Δυσλιπιδαιμία και άνοια Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
Επιδημιολογία άνοιας Υπολογίζεται ότι 24,3 εκατομμύρια άτομα στον κόσμο έχουν άνοια και ο αριθμός αυτός αναμένεται να διπλασιαστεί τα επόμενα 20 έτη Κάθε χρόνο, 4,6 εκατομμύρια νέοι ασθενείς διαγιγνώσκονται με άνοια παγκοσμίως Στη Δυτική Ευρώπη, 5,4% των ατόμων > 60 ετών έχει άνοια Κύρια αίτια άνοιας Νόσος Alzheimer (60-80%) Αγγειακή άνοια (15-20%) Νόσος Parkinson Άνοια με σωμάτια Lewy Μετωποκροταφική άνοια Lancet 2005;366:2112-7
Επιδημιολογία νόσου Alzheimer Περισσότεροι από το 13% των ατόμων ηλικίας > 65 ετών και περισσότεροι από το 30% των ατόμων ηλικίας > 80 ετών έχουν νόσο Alzheimer Κάθε χρόνο, το 1% των ατόμων 60-70 ετών και το 6-8% των ατόμων > 85 ετών θα εμφανίσει νόσο Alzheimer Η διάμεση επιβίωση των ασθενών με νόσο Alzheimer είναι 6-7 έτη Η νόσος Alzheimer αποτελεί την 6 η αιτία θανάτου στο γενικό πληθυσμό στις ΗΠΑ και την 5 η αιτία θανάτου σε άτομα ηλικίας > 65 ετών N Engl J Med 2010;362:2194-201 Ο αριθμός των θανάτων από νόσο Alzheimer στις ΗΠΑ διπλασιάστηκε από το 2000 ως το 2006 Int J Environ Res Public Health 2011;8:1244-57
Παθογένεια νόσου Alzheimer Υπόθεση του καταρράκτη του αμυλοειδούς Η εναπόθεση β-αμυλοειδούς στον εξωκυττάριο χώρο του εγκεφάλου με σχηματισμό αμυλοειδικών πλακών προκαλεί δυσλειτουργία των συνάψεων και νέκρωση των εγκεφαλικών νευρώνων Επιπλέον, οι αυξημένες συγκεντρώσεις β-αμυλοειδούς διαταράσσουν τη δομή της Τ-πρωτεΐνης με αποτέλεσμα τον σχηματισμό νευροϊνιδιακών τολυπίων ενδοκυτταρίως Τα νευροϊνιδιακά τολύπια διαταράσσουν τη δομή και λειτουργία των εγκεφαλικών νευρώνων Lancet 2011;377:1019-31
Παθογένεια νόσου Alzheimer : εναπόθεση β-αμυλοειδούς N Engl J Med 2010;362:329-44
Παθογένεια νόσου Alzheimer : Τ-πρωτεΐνη N Engl J Med 2010;362:329-44
Παθογένεια νόσου Alzheimer : ο ρόλος της χοληστερόλης Στους εγκεφαλικούς νευρώνες, η περίσσεια της ελεύθερης χοληστερόλης μετατρέπεται σε εστέρες χοληστερόλης με τη δράση του ενζύμου ακυλ-συνένζυμο Α-χοληστερολοακυλτρανσφεράση (ACAT) Σε in vitro μελέτες, η αυξημένη παρουσία εστέρων χοληστερόλης στους εγκεφαλικούς νευρώνες αυξάνει την απελευθέρωση β-αμυλοειδούς Επιπλέον, η αναστολή του ενζύμου ACAT ελαττώνει την εναπόθεση β-αμυλοειδούς σε in vitro μελέτες και επιβραδύνει την έκπτωση της γνωσιακής λειτουργίας σε πειραματόζωα Nat Rev Neurosci 2011;12:284-96 Σε πειραματόζωα, η χορήγηση δίαιτας υψηλής σε λίπος αυξάνει την εναπόθεση β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο Neuroreport 2002;13:455-9 Neurobiol Dis 2000;7:321-31
Παθογένεια νόσου Alzheimer : ο ρόλος της χοληστερόλης Η ελεύθερη χοληστερόλη φαίνεται να αυξάνει τη δραστικότητα των ενζύμων που διασπούν την πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς (APP) σε β-αμυλοειδές Στην κυτταρική μεμβράνη των νευρώνων, η χοληστερόλη εντοπίζεται σε συγκεκριμένες περιοχές (rafts) όπου λαμβάνει χώρα η επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) Η αυξημένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση εστέρων χοληστερόλης φαίνεται να διαταράσσει την ανακύκλωση της χοληστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής και συσσώρευσης β-αμυλοειδούς στον εξωκυττάριο χώρο αλλά και την ελάττωση της επαναπρόσληψής του από τους νευρώνες Nat Rev Neurosci 2011;12:284-96
Παθογένεια νόσου Alzheimer : ο ρόλος της χοληστερόλης Η χοληστερόλη επιπλέον ρυθμίζει την πρωτεόλυση της Τ- πρωτεΐνης από την καλπαΐνη, που αποτελεί πρώιμη διαταραχή του μεταβολισμού της Τ-πρωτεΐνης Nat Rev Neurosci 2011;12:284-96 Σε in vitro μελέτες, η HDL-χοληστερόλη ελαττώνει την συσσώρευση του β-αμυλοειδούς σε ινίδια και ελαττώνει την τοξικότητά του Biochem Biophys Res Commun 2000;270:62-6 Neuroreport 1997;8:1127-30
Παθογένεια νόσου Alzheimer : απολιποπρωτεΐνη Ε Η απολιποπρωτεΐνη Ε είναι ο κύριος μεταφορέας χοληστερόλης στον εγκέφαλο Η παρουσία ενός αλληλομόρφου ε4 αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer κατά 4 φορές ενώ η παρουσία 2 αλληλομόρφων ε4 κατά 14 φορές Το αλληλόμορφο ε4 έχει την μικρότερη ικανότητα μεταφοράς χοληστερόλης από τα άλλα 2 αλληλόμορφα Επιπλέον, οι ασθενείς με το αλληλόμορφο ε4 έχουν συνήθως υψηλότερα επίπεδα ολικής και LDL χοληστερόλης N Engl J Med 2010;362:329-44
Σχέση νόσου Alzheimer και αγγειακής άνοιας Το 40% των ασθενών με νόσο Alzheimer έχει σοβαρού βαθμού αγγειακή εγκεφαλική νόσο Αντίστροφα, σχεδόν όλοι οι ασθενείς με αγγειακή άνοια έχουν αυξημένη εναπόθεση β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα μετά τα 80 έτη Lancet 2011;377:1019-31 Συνεπώς, στους περισσότερους ασθενείς με άνοια στην εμφάνισή της συμβάλλει τόσο η νόσος Alzheimer όσο και η αγγειακή νόσος N Engl J Med 2010;362:329-44
Νεκροτομικές μελέτες (I) Σε άτομα 40-55 ετών, τα αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στον ορό σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο παρουσίας εναποθέσεων αμυλοειδούς στον εγκέφαλο Άτομα με επίπεδα ολικής χοληστερόλης 200 mg/dl είχαν τριπλάσιο κίνδυνο ύπαρξης αμυλοειδούς στον εγκέφαλο σε σχέση με άτομα με ολική χοληστερόλη 180 mg/dl Σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, δεν παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ ολικής χοληστερόλης στον ορό και εναπόθεσης αμυλοειδούς στον εγκέφαλο Neurology 2003;61:199-205
Νεκροτομικές μελέτες (IΙ) Ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσο Alzheimer είχαν υψηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης και χαμηλότερα επίπεδα HDL χοληστερόλης από μάρτυρες χωρίς άνοια Στους ασθενείς με νόσο Alzheimer, τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σχετίζονταν με την συγκέντρωση β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο Biochem Biophys Res Commun 1998;252:711-5 Σε πιο πρόσφατες μελέτες, διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με νόσο Alzheimer έχουν υψηλότερη συγκέντρωση χοληστερόλης στον εγκέφαλο Neurobiol Dis 2008;29:422-437
Επιδημιολογικές μελέτες (Ι) Σε προοπτική μελέτη σε άτομα ηλικίας 40-64 ετών (n = 1.449), επίπεδα ολικής χοληστερόλης > 253 mg/dl σχετίζονταν ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer κατά 2,1 φορές στην ηλικία των 65-80 ετών BMJ 2001;322:1447-51 Σε πιο πρόσφατη μελέτη (n = 9.844), ακόμα και χαμηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στην μέση ηλικία (> 220 mg/dl σε σύγκριση με < 200 mg/dl) σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer μετά από 30-45 έτη παρακολούθησης Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28:75-80 Επιπλέον, αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης πριν τη διάγνωση της νόσου Alzheimer σχετίζονται με ταχύτερη έκπτωση της γνωσιακής λειτουργίας μετά τη διάγνωση ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων δεν σχετίζονταν με την εξέλιξη της νόσου Arch Neurol 2009;66:343-8
Επιδημιολογικές μελέτες (ΙΙ) Σε άτομα ηλικίας 70-79 ετών, αυξανόμενα επίπεδα ολικής χοληστερόλης σχετίζονταν με μειούμενο κίνδυνο εμφάνισης άνοιας στην ηλικία των 80-88 ετών Ωστόσο, η ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης άνοιας διαπιστώθηκε μόνο σε επίπεδα ολικής χοληστερόλης > 264 mg/dl Αντίθετα, δε διαπιστώθηκε σχέση των τριγλυκεριδίων με τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας Neurology 2005;64:1689-95 Ωστόσο, σε άλλες μελέτες σε ηλικιωμένους, δε διαπιστώθηκε σχέση της ολικής χοληστερόλης ή της HDL χοληστερόλης και του κινδύνου εμφάνισης νόσου Alzheimer Neurology 2004;63:1882-91 Neurology 2005;65:1045-50
Επιδημιολογικές μελέτες (ΙΙΙ) Μετα-ανάλυση 18 προοπτικών μελετών Η παρουσία αυξημένων επιπέδων ολικής χοληστερόλης στην μέση ηλικία σχετιζόταν ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer κατά 1,4-3,1 φορές (5 μελέτες, n = 14.331, μέση διάρκεια παρακολούθησης > 15 έτη) Αντίθετα, η παρουσία αυξημένων επιπέδων ολικής χοληστερόλης σε άτομα ηλικίας > 65 ετών δεν σχετιζόταν με τον κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer Am J Geriatr Psychiatry 2008;16:343-54
Περιορισμοί επιδημιολογικών μελετών Ανάγκη για μακρά παρακολούθηση Απουσία ομοφωνίας για τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου Alzheimer Συνύπαρξη νόσου Alzheimer και αγγειακής άνοιας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους Πολλές μελέτες προσδιόρισαν μόνο τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης Ενδεχομένως οι μελέτες σε ηλικιωμένους συμπεριέλαβαν και ασθενείς σε αρχικό στάδιο νόσου Alzheimer
Μελέτες παρατήρησης με στατίνη για την πρόληψη της άνοιας Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση 13 μελετών παρατήρησης (n = 2.762.899), τα άτομα που λάμβαναν στατίνη είχαν 39% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer και κάθε αιτιολογίας και 27% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης άνοιας άλλης αιτιολογίας BMC Medicine 2014;12:51 Περιορισμοί επιδημιολογικών μελετών Σφάλμα επιλογής (ασθενείς με ήπια άνοια είναι λιγότερο πιθανό να λάβουν στατίνη) Σφάλμα ανάκλησης (ασθενείς με άνοια μπορεί να μην αναφέρουν τη λήψη στατίνης) Συγχυτικοί παράγοντες, σφάλμα διάγνωσης
Τυχαιοποιημένες μελέτες με στατίνη για την πρόληψη της άνοιας Στην Heart Protection Study (n = 20.536 ασθενείς ηλικίας 40-80 ετών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη), η χορήγηση σιμβαστατίνης 40 mg/μέρα για 5 έτη δεν μετέβαλλε την επίπτωση άνοιας ή γνωστικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τη χορήγηση placebo Lancet 2002;360:7-22 Στην μελέτη PROSPER (n = 5,804 ασθενείς ηλικίας 70-82 ετών με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο), η χορήγηση προβαστατίνης 40 mg/μέρα για 42 μήνες δεν μετέβαλλε την επίπτωση της έκπτωσης της γνωστικής λειτουργίας σε σύγκριση με τη χορήγηση placebo J Neurol 2010;257:85-90
Παρεμβατικές μελέτες με στατίνη για τη θεραπεία της άνοιας Σε μετα-ανάλυση 4 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με placebo μελετών σε ασθενείς με νόσο Alzheimer (n = 1,154), η χορήγηση στατίνης δεν είχε επίδραση στη γνωστική λειτουργία Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD007514 Περιορισμοί μελετών με στατίνη Μικρός αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών Η άνοια δεν ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο Έναρξη χορήγησης στατίνης σε μεγάλη ηλικία Μικρό διάστημα παρακολούθησης Περιορισμένης ακρίβειας διαγνωστικά εργαλεία για τη διάγνωση της άνοιας
Επιδημιολογία αγγειακής άνοιας Η δεύτερη συχνότερη αιτία άνοιας μετά τη νόσο Alzheimer 1-4% των ατόμων > 65 ετών έχει αγγειακή άνοια Η διάμεση επιβίωση στην αγγειακή άνοια είναι κατά 50% μικρότερη της νόσου Alzheimer (3-4 έτη έναντι 6-7 έτη) Κάθε χρόνο, 795.000 άτομα στις ΗΠΑ εμφανίζουν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Circulation 2013;127:e6-e245 Έξι μήνες μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το 46% των ασθενών ηλικίας > 65 ετών έχει γνωσιακή δυσλειτουργία J Stroke Cerebrovasc Dis 2003;12:119-26
Επιδημιολογικές μελέτες Σε μελέτη χρονικής στιγμής στο γενικό πληθυσμό (n = 9.294), άτομα με υπερχοληστερολαιμία είχαν 43% μεγαλύτερο κίνδυνο για αγγειακή άνοια Neurology 2005;64:1531-8 Σε προοπτική μελέτη σε άτομα ηλικίας 40-45 ετών (n = 9.844), επίπεδα ολικής χοληστερόλης 200-239 mg/dl σχετίζονταν με 50% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακής άνοιας μετά από 30-45 έτη παρακολούθησης σε σύγκριση με επίπεδα < 200 mg/dl Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28:75-80 Σε άλλη προοπτική μελέτη σε άτομα ηλικίας > 65 ετών (n=4.316), τα αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης και τα ελαττωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης σχετίζονταν ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακής άνοιας Arch Neurol 2004;61:705-14
Δυσλιπιδαιμία και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (Ι) Mεταανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης στο γενικό πληθυσμό (n=892.237) Lancet 2007;196:489-96
Δυσλιπιδαιμία και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΙΙ) Σε μετα-ανάλυση 10 προοπτικών μελετών παρατήρησης στο γενικό πληθυσμό (n = 238.739), αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 10 mg/dl σχετιζόταν ανεξάρτητα με ελάττωση του κινδύνου για ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 11-15% Atherosclerosis 2008;196:489-96 Σε μετα-ανάλυση 17 προοπτικών μελετών παρατήρησης στο γενικό πληθυσμό (n = 140.788), αύξηση των τριγλυκεριδίων κατά μια σταθερή απόκλιση σχετιζόταν ανεξάρτητα με αύξηση του κινδύνου για ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 10% Atherosclerosis 2009;203:331-45
Στατίνες και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Σε μετα-ανάλυση 26 μελετών με στατίνες σε 169.138 ασθενείς, για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τα θανατηφόρα ή μη αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 16% (p<0,0001) Lancet 2010;376:1670-81 Η αγωγή με στατίνες φαίνεται επίσης να ελαττώνει τη βαρύτητα του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Stroke 2013;44:448-56 Int J Stroke 2013;8:E49 Ωστόσο, δεν υπάρχουν μελέτες που να εκτίμησαν την επίδραση των στατινών στην επίπτωση ή στην εξέλιξη της αγγειακής άνοιας
Συμπεράσματα Πειραματικά δεδομένα και επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ υπερχοληστερολαιμίας και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης νόσου Alzheimer και αγγειακής άνοιας Οι εμπλεκόμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν η χορήγηση στατινών προλαμβάνει την εμφάνιση ή καθυστερεί την εξέλιξη της άνοιας Εντούτοις, δεν θα πρέπει να παραβλέπεται η ισχυρή σχέση της αυξημένης LDL χοληστερόλης με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ιδιαίτερα την στεφανιαία νόσο, την πρώτη αιτία θανάτου στον αναπτυγμένο κόσμο, καθώς και η ελάττωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας με τη χορήγηση στατινών