rimolut 0.98 Drosirenone, Yar,Yasmin 1.64 Desogestrel, Mercilon 1.82 Gestogene, Trigynera 1.86 Cyroterone, Gynofen 1.88 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ ΑΠΟ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Δόση του οιστρογόνου Είδος του προγεστινοειδούς Οδός-τρόπος χορήγησης Οικογενειακό ιστορικό Κληρονομική θρομβοφιλία Παχυσαρκία, κάπνισμα Τα από του στόματος προγεστινοειδή και η διαδερμική χρήση οιστραδιόλης δεν αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης 6

ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΩΝ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΠΟΥ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΠΑΡΟΥΝ LMWH ΚΑΤΑ ΤΗ ΚΥΗΣΗ Η ΜΕΤΑ ΤΟ ΤΟΚΕΤΟ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΛΗΦΘΕΙ ΕΝΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ VTE Η ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΘΟΥΝ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ AT,C,S ανεπάρκεια ανεπάρκεια ΚΙΝΔΥΝΟΣ VTE/ΚΥΗΣΗ % 4.1 ΔΙΑΦΟΡΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ/100 ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΛΗΦΘΕΙ ΕΝΑ VTE 3.6 28 56 ΑΡΙΘΜΟΣ ΓΥΑΝΑΙΚΩΝ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΘΕΙ FV Leiden, FII20210A (ετεροζυγώτες) 2.0 1.5 66 132 FV Leiden, FII20210A (ομοζυγώτες) 16.0 15.5 6 24 Οικογενειακό ιστορικό VTE Γενικός πληθυσμός, χωρίς ιστορικό VTE Γενικός πληθυσμός, με ιστορικό VTE 1.0 200 200 - - 7