Μη Hodgkin λέμφωμα όρχεως Σύγχρονη προσέγγιση Ευδοξία Χατζηχαρίση Αιματολόγος Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο»
Σπάνια 5% νεοπλάσματα όρχεως 1-2% Μη Ηodgkin Λέμφωμα (ΜΗΛ) επίπτωση 0.09-0,69/100.000 Εξωλεμφαδενικά Εξωλεμφαδενικός τροπισμός Θέσεις υποτροπών ΚΝΣ Δέρμα Υπεζωκότας Ετερόπλευρος όρχις Κακής πρόγνωσης έκβαση από τα λεμφαδενικά ΜΗΛ απουσία plateau στο DFS & OS Υποτροπές μέχρι και > 15 έτη 2-14 νέες περιπτώσεις ετησίως Συχνότερο νεόπλασμα των όρχεων άνδρες > 60 έτη αμφοτερόπλευρη εντόπιση
Κλινικό σενάριο - Δm ηλικία 66 68 έτη - Aνώδυνη διόγκωση - Δm διάμετρο: 6 cm - 40% υδροκήλη - 6-10% αμφοτερόπλευρη εντόπιση - Γενικά συμπτώματα: (-) - Περιορισμένη νόσος - σταδίου Ι/ΙΙΕ, 60-79% ασθενών - Δm ηλικία 35 έτη - HIV οροθετικοί - εξωλεμφαδενικά λεμφώματα - Έλεγχος HIV: σαφής παθογενετική συσχέτιση - φτωχή πρόγνωση (6μηνες), πριν τη συνδυασμένη αντιική αγωγή - Προχωρημένη νόσος - σταδίου ΙΙΙ/ΙV, 20-30% ασθενών
Ορχεκτομή συχνότερη διαγνωστική προσέγγιση Διάγνωση Υπερηχογράφημα: εστιακή ή διάχυτη υποηχοική περιοχή με αυξημένη αγγείωση, Βιοδείκτες: α-fp, β-hg CTs, MRI, PET/CT: έκταση της νόσου (παρουσία λεμφαδενοπάθειας & προσβολής οργάνου) αποδεκτή ως τακτική μόνο σε νόσο σταδίου Ι/ΙΙΕ ιστολογική ταυτοποίηση και κατάταξη του λεμφώματος Βιοψία όρχεως ο κίνδυνος διασποράς της νόσου επάρκεια του βιοπτικού υλικού Δ/Δ του νεοπλάσματος κατευθυνόμενη βιοψία με υπερηχογράφο για εστιακές βλάβες Soh E et al, Eur Radiol 2008;18(12):2990e2996
Ιστολογικοί υπότυποι Διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα 80-90%, φαινότυπο των ενεργοποιημένων Β-κυτταρικής αρχής ΜΗΛ CD10-, BCL-6+/- and MUM1+ Από κύτταρο του μανδύα Πλασμαβλαστικό Λέμφωμα Burkitt s T-κυτταρικής αρχής ΜΗΛ Λεμφοζιδιακό λέμφωμα των ανηλίκων
Σταδιοποίηση - Ιδιαιτερότητες Σταδιοποίηση (Ann Arbor) Απεικονιστικός έλεγχος (CTs, PET/CT? ) Οστεομυελική βιοψία Σταδιοποίηση ΚΝΣ ΟΝΠ Κυτταρολογική εξέταση ΕΝΥ Ανοσοφαινότυπος ΕΝΥ MRI εγκεφάλου Ενδελεχής επισκόπηση του δέρματος συνύπαρξη δερματικού ΜΗΛ των άκρων και λεμφώματος όρχεως
Σταδιοποίηση Στάδιο ΙΕ: μονήρης ή αμφοτερόπλευρη διήθηση όρχεων χωρίς λεμφαδενοπάθεια Στάδιο ΙΙΕ: διήθηση όρχεως και προσβολή 2 λεμφαδενικών ομάδων στην ίδια πλευρά του διαφράγματος Στάδιο ΙΙΙ: διήθηση όρχεως + προσβολή 2 λεμφαδενικών ομάδων εκατέρωθεν του διαφράγματος Στάδιο ΙV: διήθηση όρχεως + διάχυτη προσβολή άλλου εξωλεμφαδενικού οργάνου ή ιστού (π.χ πνεύμονας, μυελός, ήπαρ κ.λ.π) Η διάκριση είναι δύσκολη λεμφαδενικό ή εξωλεμφαδενικό αντιμετώπιση ως λεμφαδενικού ΜΗΛ
Προβληματισμοί στη Θεραπεία Αναδρομικές μελέτες αριθμό ασθενών Απουσία προοπτικών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών Σπάνιο νεόπλασμα Ηλικιωμένοι ασθενείς Δυσμενής πρόγνωση Βιολογικές ιδιαιτερότητες υποτροπές σε εξωλεμφαδενικές θέσεις
Εξωλεμφαδενικός τροπισμός Υποτροπές στον ετερόπλευρο όρχι - 35%, χωρίς προφυλακτική Α/Θ - 10% μετά από προφυλακτική Α/Θ - υποτροπή 13-120 μήνες την Α/Θ - 4%, μείωση των υποτροπών σε πρόσφατες ανασκοπήσεις - διαφορές στη δόση της Α/Θ και στο είδος της Χ/Θ
Υποτροπή στο ΚΝΣ 381 patients, retrospective study 64% of CNS relapses involved brain parenchyma The 5- and 10-year actuarial risks of 19% and 34% Time to CNS recurrence in the International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) retrospective study, demonstrating ongoing risk of late CNS relapses in the pre-rituximab era Zucca E et al, J Clin Oncol. 2003; 21(1):20-27
Δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες Age >70 y Advanced stage B symptoms ECOG performance status >1 >1 extranodal site Involvement of extranodal sites other than testis Tumor diameter >10 cm LDH b2-μ Hypoalbuminemia Involvement of the left testis Adverse prognostic factors for PFS & OS in studies of PTL Chan Y et al, Blood 2014, 123: 486-493
Gundrum JD et al, J Clin Oncol. 2009; 27(31):5227-5232
Προοπτικές κλινικές μελέτες no of patients Treatment Avile ś. A, et al 16 VCAP VECP-bleo Regional RT Linassier. C, et al 38 R-CEOP d14 CNS prophylaxis CNS relapse n, (%) Outcome IT- MTX-all 1, (6) 6-y OS, 65% MTX 6 g/m 2 IV X 4 (0) 5-y EFS, 70% Vitolo. U, et al 56 R-CHOP d21 IT- MTX X 4 1, (6) 5-y PFS, 74% 5-y OS, 85%
pts=53 *CNS prophylaxis: 12 mg intrathecal methotrexate (IT MTX) during the first 2 RCHOP. Testicular radiotherapy (RT): prophylactic testicular irradiation at the contralateral testis at 25-30 Gy; involved field RT (IF-RT) at 30-35 Gy in stage II patients in complete response (CR), at 35-45 Gy in stage II patients in CR unconfirmed/partial response (PR) after RCHOP
«standard of care» Αddition of rituximab to CHOP (R-CHOP) Prophylactic RT to the contralateral testis (20-30 Gy) CNS prophylaxis: IT-MTX 12mg /weekly x 4 median follow-up 65m 5-year PFS and OS, of 74%, 85% No contralateral testis relapses Low incidence of CNS relapse (6%)
Στάδιο Ι και ΙΙΕ Ορχεκτομή ; Θεραπευτικός Αλγόριθμος Συστηματική χημειοθεραπεία R-CHOP Χ 6-8 (Rituximab + cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone ) Προφύλαξη ΚΝΣ IT MTX 12 mg(methotrexate)/ weekly X 4 high dose MTX (1.5-3 gr/m2) iv Ακτινοθεραπεία Στάδιο Ι: Scrotal, 25-30 Gy Στάδιο ΙΙ: Scrotal, para-aortic lymph nodes, and bilateral pelvic lymph nodes After Complete Response: 30 35 Gy After Partial Response: 35 45 Gy Στάδιο ΙII και ΙV Αντιμετώπιση ως επί λεμφαδενικού ΜΗΛ Συστηματική χημειοθεραπεία (R-CHOP) Προφύλαξη ΚΝΣ
Θεραπευτικά διλήμματα Ο βέλτιστος τρόπος προφύλαξης του ΚΝΣ Ενδορραχιαίες εγχύσεις ΜΤΧ ; - συχνότερες οι παρεγχυματικές βλάβες - σπάνια η λεπτομηνιγγική διήθηση Συστηματική χορήγηση υψηλών δόσεων ΜΤΧ και Ara-C; τοξικότητα - μη ανεκτή από τους ηλικιωμένους ασθενείς
Θεραπευτικές προοπτικές R 2 -CHOP R-CHOP + Lenalidomide (Revlimid) φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα R-CHOP + Imbrutinib Imbrutinib περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό