Γ. Κωστόπουλος

Γ. Κωστόπουλος-2016 1

Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστήμιο Πατρών http://physiology.med.upatras/nu Γιώργος Κωστόπουλος Γ. Κωστόπουλος-2014 gkkostop@upatras.gr 2

Ρυθμικά μεταβάλλονται στη γη: Φώς Θερμοκρασία Βροχόπτωση Παλίρροιες Προσαρμοστικά στους οργανισμού αναπτύχθηκαν γονιδιακά ελεγχόμενοι: Ημερήσιοι κύκλοι (circadian) Υπερ-ημερήσιοι κ. (ultradian) Υπο-ημερήσιοι κ. (infradian) Γ. Κωστόπουλος-2016 ΓΚΚ-2015 3

Ο ΥΠΝΟΣ ΕΙΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΣ διότι: Συνιστά κίνδυνο αφορά τους πάντες αφορά όλες τις λειτουργίες όλου του σώματος είναι ακαταμάχητος υπόκειται σε αυστηρό έλεγχο η έλλειψή του έχει σοβαρές συνέπειες επιπλέον κατά τον ύπνο 4

- Ευερεθιστότητα - Γνωσιακές διαταραχές - Ελλείμματα μνήμης - Έλλειμμα ηθικής κρίσης - Συχνό χασμουρητό - Παραισθήσεις - Μικρό εύρος προσοχής - Έλλειμμα ανοσίας - Κίνδ. διαβήτη Τύπου 2 Αποτελέσματα ΣΤΕΡΗΣΗΣ ΥΠΝΟΥ ΓΚΚ-2015 - μεταβλητότητας καρδ. ρυθμού Κίνδ. Καρδιακής νόσου - Χρόνος αντίδρασης και - ακρίβεια - Τρόμος - άλγη - μείωση ανάπτυξης - Κίνδυνος παχυσαρκίας - Μείωση θερμοκρασίας 5

Ανιών Δικτυωτός Ενεργοποιητικός Σχηματισμός ΓΚΚ-2015 6

Τα βασικά ανατομικά στοιχεία του συστήματος Υπνου Εγρήγορσης Συνείδησης Ο Δικτυωτός Σχηματισμός ελέγχει τη δραστηριότητα του φλοιού και άμεσα και έμμεσα (μέσω του θαλάμου) 7

Προσαγωγές οδοί προς το Δικτυωτό Σχηματισμό του Στελέχους Γ 8

Ακετυλοχολίνη ΓΚΚ-2015 - βασικοί π. Meynert, διάφραγμα, μεσογεφυρική καλύπτρα 9

Νοραδρεναλίνη - Υπομέλας τόπος ΓΚΚ-2015 10

Ντοπαμίνη ΓΚΚ-2015 - Μέλαινα ουσία, κοιλιακή καλύπτρα στελέχους 11

Σεροτονίνη (5-ΗΟ-Τρ) - π. Ραφής ΓΚΚ-2015 12

Διακριτές δομές στο Δικτυωτό Σχηματισμό και οι εγρηγορτικές λειτουργίες τους ΜΟΝΟΑΜΙΝΕΣ 13

Δικτυωτός Σχηματισμός (ΑΔΕΣ) = Αφυπνιστικά συστήματα του στελέχους ακετυλοχολίνης (ΑΧ) νορεπινεφρίνης (ΜΑ) σεροτονίνης (ΜΑ) ισταμίνης (ΜΑ) ντοπαμίνης (ΜΑ) υποκρετίνης (ορεξίνης) AX ΕΓΡ YBK REM MA ΓΚΚ-2015 14

Φλοιός ημισφαιρίων Θάλαμος Υποθάλαμος Γέφυρα Νευρώνες Ορεξίνης Κέντρα εγρήγορσης Οι ορεξινεργικοί ν. οδώνουν όλα τα εγρηγορτικά συστήματα Εμποδίζουν την απότομη μετάβαση από την εγρήγορση στον ύπνο. Αυτόάνοση καταστροφή τους ναρκοληψία. Αυξάνουν την όρεξη. Αναστέλλονται από την λεπτίνη Γ. Κωστόπουλος-2014 (εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα), αλλά οδώνονται από την 15 υπογλυκαιμία και την γκρελίνη (εκκρίνεται στο στομάχι στην αναμονή τροφής. Χρόνια αποστέρηση ύπνου παχυσαρκία!!

Βλάβη Αϋπνία Βλάβη Υπνηλία Απο έρευα του Konstantino Von Ekonomo στη ληθαργική εγκεφαλίτιδα (1920) ΓΚΚ-2015 16

Όλα ξεκινούν από νευρώνες του υποθαλάμου, οι οποίοι ελέγχουν ν. του στελέχους, οι οποίοι ελέγχουν ν. του θαλάμου, οι οποίοι ελέγχουν ν. στο φλοιό.... στα πλαίσια ευρύτατου ομοιοστατικού συγχρονισμού Liu et al., 2006 Οι υπναγωγικοί μηχανισμοί διαπλέκονται στενά με αυτούς της ομοιόστασης και ιδιαίτερα της διατροφής. Ετσι, από τον υποθάλαμο ξεκινούν νευρωνικά και ΓΚΚ-2015 ορμονικά κυκλώματα που ρυθμίζουν όλες τους 17 ημερήσιους κύκλους και μεταξύ αυτών τον ύπνο επηρεάζοντας ειδικά κέντρα ύπνου στο στέλεχος

ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Οι τρείς καταστάσεις: εγρήγορση, ΥΒΚ και ΥΤΟΚ φαίνεται να ρυθμίζονται από τη σχέση των νευροτροποποιητικών αφυπνιστικών συστημάτων (ΑΧ, ΜΑ). Οι νευρώνες του άνω στελέχους που εκκρίνουν τους παραπάνω ρυθμίζονται από δύο ομάδες νευρώνων του υποθαλάμου 1. Νευρώνες (με GABA και γκαλανίνη) στο κοιλιοπλάγιο π. αναστέλλουν την εγρήγορση 2. Νευρώνες (με ορεξίνη και δυνορφίνη) στον πλάγιο υποθάλαμο ενεργοποιούν τα συστήματα εγρήγορσης ιδιαίτερα των ΜΑ Τα παραπάνω 1 και 2 ρυθμίζονται από δύο παράγοντες 1. Το ημερήσιο βιολογικό ρολόι στον υπερχιασματικό πυρήνα του οποίου οι νευρώνες υφίστανται βιοχημικές αλλαγές με περίοδο ~25 ωρών μετατρεπόμενη σε ~24 ωρών λόγω εισόδων από αμφιβληστροειδή (φώς) 2. Ομοιόσταση. Υπάρχει ανάγκη ύπνου κάθε μέρα και έλλειψή του οδηγεί σε αναπλήρωση (παρατεταμένη ΓΚΚ-2015 εγρήγορση αύξηση [αδενοσίνης] 18

Ιεραρχία ενεργητικών διαδικασιών ύπνου/εγρήγορσης σε: ΓΚΚ-2015 19 Υποθάλαμο Στέλεχος Θάλαμο Φλοιό Από Kostopoulos 2009

Ημερήσιος παράγων Ομοιοστατικός παράγων W = εγρήγορση S = ύπνος υπνόγραμμα Κυριότερος ομοιοστατικός παράγων = αδενοσίνη Ανταγωνιστής= καφεΐνη ΓΚΚ-2015 20

Στο στέλεχος νευρώνες REM-on και REM-off ελέγχουν την εμφάνιση του σταδίου REM (+ατονία) ΓΚΚ-2015 21

Σύστημα εγρήγορσης Προβολές Ορεξίνης από πλάγιο υποθάλαμο Μονοαμινών από γέφυρα Ακετυλοχολίνης GABA στο βασικό πρόσθιο εγκέφαλο Αφυπνίζουν το θάλαμο φλοιό Σύστημα ύπνου GABAεργικές προβολές από υποθάλαμο αναστέλλουν τους εγρηγορτικούς νευρώνες Αλληλεπίδραση Οι εγρηγορτικοί νευρώνες επίσης αναστέλλουν τους υπναγωγικούς GABAεργικούς (αμοιβέα ανάδραση) ΓΚΚ-2015 22

Ε-Υ REM - NREM 23

Ειδικοί κατανεμητικοί πυρήνες Αισθητική πληροφόρηση και αισθητοκινητικός έλεγχος Συνειρμικοί πυρήνες Ολοκλήρωση των ειδικών πληροφοριών για προσανατολισμό, προσοχή και εκούσιο κινητικό έλεγχο Πυρήνες διάχυτης προβολής Ελέγχουν το επίπεδο συνείδησης 24

Ο ΘΑΛΑΜΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΠΥΛΗ ΕΙΣΟΔΟΥ ΚΑΙ ΙΘΜΟ ΤΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΠΡΟΣ ΤΟ ΦΛΟΙΟ ΤΟΥ ΟΠΟΙΟΥ ΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΣΥΝΤΟΝΙΖΕΙ ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ ΚΑΙ ΤΟ ΧΩΡΟ Ο Ραχιαίος θάλαμος έχει νευρώνες κατανεμητικούς προς το φλοιό (γλουταμικό, φασικές, ειδικές και διάχυτες επιρροές) Ο δικτυωτός π. : οι ν. του αναστέλλουν (GABA) αλλήλους και τους κατανεμητικούς. Εχει σημαντικό ρόλο στο επίπεδο συνείδησης. Και ο ραχιαίος θάλαμος και ο δικτυωτός π. διεγείρονται από το φλοιό (γλουταμινικό) Τα θαλαμο-φλοιο-θαλαμικά κυκλώματα είναι πολύ σημαντικά για το συντονισμό της ενεργοποποίησης σε διάφορες περιοχές. Ο φλοιός δέχεται και ανερχόμενες εξωθαλαμικές επιρροές (τονικές, τροποποιητικές). Από χολινεργικές και μονοαμινεργικές οδούς που επιρρεάζουν και θάλαμο και φλοιό και αλλήλους ελέγχουν τα επίπεδα συνείδησης και διάθεσης. 25

στο φλοιό 26

Συναπτικά (δενδριτικά) δυναμικά Δυναμικά ενέργειας δενδρίτης Σώμα Αξονικός Λοφίσκος Οι ανερχόμενες χολινεργικές και νοραδρενεργικές ίνες συνάπτονται με τους δενδρίτες των φλοιϊκών νευρώνων αλλά δεν προκαλούν αυτοδύναμα ταχέα ΔΜΣΔ και ΑΜΣΔ. Τροποποιούν μακροπρόθεσμα τη διεγερσιμότητα των φλοιϊκών νευρώνων, δηλαδή την απαντητικότητά τους σε άλλες εισόδους. Οι διάφοροι νευρώνες έχουν επιπλέον και ενδογενείς μηχανισμούς (μεμβρανικούς διαύλους ιόντων κτλ) που διαφοροποιούν την απαντητικότητά τους. Το πρότυπο δραστηριότητας των θαλαμικών και φλοιϊκών νευρώνων λειτουργεί ως πύλη εισόδου πληροφοριών στον εγκέφαλο Οι θαλαμικοί νευρώνες παρουσιάζουν δύο τύπους δραστηριότητας, φασική και τονική, αντίστοιχα συμβατή με ύπνο και εγρήγορση 27

Οι θαλαμικοί και φλοιϊκοί νευρώνες έχουν 2 χαρακτηριστικούς τύπους εκφόρτισης: 1. ρυθμική-φασική 2. τονική Κατά το βαθύ ύπνο (ΥΒΚ) 0,1 second ΓΚΚ-2015 28

Wake Εναρξη ύπνου NREM-1 NREM-2 REM Ο 1 ος από τους 5-6 κύκλους ενός ύπνου ΓΚΚ-2015 NREM-3 29

Ο πρώτος κύκλος NREM-REM σε μια νύχτα ΓΚΚ-2015 30

1 ος κύκλος 2 ος 3 ος 4 ος 5 ος Ο ολονύκτιος ύπνος περιλαμβάνει `5 κύκλους NREM-REM διάρκειας περίπου 90 λεπτών ΓΚΚ-2015 31 Από το ΥΠΝΟΓΡΑΜΜΑ εξάγονται ποιοτικοί και ποσοτικοί δείκτες του ύπνου

ΝRΕΜ-1 ΝRΕΜ-2 ΝRΕΜ-3 ΝRΕΜ-4 RΕΜ 32

Η θερμοκρασία έχει παρόμοια με τον ύπνο ημερήσια διακύμανση ΓΚΚ-2015 33

Ο ύπνος συνοδεύεται από πολλές αλλαγές από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, που σε εγρήγορση συνήθως συνδέονται με συγκινήσεις Στύση Αναπνοή Καρδιακός Κινήσεις ρυθμός ματιών 34

Ημερήσιοι ρυθμοί φυσιολογικών λειτουργιών Η θερμοκρασία πέφτει κατά τον ύπνο. Η αυξητική ορμόνη εκκρίνεται στο 4 ο στάδιο NREM του 1 ου κύκλου του ύπνου H κορτιζόλη εκκρίνεται το πρωί Η έκκριση της Προλακτίνης κορυφώνεται αργότερα κατά τον ύπνο. Η Γοναδοτροπίνη εκκρίνεται κατά τον ύπνο ιδίως κατά την εφηβεία. Η Θυρεοειδοτρόπος κορυφώνεται κατά το βράδυ και αναστέλλεται κατά τον Ύπνο. Εγρήγορση Θερμοκρασία Αυξητική ορμόνη Κορτιζόλη Κάλιο ΓΚΚ-2015 35

Περιεχόμενα συνείδησης κατά την εγρήγορση και τον ύπνο σκέψεις ψευδαισθήσεις ήρεμη εγρήγορση αρχή ύπνου ΥΒΚ ΥΤΟΚ ΓΚΚ-2015 εγρήγορση 36

Κατά τον ύπνο REM η δραστηριότητα σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου διαφοροποιείται συστηματικά ΓΚΚ-2015 37

Μακρόχρονη αποθήκευση στο νεοφλοιό Αργές ταλαντώσεις στο νεοφλοιό Θλαμοφλοιϊκές άτρακτοι Βραχύχρονη αποθήκευση στον ιππόκαμπο Ενεργοποίηση ριπιδισμών στον ιππόκααμπο Βιωμένα επεισόδια Σύστημα ενεργού σταθεροποίησης μνήμης κατά τον ύπνο. ΓΚΚ-2015 38

Σύγκριση ήσυχου ύπνου προς ύπνο REM REM Υπερπόλωση κινητικών νευρώνων αποκλείει κινήσεις κατα τα όνειρα Κατά τον REM υπάρχει μια μη-αλληλένδετη ΓΚΚ-2015 χαλαρή παράλυση των μυών.>>> 39

Γ. Κωστόπουλος-2016 40

MEΓ Μελέτη ολονύκτιου ύπνου στο BSI, RIKEN Ioannides et al., 2009 Μελετώντας τη background δραστηριότητα καθώς εγκαθίσταται ο ύπνος παρατηρήθηκε... 1.Σαφής προοδευτική αύξηση των αργών κυμάτων στα στάδια NREM 1-4 Red and blue are areas with highly significant increases and decreases of power in the core periods of the indicated sleeo stage compared to awake state 41

Καθώς εγκαθίσταται ο ύπνος... 2. Προοδευτική δραστηριότητας γάμμα (>25 Hz) υπεράνω αυτής κατά την εγρήγορση στο φλοιό της μέσης γραμμής. 3. Αρχικά στον προσφηνοειδή π. Στα NREM1-2 και μετά στον αριστερό ραχιαίο έσω προμετψπιαίο φλοιό (αρεπμφ) στα NREM3-4, που κυριαρχεί και επεκτείνεται πλάγια στο αριστερό ημισφαίριο κατά το REM. 4. και οι δύο αυξήσεις εμφανίστηκαν στο κέντρο των περιοχών με μέγιστα δέλτα κύματα. Red and blue are areas with highly significant increases and decreases of 42 power in the core periods of the indicated sleeo stage compared to awake state Ioannides et al., 2009

5. Κατά το REM δραστηριότητα γάμμα κύρια στον αρεπμφ. 6. Δεν εμφανίζεται αργή δραστηριότητα στον κινητικό φλοιό σε όλο το NREM 7. Μειωση γάμμα δραστηριότητας σε υποθάλαμο, στέλεχος και παρεγκεφαλίδα 8. Το NREM-1 μοιάζει με το REM έχοντας μειωση γάμμα δραστηριότητας σε στέλεχος και οπίσθιες περιοχές. Red and blue are areas with highly significant increases and decreases of power in the core periods of the indicated sleeo stage compared to awake state 9. Διάφορες άλλες φλοιϊκές και υποφλοιϊκές αλλαγές στη γάμμα δραστηριότητα δείχνουν να χαρακτηρίζουν τα στάδια του ύπνου 43 Ioannides et al., 2009

ΗΜΕΡΗΣΙΟΣ ΡΥΘΜΟΣ Ο William Dement είχε πει: NREM is an idle * brain in a movable body REM ΥΠΝΟΥ/ΕΓΡΗΓΟΡ is an active hallucinating brain in a paralyzed body (paradoxical sleep) ΣΗΣ ΚΑΙ 90 * = Όμως ο εγκέφαλος κατά τον ύπνο NREM αποδεικνύεται κάθε άλλο παρά αδρανής σταδια ΓΚΚ-2015 45

Εξελικτικό δίλλημα: Ο εγκέφαλος προκειμένου να επιτελέσει τους ρόλους του (ομοιόσταση μεταβολική και συναπτική =>> σταθεροποίηση της μνήμης και προετοιμασία μάθησης) πρέπει να απαλλαγεί από τις επιδράσεις του περιβάλλοντος. Αυτό το επιτυγχάνει με τη φασική και ρυθμική δραστηριότητα στο θάλαμο που αποσυνδέει το φλοιό από το περιβάλλον. Ετσι όμως το ζώο γίνεται ευάλωτο στους θηρευτές του και σε επικίνδυνες διαταραχές της ομοιόστασής του. Συμβιβασμός: δειγματοληψία του περιβάλλοντος με μια χαμηλού επιπέδου ασυνείδητη διαλογή των αισθητικών ερεθισμάτων σε επικίνδυνα/καινοφανή και μη. Στη 2 η και πλέον συχνή περίπτωση ενισχύονται οι υπναγωγικοί μηχανισμοί για ένα ύπνο παρά το θόρυβο. Μελετούμε τα ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ανάλογα αυτών των πιθανών μηχανισμών ενύπνιας επιτήρησης του περιβάλλοντος 46

Πρότυπο Κυκλικής Εναλλαγής Cyclic Alternating Pattern (CAP) 48

Άτρακτος (11-15 Ηz) 1 second Σύμπλεγμα-Κ Γ. Κωστόπουλος-2016 49

When a K-complex starts during a spindle Fz Cz Cz Cz Γ. Κωστόπουλος-2016 50 (Από: Kokkinos & Kostopoulos, 2011)

In each and every case in all 7 subjects, the spindle evoked by a K-Complex was of higher frequency than the one this K-Complex interrupted. X = Y 51 (Από: Kokkinos & Kostopoulos, 2011)

52 Από Kokkinos et al., 2013

Περίληψη μηχανισμών αφύπνισης και ύπνου Αφυπνιστική δράση Υπναγωγική δράση Διέγερση Αναστολή 55

Μηχανισμοί σύνδεσης και αποσύνδεσης από το περιβάλλον σε διαφορετικά επίπεδα της συνέχειας ύπνου-εγρήγορσης. within the circadian rhythm waking states alternate with sleep periods. within the ultradian rhythm in each sleep cycle the descending slope represents sleeppromoting conditions and the ascending slope wake-/rem-promoting conditions. cyclic alternating pattern represents microstructural activation/inactivation episodes with input-related sleep-promoting phasic events. <1 Hz slow oscillation up-and-down states represent within some hundred milliseconds alternating almost wake state-like neural/synaptic activation with severe disfacilitation without neural/synaptic activity 56 Halasz and Bodizs, 2013

Σας ευχαριστώ για την εγρήγορσή σας τέλος Γ. Κωστόπουλος-2016 ΓΚΚ-2015 57