Εξωγοναδικοί όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων Σκόνδρα Μαρία Ειδικευόμενη Παθολογικής Ογκολογίας Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών Β Πανεπιστημιακή Κλινική
Ορισμός Εξωγοναδικός όγκος από γεννητικά κύτταρα (ΕΟΓΚ): όγκος από γεννητικά κύτταρα με όμοια ιστολογικά χαρακτηριστικά με τους αντίστοιχους όγκους του όρχεως, ο οποίος εντοπίζεται έξω από τον όρχι και απουσιάζει ανιχνεύσιμη γοναδική μάζα Στους ΕΟΓΚ περιλαμβάνεται μια υποομάδα όγκων με παθ/μική εικόνα αδιαφοροποίητου καρκινώματος που παράγει δείκτες όγκου και έχει κλινικά χαρακτηριστικά που συμβαδίζουν με εκείνα των ΟΓΚ
Εξωγοναδικοί όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων Απαραίτητη η αμφίχειρη ψηλάφηση των όρχεων και το υπερηχογράφημα οσχέου για τον αποκλεισμό πρωτοπαθούς όγκου του όρχεως Τυφλές βιοψίες του όρχεως δεν ενδείκνυνται (τα αποτελέσματα μελετών είναι αλληλοσυγκρουόμενα) Ισχυρές ενδείξεις ότι οι όγκοι αυτοί αποτελούν ξεχωριστή οντότητα: Εντοπίζονται και ως μονήρεις όγκοι σε θέσεις όπου οι πρωτοπαθείς όγκοι σπάνια μεθίστανται, όπως η επίφυση Εντοπίζονται στο πρόσθιο άνω μεσοθωράκιο σπανίως αποτελεί μεταστατική προτίμηση των πρωτοπαθών όγκων των όρχεων Οι όγκοι του λεκιθικού ασκού είναι πολύ σπάνιοι πρωτοπαθείς όγκοι του όρχεως των ενηλίκων απαντούν συχνά ως πρωτοπαθείς όγκοι του μεσοθωρακίου Συσχέτιση μεταξύ ΕΟΓΚ και κρυψορχίας δεν έχει περιγραφεί
Εξωγοναδικοί όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων 1-5% των όγκων από γεννητικά κύτταρα Ηλικία 20-40 ετών Όμοιοι ιστολογικοί, ορολογικοί και κυτταρογενετικοί χαρακτήρες με τον καρκίνο του όρχεως Διαφορετική κλινική συμπεριφορά, χειρότερη πρόγνωση, πτωχότερη ανταπόκριση στη ΧΜΘ Συσχετισμός με αιματολογικές κακοήθειες και σύνδρομο Kleinefelter Σεμίνωμα Δυσγερμίνωμα - Γερμίνωμα Μη σεμινωματώδεις όγκοι (NSGCT) Μη δυσγερμίνωμα Μη γερμίνωμα - Όγκος λεκιθικού ασκού - Χοριοκαρκίνωμα - Εμβρυϊκό καρκίνωμα - Μεικτοί όγκοι
Διαφορετικά από τους πρωτοπαθείς γοναδικούς όγκους - Αυξημένο φορτίου νόσου εξ αρχής - Προτίμηση στο ανώτερο μεσοθωράκιο - Αυξημένη συχνότητα συνύπαρξης συνδρόμου Kleinefelter - Αυξημένη συχνότητα ανάπτυξης αιματολογικής κακοήθειας Κλινικά και βιολογικά χαρακτηριστικά των ΕΟΓΚ Κοινά με τους πρωτοπαθείς γοναδικούς όγκους - Εμφάνιση σε νεαρούς ενήλικες, κυρίως άνδρες - Εντόπιση στη μέση γραμμή - Μεταστάσεις σε πνεύμονες, ήπαρ και οστά - Παρόμοια παθολογοανατομική εικόνα - Αυξημένα επίπεδα δεικτών όγκου - Καρυωτυπική ανωμαλία στο χρωμόσωμα 12p - Ευαισθησία στη ΧΜΘ με βάση την CDDP
Καρκινικοί δείκτες Άλφα φετοπρωτεΐνη (AFP) : όγκους λεκιθικού ασκού (75%) (t ½: 5-7ds) εμβρυϊκό καρκίνωμα (70%) τερατοκαρκίνωμα (64%) τεράτωμα (38%) μεικτούς όγκους ΔΕΝ αυξάνεται σε αμιγή χοριοκαρκινώματα και σεμινώματα Βήτα Χοριακή γοναδοτροπίνη (b-hcg) : χοριοκαρκινώματα (100%) (t ½: 2-3ds) εμβρυϊκό καρκίνωμα (60%) τερατοκαρκίνωμα (57%) τεράτωμα (25%) αμιγή σεμινώματα Γαλακτική δεϋδρογονάση (LDH) : δείκτης ιστικής καταστροφής μεταστατική νόσος ΝSE, PLAP : περιορισμένη αξία στην παρακολούθηση σεμινώματος
Προέλευση Υπόθεση 1 η Τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα προέρχονται από το εκτόδερμα στην 4 η -5 η εβδομάδα της κύησης, στο ουραίο τμήμα του λεκιθικού ασκού, πλησίον της αλλαντοείδος Τα κύτταρα αυτά μεταναστεύουν προς τα κάτω, στις γεννητικές ταινίες κατά μήκος της μέσης γραμμής, μέχρι το μεσεντέριο και το επιθήλιο του εντέρου Κατά τη μετανάστευση τους κατά μήκος της μέσης γραμμής ένα μικρό κλάσμα μπορεί να εγκλωβιστεί σε εξωγοναδικές θέσεις και να υποστεί κακοήθη εξαλλαγή
Προέλευση Υπόθεση 2 η Οι ΕΟΓΚ αποτελούν μεταστάσεις ενός πρωτοπαθούς όγκου του όρχεως, ο οποίος έχει υποστρέψει ( burned out ) Σε ορισμένες περιπτώσεις ασθενών με ΕΟΓΚ, η ιστολογική εξέταση του όρχεως ανέδειξε περιοχές με ίνωση και μικρολιθιάσεις. Αυτές οι περιοχές θα μπορούσαν να αντιστοιχούν σε πρωτοπαθή όγκο από γεννητικά κύτταρα που υπέστη burned out
Ανατομική Εντόπιση (συνήθως στη μέση γραμμή) Συνήθης Μεσοθωράκιο Οπισθοπεριτοναϊκός χώρος Ενδοκρανιακά (επίφυση, υπερεφιππιακή δεξαμενή, υπόφυση) Ιεροκοκκυγική χώρα Σπάνια (περιγραφή περιπτώσεων) Κόλπος Προστάτης Ήπαρ, γαστρεντερικός σωλήνας Οφθαλμικός κόγχος
Πρόγνωση 5-year survival: Mediastinal NSGCT: 45% Retroperitoneal NSGCT: 62% Pure seminomatous extragonadal GCTs: 88% Treatment outcome in a cumulative series of 635 pts with EGGCT
1 ο Περιστατικό Άνδρας 33 ετών, με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, προσήλθε στα ΤΕΠ λόγω οιδήματος κεφαλής-τραχήλου, δεκατικής πυρετικής κίνησης τις βραδινές ώρες, εφίδρωσης, βήχα, απώλειας βάρους (4 kgr σε 1 μήνα) από μηνός Αντικειμενική Εξέταση: Α.Π: 100/80 mmhg, σφύξεις: 108 bpm, θ: 36,8 ο C, αναπνοές: 13/min, SatO 2 : 97% Επίφλεβο θώρακα- παρουσία αναστομωτικού δικτύου Διογκωμένοι, ανώδυνοι, σκληροί υπερκλείδιοι, τραχηλικοί, μασχαλιαίοι λεμφαδένες Σφαγίτιδες διατεταμένες, ήπαρ ψηλαφητό Λοιπός έλεγχος: κ.φ. Κλινική εικόνα συνδρόμου άνω κοίλης φλέβας Εργαστηριακός έλεγχος: WBC: 8500 (Neut: 85.8%), Hct: 31.9, Hgb: 9.7, PLT: 440.000 Glu: 98, Urea: 24, Creat: 1, K + :3.9, Na + : 136, Ca ++ : 8, LDH: 541, SGOT:14, SGPT:16, ALP:82, γ-gt: 16, Fib:577, D-Dimers:1423, INR:1.1
1 ο Περιστατικό Απεικονιστικός έλεγχος: CT θώρακα: εκτεταμένη λεμφαδενική μάζα με τήξη στο πρόσθιο μεσοθωράκιο. Θρόμβωση άνω κοίλης και (ΑΡ) βραχιονο-κεφαλικής φλέβας με διάταση των ανώτερων φλεβών, ανομοιογενής κατά τόπους πρόσληψη του σκιαγραφικού (νεοπλασματικός θρόμβος). Ανάπτυξη παράπλευρου δικτύου, παρουσία οζιδιακών βλαβών στο (ΔΕ) πνεύμονα. Μικρή πλευριτική συλλογή (ΑΡ). Μικρή εγκυστωμένη περικαρδιακή συλλογή. Λεμφαδένες < 1 εκ στον τράχηλο, καθώς και στην υπερκλείδια χώρα (ΑΡ). CT άνω-κάτω κοιλίας: κυστικά μορφώματα με αποτιτανωμένο τοίχωμα στον άνω πόλο του σπληνός
Τι θα σκεφτείτε από πλευράς διαφοροδιαγνωστικής
Διαφορική διάγνωση Μεταστατικός όγκος Λέμφωμα Εξωγοναδικός όγκος εκ γεννητικών κυττάρων Καρκίνος του πνεύμονα
Διαφορική διάγνωση
Τι άλλο θα θέλατε από πλευράς εξετάσεων
1 ο Περιστατικό AFP: 17.650 β-hcg: < 1.2 LDH: 551 Έγχρωμο υπερηχογράφημα Doppler οσχέου: οι όρχεις και οι επιδιδυμίδες είναι φυσιολογικοί ως προς τα όρια και την ηχογένεια. Ενδοορχική αιμάτωση φυσιολογική. Μικρού βαθμού υδροκήλη άμφω. Βιοψία μασχαλιαίων λεμφαδένων: (-) για κακοήθεια Οστεομυελική βιοψία: (-) για διήθηση μυελού από νεοπλασματική εξεργασία
Πώς θα συνεχίζατε;
Εξωγοναδικός NSGCT μεσοθωρακίου Σε πολλά μεγάλα κέντρα: AFP και β-hct σε νεαρό άνδρα ασθενή με μάζα στο πρόσθιο άνω μεσοθωράκιο θεωρείται ως de facto ένδειξη εξωγοναδικού NSGCT έναρξη ΧΜΘ
Ποιο χημειοθεραπευτικό σχήμα θα επιλέγατε: BEP I-BEP VIP EP TIP ΜΕΓΑΘΕΡΑΠΕΙΑ
Risk classification for advanced disease (post-orchiectomy)
Poor-risk GCT A standard established in 1987 4 BEP vs 4 PVB: DFS (p<0.05) and OS (p<0.05) Better tolerance (neurotoxicity) 4 BEP= standard
Poor prognosis NSGCT: clinical trials
158 pts postchemotherapy operation for mediastinal nonseminoma 141 Bleomycincontaining regimens (BEP) 17 Non-Bleomycincontaining regimens (VIP) 19 (13%) postoperative respiratory failure 9 died None Conclusions: Operative risks for PMNSGCT appear to be improved with the use of chemotherapy regimens that do not contain bleomycin Ann Thorac Surg 2008;85:371 8 2008 by The Society of Thoracic Surgeons
1 ο Περιστατικό Ο ασθενής έλαβε 4 κύκλους με BEP AFP: 11.82, με σημαντική βελτίωση της κλινικής εικόνας.επανεκτίμηση για πιθανή εξαίρεση υπολειπόμενης νόσου Α/Τ θώρακα: Σημαντική βελτίωση της νόσου στο μεσοθωράκιουποχώρηση της νόσου υπερκλειδίως Απεικόνιση: PR, Δείκτες: : PR Μετά από 1 μήνα υποβλήθηκε σε PET/CT: υπολειμματική εξεργασία δ: 5εκ στο πρόσθιο μεσοθωράκιο (SUV max: 5.7), AFP: 98
Πώς θα συνεχίζατε; Χειρουργική εξαίρεση της υπολειπόμενης μάζας 2 ης γραμμής ΧΜΘ με TIP 2 ης γραμμής ΧΜΘ με VIP 2 ης γραμμής ΧΜΘ με VelP T-GEMOX Μεγαθεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΙΑ NSGCT poor prognosis Πλήρης ανταπόκριση Αρνητικοί δείκτες Παρακολούθηση (surveillance)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ NSGCT poor prognosis Νέκρωση (40%) Τεράτωμα (50%) Μερική ανταπόκριση Υπολειπόμενη νόσος Αρνητικοί δείκτες Χειρουργική εξαίρεση υπολειπόμενης νόσου Παρακολούθηση Βιώσιμο GCT (15%) ΧΜΘ με 2 κύκλους (EP,TIP,VIP,VelP)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ NSGCT poor prognosis Χωρίς ανταπόκριση 2 ης γραμμής ΧΜΘ
Prognostic score for patients with relapsing non-seminoma or seminoma 3-years OS: high risk 27% very high risk 6% very low risk 77% Lorch A. J Clin Oncol 2010
Υποτροπή ή ανθεκτική νόσος 2 ης γραμμής ΧΜΘ Καθιερωμένη δόση TIP, VelP ή VIP Μεγαθεραπεία Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες, που να δείχνουν ότι: Κάποιο από τα σχήματα με την καθιερωμένη δόση CDDP υπερτερεί του άλλου Η μεγαθεραπεία υπερτερεί των σχηματων TIP, VelP ή VIP Einholm L, JCO, 2012;30:771-772
Mεγαθεραπεία 3 μελέτες φάσεως III IT-94 Pico JL et al, ANN Oncol 2005 no benefit from 1 HDT 280 pts: 4 VIP/VeIP vs 3VIP/VeIP 1HDT CEC 3-year free survival rate: 35% vs 42% OS: 53% in each arm toxic deaths in HDT (3% vs 7%) Overal survival
Mεγαθεραπεία Lorch et al, J Clin Oncol 2007, Lorch et al, J Clin Oncol 2012 230 pts: 1 VIP + 3 HD CE vs 3 VIP + 1 HD CEC Accrual stopped for toxicity: 4% vs 16% toxic death rate OS border line better for sequential Sequential CT better tolerated
Lorch et al, J Clin Oncol 2011: Evidence from a large international database -1594 pts: 821 HDT vs 773 CDT (5 prognostic categories) -two-year PFS rate: 50% vs 28%, HR 0.44 -five-year OS rate: 53% vs 41%, HR 0.65 Τα αποτελέσματα ήταν σταθερά για όλες τις προγνωστικές ομάδες, εκτός της ομάδας χαμηλού κινδύνου, για την οποία η OS ήταν ίδια για τις 2 ομάδες Όφελος υπέρ της μεγαθεραπείας
Mεγαθεραπεία Randomised phase III study : The TIGER Trial Darren R et al Open in 2011 and will recruit 390 patients TIP vs TI-CE Primary end point: PFS at 2 years Still to be demonstrated
Ομάδες ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν με τη Μεγαθεραπεία Ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην πρωτογενή ΧΜΘ Ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από CR στην πρωτογενή ΧΜΘ Ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή υποτροπιάζουν μετά από ΧΜΘ διάσωσης με συμβατικές δόσεις
TIP : θεραπεία διάσωσης Kondagunta GV et al, J Clin Oncol 2005 46 pts highly favorable prognostic factor extragonadal primary tumors were excluded CR 63% with chemotherapy 70% chemotherapy + resection 3 pts relapsed mean duration follow up 69 months Mead GM et al, Br J Cancer 2005 51 pts poor-risk and good-risk Favorable response to chemotherapy 60% Failure-free survival rate at one year 36%
1 ο Περιστατικό Έναρξη 2 ης γραμμής ΧΜΘ με TIP. Μετά από 4 κύκλους AFP: 4.78 Θ/Χ επέμβαση: Μερική εξαίρεση υπολειπόμενου όγκου Ιστολογική ανέδειξε όγκο λεκιθικού ασκού 1 μήνα αργότερα.. CT θώρακος: μόρφωμα στη μεσότητα του πρόσθιου μεσοθωρακίου δ: 4x2x4 εκ AFP: 75
Πώς θα συνεχίζατε; ΧΜΘ 3 ης γραμμής GEMOX T-GEMOX Gemzar-Taxol Μεγαθεραπεία
1 ο Περιστατικό Έναρξη 3 ης γραμμής ΧΜΘ με Taxol-GEMOX Μετά από 5 κύκλους AFP: 18.74. MRI θώρακα: παρουσία ιστού στο πρόσθιο μεσοθωράκιο χωρίς ουσιώδη διαφοροποίηση ως προς τις διαστάσεις (δ: 3.6x1.8 εκ).
1 ο Περιστατικό Ο ασθενής έλαβε: Μεγαθεραπεία με καρβοπλατίνη (συνολική δόση 2000mg/m 2 ) και ετοποσίδη (συνολική δόση 2250mg/m 2 ) Στη συνέχεια υποβλήθηκε σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Συνολικά 42 ημέρες νοσηλείας.. 3 μήνες αργότερα: υποτροπή με AFP: 1669 και απεικονιστικά μάζα στο μεσοθωράκιο. Στη συνέχεια έλαβε ΑΚΘ στο μεσοθωράκιο συνολική δόση 47 Gy σε 17 συνεδρίες Απεβίωσε 6 μήνες αργότερα.. Συνολική επιβίωση 23 μήνες
2 ο Περιστατικό Άνδρας 34 ετών, λόγω έντονου άλγους στο υπογάστριο, υποβλήθηκε σε CT άνω κάτω κοιλίας, η οποία ανέδειξε οπισθοπεριτοναϊκή μάζα. Χειρουργική εξαίρεση της μάζας Η ιστολογική ανέδειξε: νεόπλασμα από αρχέγονα βλαστικά κύτταρα τύπου εμβρυϊκού καρκινώματος. Σε διάστημα < από 1 μήνα, παρουσίασε υποτροπή. MRI άνω-κάτω κοιλίας: παρουσία ασκιτικής συλλογής, περιτοναϊκές εμφυτεύσεις, λεμφαδενικά blocks στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο, οι οποίοι προκαλούν απόφραξη του (ΑΡ) ουρητήρα, ευμεγέθης εξεργασία στην ελάσσονα πύελο, μικρές πνευμονικές αλλοιώσεις και λεμφαδένας μεσοθωρακίου AFP: 2.730, β-hcg: <2, LDH: 742 Έγχρωμο υπερηχογράφημα Doppler οσχέου: (-)
Πώς θα συνεχίζατε;
Ποιο χημειοθεραπευτικό σχήμα θα επιλέγατε: BEP I-BEP VIP EP TIP ΜΕΓΑΘΕΡΑΠΕΙΑ
Risk classification for advanced disease post-orchiectomy
Randomization Ν=337 pts (aimed=498pts) BEP (n=169 pts) Eligible (n=153 pts) T-BEP (n=168 pts) Eligible (n=152 pts) 3yrs PFS (eligible pts): 82.7% T-BEP 70.1% BEP p= 0.03 3yrs PFS (intent-to-treat): 79.4% T-BEP 71.1% BEP p= 0.153 OS (eligible pts): p=0.250 OS (intent-to-treat): p= 0.738
Editorial: Μετά από θεραπευτικές προσπάθειες 30 ετών είναι σαφές ότι: Η προσθήκη ενός δραστικού φαρμάκου στην καθιερωμένη θεραπεία Η αύξηση της δόσης φαρμάκων Εντατικοποιημένα σχήματα θεραπείας Μικρό θεραπευτικό όφελος Αύξηση της τοξικότητας και του κόστους Συμπέρασμα: Τέτοιες μικρές διαφορές στο θεραπευτικό όφελος, αν πραγματικά υφίστανται, είναι δύσκολο να αναδειχθούν σε σπάνιες υποομάδες σπάνιων νόσων. Nichols CR, JCO,2012:30:769-771
Έναρξη ΧΜΘ με BEP 2 ο Περιστατικό Μετά από 2 κύκλους: - CT άνω-κάτω κοιλίας: σημαντικού βαθμού βελτίωση με σχεδόν εξάλειψη των περιτοναϊκών εμφυτεύσεων και σημαντικού βαθμού της έκτασης των οπισθοπεριτοναίκών λεμφαδενικών blocks - CT θώρακος: (-) για 2παθείς εντοπίσεις - AFP: 22.5 Έλαβε συνολικά 3 κύκλους BEP και 1 κύκλο EP Μετά τον 4ο κύκλο: - CT άνω-κάτω κοιλίας: Περαιτέρω του οπισθοπεριτοναϊκού λεμφαδενικού block, πλήρης εξάλειψη των λοιπών ευρημάτων - CT θώρακος: (-) - AFP: 2.71
Πώς θα συνεχίζατε; Παρακολούθηση ΑΚΘ Χειρουργική εξαίρεση υπολειπόμενης νόσου
2ο Περιστατικό Χειρουργική εξαίρεση υπολειπόμενης νόσου
2ο Περιστατικό Τι αναμένουμε να βρούμε στην ιστολογική εξέταση
2 ο Περιστατικό Νεκρωτικός η συνδετικός ιστός 35-40% Διαφοροποιημένο (ώριμο) τεράτωμα 45-50% Κακοήθεια 10-15%
2 ο Περιστατικό Ακολούθησε χειρουργική εξαίρεση του λεμφαδενικού block Η ιστολογική: νέκρωση του εξαιρεθέντος λεμφαδενικού block Στον επανέλεγχο μετεγχειρητικά παρατηρήθηκε περαιτέρω σημαντική του οπισθοπεριτοναϊκού block και AFP:2.1 Ο ασθενής βρίσκεται σε follow up 7 μήνες μετά το χειρουργείο. Στον τελευταίο έλεγχο προ μηνός ήταν σταθερός και παρατηρήθηκε κεντρική νέκρωση του γνωστού block, AFP: 1.4
Εξωγοναδικοί όγκοι: Σεμίνωμα Μεσοθωράκιο: 1/3 των GCTs Ηλικία 20-40 ετών 1/3 β-hcg ευαισθησία σε ΧΜΘ και ΑΚΘ Σεμίνωμα χωρίς μη πνευμονικές σπλαχνικές μεταστάσεις καλής πρόγνωσης 3 BEP ή 4 EP Σεμίνωμα με σπλαχνικές μεταστάσεις 4 BEP 5-ετής επιβίωση: 88% ΑΚΘ: (35-50 Gy) καρδιαγγ/κη τοξικότητα ποσοστά υποτροπής 5-ετές PFS: 60-67% Υπολειπομ. μάζα: συνήθως νέκρωση <3εκ παρακολούθηση >3εκ PET χειρουρ. εξαίρεση Οπισθοπεριτοναϊκός χώρος: Χειρουργική εξαίρεση Κλινική συμπεριφορά, πρόγνωση και αντιμετώπιση: όμοια με τα μεταστατικά σεμινώματα του όρχεως 5-ετής επιβίωση: 88%
Take home message. Σπάνιοι όγκοι Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες Παρόμοια χαρακτηριστικά με όγκους από γεννητικά κύτταρα των όρχεων Διαφορετική συμπεριφορά Χειρότερη πρόγνωση Αντιμετώπιση σε εξειδικευμένα κέντρα
Ευχαριστώ πολύ..