ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ Μάριος Μαρσέλος Καθηγητής Φαρµακολογίας Ιατρική Σχολή Πανε ιστήµιο Ιωαννίνων
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΤΥΧΗΣ ΕΝΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΠΟ ΤΑ ΣΗΜΕΙΑ ΡΑΣΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ [ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ]
ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΠΙ ΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΥΝ ΕΣΗ ΜΕ ΙΑΦΟΡΑ ΜΕΓΑΛΟΜΟΡΙΑ (ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΠΙΘΑΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ (ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ)
ΣΧΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ/ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗΣ Για τα περισσότερα φάρµακα, ισχύει το αξίωµα: Η συγκέντρωσή στο πλάσµα καθορίζει τόσο το θεραπευτικό αποτέλεσµα όσο και την εµφάνιση παρενεργειών
ΑΡΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Είσοδος φαρµάκου Κεντρικό διαµέρισµα Περιφερικό διαµέρισµα Απέκκριση Ανοικτό δίχωρο σύστηµα
Η ΙΑΧΥΣΗ ΩΣ ΒΑΣΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Η ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΚΑΙ Η ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΓΙΝΕΤΑΙ ΠΑΘΗΤΙΚΑ ΜΕ ΙΑΧΥΣΗ (ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ FICK): A ( C 1 - C 2 ) D = k ------------------ d Εκθετική συσχέτιση µε τη διαφορά συγκέντρωσης C 1 - C 2
ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΟ ΑΙΜΑ (C) ΚΑΙ ΦΑΙΝΟΜΕΝΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Είσοδος φαρµάκου Κεντρικό διαµέρισµα C Περιφερικό διαµέρισµα ΣΕ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ: όση όση C = --------------------------- ή Όγκος κατανοµής = ------------ Όγκος κατανοµής C Φαινοµενικός όγκος κατανοµής Vd
ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝ ΕΣΗ Αποµάκρυνση και Μεταβολισµός Ηπατική λειτουργία Νεφρική λειτουργία Κεντρικό διαµέρισµα Περιφερικό διαµέρισµα [Ιστική καθήλωση] Ένα φάρµακο διακινείται και δρα µόνον ως ελεύθερο µόριο, µη συνδεδεµένο µε πρωτεΐνες: [P] [D] [PD]
Φάρµακο Πρωτεϊνική σύνδεση % Βαλπροϊκό οξύ 90-95 Φαινυτοΐνη 90-94 ιγιτοξίνη 90-97 Καρβαµαζεπίνη 65-85 Θεοφυλλίνη 55-65 Φαινοβαρβιτάλη 50 ιγοξίνη 20-40 Γενταµικίνη 10 Τοµπραµυκίνη <1 Για φάρµακα µε µεγάλη σύνδεση, ακόµη και µικρές µεταβολές των λευκωµατινών µπορεί να οδηγήσουν σε απρόβλεπτες συνέπειες από την παρουσία µεγάλων συγκεντρώσεων του ελεύθερου φαρµάκου.
ΤΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΚΟΛΟΥΘΟΥΝ ΕΚΘΕΤΙΚΗ ΚΙΝΗΤΙΚΗ Η διέλευση των βιολογικών µεµβρανών, η κατανοµή και η απέκκριση ενός φαρµάκου καθορίζονται από: 1. Την εκθετική µεταβολή της διαφοράς συγκέντρωσης ( C 1 - C 2 ), και 2. Την εκθετική ισορροπία του ελεύθερου φαρµάκου [P] [D] [PD]
ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΕΚΘΕΤΙΚΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Οι εκθετικές συνθήκες διακίνησης αντανακλώνται στις βασικές φαρµακοκινητικές παραµέτρους: 1. Βιοδιαθεσιµότητα: Ποσοστό της δόσης που τελικώς θα εισέλθει στο αίµα 2. Κατανοµή στους ιστούς: Ποσοστό του συνολικού φαρµάκου στο αίµα (ελεύθερο κλάσµα) 3. Κάθαρση: Ποσοστό του συνολικού φαρµάκου στο αίµα (ελεύθερο κλάσµα) 4. Χρόνος ηµιζωής ( Τ ½ )
ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΜΙΑΣ ΑΠΛΗΣ ΟΣΗΣ Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΒΙΟ ΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ
ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ Τα περισσότερα φάρµακα: α. Εµφανίζουν σταθερό χρόνο ηµιζωής ( Τ ½ ), που δεν εξαρτάται από τη δόση, και β. Θεωρητικά, αποµακρύνονται πλήρως µετά από 4.3 x Τ ½
ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ
ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ «ΑΠΛΗΣ ΟΣΗΣ» Απλή δραστική δόση: Ανάλογη του Vd AUC (Area Under Curve) - Βιοϊσοδυναµία T 1/2 σταθερός: ιπλασιασµός δόσης, 2 x Cmax
T½ ΣΤΑΘΕΡΟΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΣ ΥΨΟΥΣ ΟΣΕΩΝ
ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΕΣ ΟΣΕΙΣ (Εάν < Τ ½ : ηµιουργία σταθερών επιπέδων) Αρχική C o = 100 1 o T 1/2 : C 1 = 50 ή dc 1 =50% 2 o T 1/2 : C 2 = (100 + 50)/2 = 75 3 o T 1/2 : C 3 = (100 + 75)/2 = 87,5 4 o T 1/2 : C 4 = (100 + 87,5)/2 94 5 o T 1/2 : C 5 = (100 + 94)/2 97 Γράφηµα κινητικής πρώτης τάξης µε χορήγηση σε µεσοδιαστήµατα ίσα προς τον χρόνο ηµιζωής (Τ½)
ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΤΟΥ ΠΛΑΤΩ Ένα φάρµακο µε Τ½ 36 hr χορηγείται 3 φορές ηµερησίως, σε δύο διαφορετικά δοσολογικά σχήµατα (η συνολική ηµερήσια δόση είναι στη µία περίπτωση διπλάσια της άλλης). Συνθήκες ισορροπίας ( πλατώ ) επιτυγχάνονται µετά από παρέλευση περίπου 6 ηµερών χορήγησης. Μετά την 6 η ηµέρα, οι δόσεις διπλασιάζονται ή υποδιπλασιάζονται αντιστοίχως. Μετά παρέλευση 6 ηµερών, έχουν και πάλι αποκατασταθεί συνθήκες ισορροπίας.
Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΙΑΙΡΕΜΕΝΩΝ ΟΣΕΩΝ
ΣΥΝΟΨΗ ΕΝΝΟΙΩΝ Ο Τ½ είναι σταθερός και δεν εξαρτάται από τη δόση. Τυχόν µεταβολές του Τ½ θα επέλθουν µόνον από αλλαγές στην κάθαρση (π.χ. νεφρική βλάβη, επαγωγή ηπατικών ενζύµων). Μεσοδιαστήµατα δόσεων < Τ½ οδηγούν σε άθροιση και σε πλατό, µετά από 4.3 Τ½. Σε κατάσταση ισορροπίας, υπάρχει διακύµανση των επιπέδων του αίµατος µε µία µέγιστη (Cmax) και µία ελάχιστη τιµή (Cmin). Μετά από διακοπή των δόσεων το φάρµακο θα αποµακρυνθεί πλήρως µετά από 4.3 Τ½.
ΑΡΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗΣ Η συγκέντρωσή στο πλάσµα καθορίζει το φαρµακολογικό αποτέλεσµα και δίνει χρήσιµες πληροφορίες για την: α. Αποτελεσµατικότητα β. Ισχύ γ. Ασφάλεια
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ 1. Φαρµακοτεχνική µορφή 2. Οδός χορήγησης (p.o., i.m., i.v., s.c.) 3. Λανθασµένη δοσολογία (Λάθος συνταγή, Λάθος ασθενούς) 4. Ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης 5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και µε την τροφή 6. Ηλικία - Φυσική κατάσταση - Φύλο 7. Φαρµακογενετικές διαφορές («Ατοµική ευαισθησία») 8. Παθολογικές καταστάσεις (πυρετός, υπερθυρεοειδισµός, κ.ά.) 9. Απεκκριτική ικανότητα (λειτουργία νεφρών και ήπατος) 10. ιαιτητικές και άλλες προσωπικές συνήθειες (π.χ. κάπνισµα)
ΗΠΑΤΙΚΗ ΡΟΗ ΑΙΜΑΤΟΣ
Ιστοχηµική χρώση ενζυµικής δραστικότητας (κεντρολοβιακή εντόπιση)
Επαγωγή σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα
ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ 1. Η δοσολογία οδηγεί σε κορεσµό τις θέσεις πρωτεϊνικής σύνδεσης. Μικρή αύξηση της δόσης θα προκαλέσει δυσανάλογη απάντηση από την απότοµη άνοδο του ελεύθερου κλάσµατος του φαρµάκου (δραστική µορφή). 2. Ρακεµικά µίγµατα, όταν τα εναντιοµερή εµφανίζουν διαφορετικές κινητικές ή φαρµακολογικές ιδιότητες (π.χ. β-αδρενεργικοί αναστολείς). 3. Η δοσολογία του φαρµάκου οδηγεί σε συγκεντρώσεις στο πλάσµα που κινούνται στα όρια του µέγιστου κλινικού αποτελέσµατος (π.χ. φαινυτοΐνη).
ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ Η µέγιστη δυνατή δοσολογία της φαινυτοΐνης εξασφαλίζει αντιεπιληπτικό αποτέλεσµα ακόµη και σε ανθεκτικούς ασθενείς, αλλά αυξάνει την πιθανότητα παρενεργειών.
4. Το φάρµακο εµφανίζει ευρύτατη ανακατανοµή στον οργανισµό πριν από την εκδήλωση κλινικού αποτελέσµατος (π.χ. διγοξίνη).
ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ Το φάρµακο εµφανίζει ευρύτατη ανακατανοµή στον οργανισµό πριν από την εκδήλωση κλινικού αποτελέσµατος (π.χ. διγοξίνη).
ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ 5. Η αποτελεσµατικότητα εκτιµάται µε λανθασµένα κριτήρια (π.χ. κουµαρινικά αντιπηκτικά). 6. Υπάρχουν δραστικοί µεταβολίτες, αλλά η ανάλυση των επιπέδων στο πλάσµα αφορά µόνον τη µητρική ένωση. 7. Μεταβολές στο βιολογικό υπόστρωµα (αντοχή, ταχυφυλαξία, αντίσταση). 8. Όψιµη ή παρατεταµένη δράση, που συνεχίζεται ακόµη κι όταν τα επίπεδα του φαρµάκου στο πλάσµα δεν είναι πλέον µετρήσιµα.
ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ Παρατεταµένη δράση της εναλαπρίλης. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσµα συνεχίζεται ακόµη κι όταν τα επίπεδα του φαρµάκου στο πλάσµα δεν είναι πλέον µετρήσιµα (φαινόµενο «hit and run»).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Τα περισσότερα φάρµακα ακολουθούν εκθετική κινητική, µε συνέπεια: α. Την αυτόµατη επίτευξη σταθερής διακύµανσης («πλατό»), όταν τα µεσοδιαστήµατα των δόσεων είναι βραχύτερα ή ίσα προς τον χρόνο ηµιζωής. β. Το ύψος της σταθερής διακύµανσης είναι ανάλογο των χορηγουµένων δόσεων. - Η παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσµα: Είναι χρήσιµη για τα φάρµακα εκείνα που έχουν στενά όρια ασφαλείας. - Η συσχέτιση των επιπέδων στο πλάσµα και του φαρµακολογικού αποτελέσµατος δεν είναι πάντοτε εφικτή (εκτός από την ατοµική ευαισθησία των ασθενών, υπάρχουν πολλές διαφορές στην κινητική ή στον µηχανισµό δράσης πολλών φαρµάκων).
Ευχαριστώ για την ροσοχή σας