Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης

Συνδυασμοί με Βάση τους Αποκλειστάς του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης Αλδοστερόνης και Διουρητικό Αθανάσιος Ι. Μανώλης Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ασκληπιείου Βούλας Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Emory ΗΠΑ

Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP Target BP Average Number of Antihypertensive Agents Trial (mm Hg) 1 2 3 4 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP/DBP 135/85 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.

2007 ESH/ESC Guidelines Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß-blockers AT 1 -receptor antagonists AT 1 -receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability

2-Drug Combinations Gaining or Losing Ground ACEI / ARB D / BB RAS / CCB s RAS/Diuretic

GOALS OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT BP reduction Risk Factors HT Prevention NOD Prevention TOD regression/ prevention AF Prevention ESRD CHD CHF Stroke Cognitive Dysfunction Dementia LVH IMT Microalbuminaria Arterial stiffness Endotheliadysfunction Cardiacfibrosis

Effects of Olmesartan with and without HCTZ in Hypertensive Patients with Different BMIs 0 OLM 20 mg/day (n=168) OLM 40 mg/day OLM/HCTZ 40/12.5mg/day (n=159) (n=155) OLM/HCTZ 40/25mg/day (n=142) Mean changes in BP, mmhg 2 4 6 8 10-6.7 * -5.4-5.3 * * -6.1 * -7.0 * -6.8 * -10.0-11.8-11.7 ** 12 14 16 <25 kg/sq m 25-29 kg/sq m >=30 kg/sq m ** ** ** -12.8 ** -14.5 ** -13.1 ** This figure depicts the Bp response to various olmesartan medoxomil regimens in hypertensive patients with different BMIs. Comparisons are vs baseline *P<0.01, *P<0.001.

GOALS OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT BP reduction Risk HT NOD AF ESRD FactorsPrevention Prevention Prevention TOD regression/ prevention CHD CHF Stroke Cognitive Dysfunction Dementia LVH IMT Microalbuminaria Arterial stiffness Endotheliadysfunction Cardiacfibrosis

LIFE Study Blood Pressure During Follow-up 180 160 Systolic 140 mmhg 120 100 80 60 40 Losartan Atenolol Mean Arterial Diastolic 20 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Study Month Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003.Reprinted with permission from Elsevier Science.

LIFE Study: Primary Composite Endpoint Proportion of patients with first event (%) 16 14 12 10 8 6 4 Intention-to-treat Adjusted risk reduction 13 0%, P=0 021 Unadjusted risk reduction 14 6%, P=0 009 Atenolol Losartan 2 Study Month 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 428 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Ασθεν σθενείς είς που εμφάνισαν το πρώτο σύμβααμα (%) 8 7 6 5 4 3 2 1 Εγκεφαλικά Επεισόδια Θανατηφόρα και μη εγκεφαλικά επεισόδια Atenolol Losartan Με Στατιστική Προσαρμογή 25.0% p=0.001 Χωρίς Στατιστική Προσαρμογή 25.8% p=0.0006 0 Μήνες 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 Atenolol 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897 Dahlöf B et al, Lancet 2002;359:995-1003

Losartan Significantly Reduced the Risk of New-Onset AF by 33% Proportion of patients with first event (%) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 HR: 0.67 [95% CI: 0.55 0.83], p<0.001 Adj HR: 0.67 [95% CI: 0.55 0.83], p<0.001 Log rank p= 0.0001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time (months) -33% Losartan group Atenolol group HR = hazard ratio; CI = confidence interval Adapted from Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712 719.

Reduction in Risk of Stroke in Patients with AF Proportion of patients with first event (%) 25 20 15 10 5 0 Fatal and nonfatal stroke Atenolol Losartan Adjusted risk reduction 49%, p = 0.018 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time (months)

Πρωτοεμφανιζόμεν ος Διαβήτης 10 9 Ανάλυση όλων των ασθενών Atenolol Συχνότητα Εμφάνισης Διαβήτη 8 7 6 5 4 3 2 Losartan 1 Με στατιστική προσαρμογή 25 % p<0.001 Χωρίς στατιστική προσαρμογή 25 % p<0.001 0 Μήνες 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahlöf B, at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002

LIFE Study ISH Subgroup Composite of CV Death, Stroke, and MI Endpoint rate (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Unadjusted relative risk=29%; P=0.02 Adjusted relative risk reduction=25%; P=0.06 Atenolol Losartan 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study month CV=cardiovascular Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228:1491-1498. Copyright 2002, American Medical Association. MI=myocardial infarction www.hypertensiononline.org

LIFE Study ISH Subgroup Cardiovascular Mortality Endpoint rate (%) 10 8 6 4 2 Unadjusted relative risk reduction=49%; P=0.004 Adjusted relative risk reduction=46%; P=0.01 Atenolol Losartan 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228:1491-1498. Copyright 2002, American Medical Association. www.hypertensiononline.org

LIFE Study ISH Subgroup Fatal and Non-fatal Stroke 10 Unadjusted relative risk reduction=44%; P=0.008 Adjusted relative risk reduction=40%; P=0.02 Endpoint rate (%) 8 6 4 2 Atenolol Losartan 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228:1491-1498. Copyright 2002, American Medical Association. www.hypertensiononline.org

LIFE Study ISH Subgroup Fatal and Non-fatal Myocardial Infarction Endpoint rate (%) 10 8 6 4 2 Unadjusted relative risk reduction=14%; P=0.54 Adjusted relative risk reduction=11%; P=0.64 Atenolol Losartan 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228:1491-1498. Copyright 2002, American Medical Association. www.hypertensiononline.org

A factorial randomized trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in 11,140 patients with type 2 diabetes

Η ADVANCE είχε στόχο: Να προσδιορίσει το αποτέλεσμα της: Εντατικής ρύθμισης της γλυκαιμίας Στόχος HbA1c 6.5% Περαιτέρω μείωσης της ΑΠ Με σταθερό συνδυασμό ΑΜΕΑ + Διουρητικού Στις μείζονες αγγειακές εκβάσεις: Μακροαγγειακές Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΕΕ, ΚΑ θάνατος Μικροαγγειακές Επιδεινούμενη νεφρική νόσος ή

Πρωτεύον τελικό σημείο Σύνθετο τελικό σημείο μακροαγγειακών επιπλοκών: Καρδιαγγειακός θάνατος Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο Μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου Σύνθετο τελικό σημείο μικροαγγειακών επιπλοκών: Εκδήλωση ή επιδείνωση νεφροπάθειας Εκδήλωση ή επιδείνωση Chalmers J et al. J Hypertens 24 (suppl. 5):S22-S28 αμφιβληστροειδοπάθειας

Σχεδιασμός μελέτης 6 εβδομάδες διάστημα ένταξης για την ενεργή μείωση της ΑΠ με Per / Ind Βέλτιστη αγωγή + Per / Ind και εντατική ρύθμιση της γλυκόζης με Γλικλαζίδη MR Εγγραφή n=12.878 Τυχαιοποίηση n=11.140 Preterax n= 5.569 Placebo n= 5.571 Βέλτιστη αγωγή + Per / Ind και τυπική αγωγή ρύθμισης της γλυκόζης Βέλτιστη αγωγή + placebo και εντατική ρύθμιση της γλυκόζης με Γλικλαζίδη MR Βέλτιστη αγωγή + placebo και τυπική αγωγή ρύθμισης της γλυκόζης M0 M3 M6 M12 Per / Ind 4/1,25 placebo 5,5 έτη

Θάνατος κάθε αιτιολογίας 10 Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. Cumulative incidence (%) 5 14% μείωση κινδύνου 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (months) 95% CI 2-25% p=0.025 The Lancet, Published online September 2, 2007

Καρδιαγγειακός Θάνατος Cumulative incidence (%) 5% Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. 18% μείωση κινδύνου p= 0.027 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (months) The Lancet, Published online September 2, 2007

Σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο: αθροιστικά συμβάματα μακρο ή μικρο-αγγειακών επιπλοκών 20 Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. Cumulative incidence (%) 10 9% μείωση κινδύνου 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (months) 95% CI: 0 to 17%, p=0.041

Στεφανιαία Συμβάματα Αριθμός συμβαμάτων Υπερ Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. (n=5.569) Placebo (n=5.571) Συνδ. περ./ινδ ινδ. Placebo Μείωση Σχετικού Κινδύνου (95% CI) Όλα τα Στεφανιαία συμβάματα 468 535 14% Μείζονα συμβάματα 265 294 11% Άλλα συμβάματα 283 324 14% 0.5 1.0 2.0 Ποσοστό κινδύνου Μη-μοιραίο ΕΜ ή θάνατος από Στεφανιαία Νόσο Νοσηλεία λόγω Ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση ή σιωπηλό ΕΜ *2P=0.02

Νεφρικά συμβάματα Αριθμός συμβαμάτων Συνδ. περ./ινδ ινδ. Placebo (n=5,569) (n=5,571) Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. Υπερ Μείωση Σχετικού Placebo Κινδύνου (95% CI) Όλα τα νεφρικά συμβάματα 1243 1500 21% Νέα ή επιδεινούμενη νεφροπάθ. 181 216 18% Νέα μικροαλβουμινουρία 1094 1317 21% 0.5 1.0 Ποσοστό κινδύνου 2.0 *2P=<0.01 The Lancet, Published online September 2, 2007

Αποτελεσματικότητα ανά ηλικία, φύλο, ΑΠ και HbA1c Συνδυασμένο πρωτεύον τελικό σημείο Αριθμός συμβαμάτων Συνδ. περ./ινδ ινδ. (n=5,569) Placebo (n=5,571) Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. Υπερ Placebo Μείωση Σχετικού Κινδύνου (95% CI) Ηλικία (έτη έτη) < 65 325 346 6% (-10 to 19) 65 536 592 11% (0 to 21) Φύλο Άνδρες 546 594 10% (-1 to 20) Γυναίκες 315 344 8% (-7 to 21) ΣΑΠ (mmhg) < 140 309 341 10% (-5 to 23) 140 552 597 9% (-2 to 19) Ιστορικό υπέρτασης Όχι 121 136 9% (-17 to 29) Ναι 740 802 9% (0 to 18) HbA1c (%) 7.5 406 456 9% (-4 to 20) > 7.5 451 481 11% (-1 to 22) Όλοι οι συμμετέχοντες 861 938 9% (0 to 17) Phomogeneity all >0.1 0.5 1.0 Ποσοστό κινδύνου 2.0 The Lancet, Published online September 2, 2007

Οφέλη της αγωγής συνδυασμού περ./ινδ ινδ. στην ADVANCE Η αγωγή ρουτίνας των διαβητικών με έτοιμο συνδυασμό περ./ινδ.: Μειώνει τον ΚΑ θάνατο κατά 18% και τη συνολική θνητότητα κατά 14% Προστατεύει την καρδιά με 14% μείωση των συνολικών στεφανιαίων συμβαμάτων και τους νεφρούς με 21% μείωση των νεφρικών συμβαμάτων The Lancet, Published online September 2, 2007 Μειώνει στατιστικά σημαντικά

Σχεδιασμός Επιλογή Τυχαιοποίηση Λήξη μελέτης Ασθενείς 80 ετών 160 ΣΑΠ ΣΑΠ<199 mmhg 90 ΔΑΠ ΔΑΠ<109 mmhg Περίοδος ένταξης ινδαπαμίδη 1,5mg ± περινδοπρίλη (2 mg - 4 mg) Placebo Μ -2 Μ -1 Μ 0 Μ 60 2 μήνες 5 έτη (placebo απλή τυφλή) (διπλή τυφλή) The HYVET Study Group. New England J Medicine 2008;358 (online first publication)

Τελικά Σημεία της μελέτης Πρωτεύον: Μείωση στα Συνολικά ΑΕΕ (μοιραία ή μη) Δευτερεύοντα: Συνολική θνητότητα Καρδιαγγειακή θνητότητα Καρδιακή θνητότητα Μοιραία ΑΕΕ Σκελετικά κατάγματα The HYVET Study Group. New England J Medicine 2008;358 (online first publication)

Blood pressure separation 180 170 160 15 mmhg 150 Blood Pressure (mmhg) 140 130 120 110 100 90 I Median follow-up 1.8 years 6 mmhg Placebo Indapamide SR +/- perindopril 80 70 0 1 2 3 4 5 Follow-up (years)

All stroke (30% reduction) P=0.055

Total Mortality (21% reduction) P=0.019

Fatal Stroke (39% reduction) P=0.046

Heart Failure (64% reduction) P<0.0001

PROGRESS: Blood Pressure reduction Blood Pressure (mm Hg) 160 140 120 100 80 60 Mean ΔBP: 9.0/4.0 mmhg Perindopril based B R 1 3 6 9 12 18 24 30 36 42 48 Months SBP regimen Placebo DBP *Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358: 1033-41

PROGRESS: Μείωση ΑΕΕ Proportion with event 20 15 10 5 Placebo Perindopril based* regimen 28% Μείωση κινδύνου P<0.0001 0 0 1 2 3 4 Έτη *Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358: 1033-41

Reduction in the risk of stroke in all subgroups Active* Placebo n=3051 n=3054 Favours active Favours placebo RRR (%) Hypertensive 163 235 Non hypertensive 144 185 32% 27% Diabetics* 48 65 38% Non diabetics 259 355 28% OVERALL 307 420 28% *active treatment: Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358: 1033-41 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio *PROGRESS collaborative group, Blood Pressure 2004;13:1-7

PROGRESS: Kαρδιακ αρδιακά συμβάματα ματα Συν. Στεφανιαία επεισόδια Μείζονα στεφ. επεισόδια Καρδιακή Ανεπάρκεια Οξύ Έμφραγμα Μυοκαρδίου -21% p=0.008-26% -26% p=0.02 p=0.02-38% p<0.05 European Heart Journal, 2003;24:475-484

Meta-analysis: Inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation Hypertension trials 95% CI RR Lower Limit Upper Limit % Weight CAPPP 0.87 0.68 1.11 23.6 STOP-2 1.12 0.95 1.32 26.4 LIFE 0.66 0.54 0.81 25.2 VALUE 1.20 0.97 1.48 24.8 Pooled RR 0.94 0.72 1.23 Post-myocardial infarction trials GISSI-3 0.92 0.83 1.01 60 TRACE 0.52 0.31 0.87 40 Pooled RR 0.73 0.43 1.26 Heart failure trials Val-HeFT 0.67 0.54 0.83 38.7 SOLVD 0.22 0.12 0.43 21.9 CHARM 0.82 0.68 1.00 39.4 Pooled RR 0.57 0.37 0.89 Kishlay A. et al., Am. Hear J 2006; 152:217-22

Reduction in Discontinuation Rate at 9 Months Compared to Initial Treatment with Diuretic (D) Monotherapy (n = 433.680) * 0 Mono D Mono No D Ext. Combo With D Ext. Combo No D % Discontinuation rate -20-40 -60-49 -62-80 Use % 13.4 65.5 1.7 4.0 * Adjusted for age / gender / use of non-antihypertensive drugs -73 Corrao, Conti, Merlino, Catapano, Mancia et al., in preparation

ACCOMPLISH SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 650 526 130 mmhg p = 0.0002 Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Pts. Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 *Mean values are taken at 30 months F/U visit Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8

Mechanisms regulating mean arterial blood pressure

Which Drug and for Whom? MS MI Stroke Pregnancy Blacks Age(?) Angina PAD CHF (?) MI(?) Stroke (?) Clinical state Specific event prevention CHF DM +/- nephropathy Importance of Drug Choice High risk disease prevention Demographic condition Subclinical TOD improvement Renal dysfunction RAS blocker LVH RAS blocker/ca Proteinuria / MA RAS blocker Asympt Atherosclerosis CA Cognitive Dysfunction (?) ESRD AF New onset DM MS New onset HT(?) Arterial Stiffening (?) LA enlargement ARB

Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών;

Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών;

Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών; RAS plus Diuretic IA RAS plus CCB IB

RAS plus Diuretic or RAS plus CCB