Δπηζηεκνληθόο Σύκβνπινο: Σ.Ι. Φαηδεγηάλλεο Iούλιος Σποποποίηζη με βάζη ζσόλια μελών Δπιηποπήρ Ιογενούρ Ηπαηίηιδαρ ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ.

KΑΣΔΤΘΤΝΣΗΡΙΔ ΟΓΗΓΙΔ ΘΔΡΑΠΔΤΣΙΚΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ Δ ΑΘΔΝΔΙ ΜΔ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΔ ΣΟΝ ΙΟ ΣΗ ΗΠΑΣΙΣΙΓΑ C Ππόηαζη Ομάδαρ Δπγαζίαρ ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ. Γ. Παπαζενδσξίδεο, Γ. Γεξκαλίδεο, Γ.Ν. Νηαιέθνο Δπηζηεκνληθόο Σύκβνπινο: Σ.Ι. Φαηδεγηάλλεο Iούλιος 2014 Σποποποίηζη με βάζη ζσόλια μελών Δπιηποπήρ Ιογενούρ Ηπαηίηιδαρ ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ. Oκτώβριος 2014 Σελικέρ ηποποποιήζειρ

2 ΔΠΔΞΗΓΗΔΙ ΤΝΣΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ (ΑΛΦΑΒΗΣΙΚΑ) ALT: αιαληληθή ακηλνηξαλζθεξάζε anti-hcv: αληηζώκαηα έλαληη ηνπ ηνύ ηεο επαηίηηδαο C AST: αζπαξηηθή ακηλνηξαλζθεξάζε BOC: boceprevir EOT-VR: Ινινγηθή αληαπόθξηζε ηέινπο ζεξαπείαο (End-Of-Therapy Virological Response) EVR: πξώηκε ηνινγηθή αληαπόθξηζε (Early Virological Response) Hb: αηκνζθαξίλε HBV: ηόο επαηίηηδαο Β HCV: ηόο επαηίηηδαο C HDV: ηόο επαηίηηδαο D HIV: ηόο επίθηεηεο αλνζναλεπάξθεηαο ηνπ αλζξώπνπ IFNα: ηληεξθεξόλε-άιθα NR: κεδεληθή αληαπόθξηζε (Null Response). PCR: αιπζηδσηή αληίδξαζε ηεο πνιπκεξάζεο Peg-IFNα: πεγθπιησκέλε ηληεξθεξόλε-άιθα PR: κεξηθή αληαπόθξηζε (Partial Response) RVR: ηαρεία ηνινγηθή αληαπόθξηζε (Rapid Virological Response) SVR: καθξνρξόληα ηνινγηθή αληαπόθξηζε (Sustained Virological Response) RBV: ξηκπαβηξίλε TPV: telaprevir SOF: sofosbuvir SMV: simeprevir LDV: ledipasvir DCV: daclatasvir PRV/r: paritaprevir κε ritonavir OBV: ombitasvir DSV: dasabuvir Α.Φ.Τ.: αλώηεξε θπζηνινγηθή ηηκή ΗΚΚ: επαηνθπηηαξηθόο θαξθίλνο

3 KΑΣΔΤΘΤΝΣΗΡΙΔ ΟΓΗΓΙΔ ΘΔΡΑΠΔΤΣΙΚΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ Δ ΑΘΔΝΔΙ ΜΔ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΔ ΣΟΝ ΙΟ ΣΗ ΗΠΑΣΙΣΙΓΑ C (ΗCV) Οη ζπζηάζεηο ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο ζε αζζελείο κε HCV ινίκσμε εμαξηώληαη από ηε θάζε ηεο HCV ινίκσμεο ζηελ νπνία βξίζθεηαη ν θάζε αζζελήο. Οη θάζεηο ηεο HCV ινίκσμεο από πιεπξάο ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο κπνξεί λα δηαθξηζνύλ ζε νμεία ΗCV ινίκσμε θαη ρξόληα HCV ινίκσμε. Αζζελείο κε δηπιέο HCV θαη HBV (ηόο επαηίηηδαο B) ή ηξηπιέο ΗCV θαη HBV θαη HDV (ηόο επαηίηηδαο D) ινηκώμεηο αληηκεησπίδνληαη θαηά πεξίπησζε αλάινγα κε ηνλ ηό επαηίηηδαο πνπ θπξηαξρεί. Α. OΞΔΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε ζηελ νμεία HCV ινίκσμε ζηνρεύεη ζηε κείσζε ηεο πηζαλόηεηαο κεηάπησζεο ζε ρξόληα HCV ινίκσμε, εμέιημε πνπ ρσξίο ζεξαπεία παξαηεξείηαη ζηελ πιεηνλόηεηα ησλ πεξηπηώζεσλ. Μία ζεκαληηθή ηδηαηηεξόηεηα ηεο νμείαο HCV ινίκσμεο είλαη όηη δελ δηαγηγλώζθεηαη ζπρλά, αθνύ είλαη αζπκπησκαηηθή ζε >70% ησλ πεξηπηώζεσλ. Έηζη, ππνςήθηνη γηα ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε είλαη κόλνλ νη αζζελείο κε νμεία θιηληθή επαηίηηδα C ή όζνη αλαπηύζζνπλ νμεία HCV ινίκσμε κεηά από πξόζθαηε παξεληεξηθή έθζεζε ζε αίκα ή κνιπζκέλα βηνινγηθά πιηθά θνξέσλ ηνπ HCV (π.ρ. ηξύπεκα κε βειόλε πνπ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ζε αηκνιεςία HCV ζεηηθνύ αζζελνύο). Γηάθνξεο κειέηεο κε πνηθίια ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ζπλήζσο θιαζηθήο ηληεξθεξόλεο άιθα (ΙFNα) ή πεγθπιησκέλεο IFNα (Peg-IFNα) έρνπλ δείμεη πςειά πνζνζηά (80-90%) πεξηνξηζκνύ ηεο νμείαο HCV ινίκσμεο (ή καθξνρξόληαο ηνινγηθήο αληαπόθξηζεο). Σπλεπώο, νη αζζελείο κε νμεία HCV ινίκσμε ζα πξέπεη λα ιακβάλνπλ ζεξαπεία, αιιά ην ρξνληθό ζεκείν έλαξμεο ηεο ζεξαπείαο θαη ην απνηειεζκαηηθόηεξν ζεξαπεπηηθό ζρήκα [ρξήζε IFNα ή Peg-IFNα κε ή ρσξίο ξηκπαβηξίλε (RBV)] δελ έρεη απνζαθεληζζεί. Σπλήζσο, νη αζζελείο απηνί ιακβάλνπλ κνλνζεξαπεία κε Peg-IFNα-2a/-2b ζηηο δόζεηο πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη ζηε ρξόληα HCV ινίκσμε. Η ζεξαπεία ζπλήζσο πξέπεη λα μεθηλά εληόο ησλ πξώησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έθζεζε ζηνλ HCV. Σύκθσλα κε θάπνηεο απόςεηο, ζε νμείεο ηθηεξηθέο επαηίηηδεο C, νη νπνίεο έρνπλ πςειόηεξε πηζαλόηεηα απηόκαηεο θάζαξζεο ηνπ ηνύ ζε ζρέζε κε ηηο αληθηεξηθέο θαη ππνθιηληθέο πεξηπηώζεηο, ε ζεξαπεία κπνξεί λα μεθηλήζεη κεηά ηηο πξώηεο 12 εβδνκάδεο θαη εθόζνλ δηαηεξείηαη αθόκε ζεηηθό ην HCV RNA νξνύ. Η δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο είλαη ζπλήζσο 12 εβδνκάδεο, αλ θαη ζε θάπνηεο

4 κειέηεο πξνηείλεηαη ζεξαπεία 12 εβδνκάδσλ γηα αζζελείο κε HCV γνλόηππν 2 ή 3 θαη ζεξαπεία 24 εβδνκάδσλ γηα αζζελείο κε άιιν HCV γνλόηππν. Γεδνκέλεο ηεο έιεπζεο ζρεκάησλ ρσξίο IFNα πνπ κπνξεί λα επηηύρνπλ εθξίδσζε ηνπ HCV ζε πνζνζηό >95% ησλ αζζελώλ κε ρξόληα επαηίηηδα C, ε αλάγθε αληηηθήο ζεξαπείαο ζηελ νμεία HCV ινίκσμε ίζσο αλαζεσξεζεί. Mία λέα ζηξαηεγηθή ζα κπνξνύζε λα είλαη ε παξαθνινύζεζε ησλ αζζελώλ κε νμεία HCV ινίκσμε γηα 6 κήλεο θαη ζεξαπεία κε θάπνην από ηα λέα ζρήκαηα κόλνλ ζε όζνπο αζζελείο δηαηεξνύλ αληρλεύζηκν HCV RNA νξνύ, δειαδή κόλνλ ζε όζνπο αζζελείο κεηαπέζνπλ ζε ρξνληόηεηα. Β. ΥΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η δηάγλσζε ηεο ρξόληαο HCV ινίκσμεο ηίζεηαη κε ηελ παξνπζία ζεηηθώλ αληηζσκάησλ έλαληη ηνπ HCV (anti-hcv) θαη αληρλεύζηκνπ HCV RNA νξνύ ηνπιάρηζηνλ από 6κήλνπ. Πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη κία κόλνλ αξλεηηθή εμέηαζε γηα HCV RNA νξνύ δελ απνθιείεη ηελ HCV ινίκσμε ζε άηνκα κε θιηληθνεξγαζηεξηαθέο ελδείμεηο πηζαλήο HCV ινίκσμεο (π.ρ. έθζεζε ζε παξάγνληα θηλδύλνπ γηα HCV κε ή ρσξίο ππεξηξαλζακηλαζαηκία) θαη ρξεηάδεηαη επαλεμέηαζε πξνο απνθιεηζκό παξνδηθά πνιύ ρακειώλ επηπέδσλ HCV ηαηκίαο. Σε έιεγρν γηα anti-hcv πξέπεη νπσζδήπνηε λα ππνβάιινληαη: Όια ηα άηνκα πνπ έρνπλ απμήζεηο ηξαλζακηλαζώλ Πξώελ θαη ελεξγνί ρξήζηεο ελδνθιεβίσλ λαξθσηηθώλ Όζνη έρνπλ ππνβιεζεί ζε κεηαγγίζεηο αίκαηνο ή παξαγώγσλ ηνπ ή κεηακόζρεπζε νξγάλνπ πξηλ από ην 1992 Όζνη έρνπλ ππνβιεζεί ή ππνβάιινληαη ζε ηερλεηό λεθξό Όζνη έρνπλ εθηεζεί παξεληεξηθά ζε δπλεηηθά κνιπζκέλα ηαηξηθά ή παξαταηξηθά εξγαιεία Δξσηηθνί ζύληξνθνη αηόκσλ κε επαηίηηδα C Άηνκα κε πνιιαπινύο εξσηηθνύο ζπληξόθνπο Παηδηά κεηέξσλ κε επαηίηηδα C Σε όινπο ηνπο αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε πξέπεη:

5 α) λα ιακβάλεηαη πξνζεθηηθό αηνκηθό ηζηνξηθό, νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό επαηηθήο λόζνπ θαη επαηνθπηηαξηθνύ θαξθίλνπ (ΗΚΚ) θαη λα γίλεηαη πξνζεθηηθή αληηθεηκεληθή εμέηαζε. β) λα γίλεηαη γεληθή αίκαηνο, βηνρεκηθόο έιεγρνο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο, ρξόλνο πξνζξνκβίλεο θαη πξνζδηνξηζκόο ηνπ HCV γνλνηύπνπ θαη ησλ επηπέδσλ ηνπ HCV RNA νξνύ κε ρξήζε επαίζζεηεο κεζνδνινγίαο πξνζδηνξηζκνύ ηνπ HCV RNA [θαηά πξνηίκεζε κε real-time αιπζηδσηή αληίδξαζε ηεο πνιπκεξάζεο (PCR)]. γ) λα γίλεηαη έιεγρνο γηα παξνπζία ΗΒsAg, anti-hbc, anti-hbs, anti-hav θαη anti- HIV. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα εκβνιηάδνληαη έλαληη ηνπ HBV θαη/ή ηνπ HAV, εθόζνλ βξεζνύλ λα κελ έρνπλ αλνζία έλαληη απηώλ ησλ ηώλ, δειαδή πξαθηηθά εθόζνλ είλαη αξλεηηθνί γηα anti-ηβc/anti-hbs θαη/ή anti-hav. Αλεμαξηήησο ηεο αλάγθεο γηα ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε, νη αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε πξέπεη λα απνθεύγνπλ ηελ θαηαλάισζε νηλνπλεύκαηνο θαη λα πξνζέρνπλ ην ζσκαηηθό ηνπο βάξνο (απνθπγή παρπζαξθίαο). Δπηπξόζζεηα, όινη νη αζζελείο κε HCV θίξξσζε (αληηξξνπνύκελε θαη κε), αθόκε θαη εθόζνλ επηηύρνπλ εθξίδσζε ηνπ ηνύ, πξέπεη λα ειέγρνληαη αλά 6κελν κε ππεξερνγξάθεκα άλσ θνηιίαο κε ζηόρν ηελ έγθαηξε δηάγλσζε πηζαλνύ ΗΚΚ. Β1. Δνδείξειρ θεπαπείαρ Όινη νη αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε είλαη ππνςήθηνη γηα αληηηθή ζεξαπεία θαη ζεσξεηηθά ζα πξέπεη λα ζεξαπεύνληαη κε ην βέιηηζην ζρήκα πνπ πξνζθέξεη ηελ πςειόηεξε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ θαιύηεξε αζθάιεηα θαη αλνρή. Τν πςειό όκσο θόζηνο ηεο θαξκαθεπηηθήο ζεξαπείαο δεκηνπξγεί ηελ αλάγθε γηα ηεξάξρεζε ησλ ελδείμεσλ ζεξαπείαο ώζηε λα πξνεγνύληαη νη αζζελείο κε ηελ ακεζόηεξε αλάγθε ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο. H βέιηηζηε ζεξαπεία ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη θαηά πξνηεξαηόηεηα ζε αζζελείο κε α) ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε (ζηάδην θαηά Ishak: 4-6, ζηάδην θαηά METAVIR: F3-F4, επαηηθή αθακςία ζε ειαζηνγξαθία: >9 kpa (Fibroscan) ή αληίζηνηρε κέηξεζε ζε άιιν κε επεκβαηηθό δείθηε ίλσζεο) β) κε αληηξξνπνύκελε θίξξσζε ζηαδίνπ Child B (ην όθεινο θαη ε αζθάιεηα ηεο αληηηθήο ζεξαπείαο ζε αζζελείο ζηαδίνπ Child C δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί θαη γη απηό ε αληηκεηώπηζή ηνπο πξέπεη λα βαζίδεηαη ζηε κεηακόζρεπζε ήπαηνο αληηηθή ζεξαπεία ίζσο ρνξεγείηαη ζε κεκνλσκέλεο πεξηπηώζεηο αζζελώλ ζηαδίνπ Child C κε πηζαλόηεηεο ππνζηξνθήο ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο) γ) κε HCV ππνηξνπή κεηά από κεηακόζρεπζε ήπαηνο ή κε ζπιινίκσμε κε HIV

6 Θεξαπεία ζπληζηάηαη αλακθίβνια θαη γηα ηνπο ζπλήζεηο αζζελείο κε ρξόληα ΗCV ινίκσμε θαη κέηξηα ίλσζε. Η εληππσζηαθή βειηίσζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο ζεξαπείαο ηα ηειεπηαία ρξόληα δηεπξύλεη ζπλερώο ηηο ελδείμεηο ζεξαπείαο από επηζηεκνληθή ζθνπηά ζε αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε αλεμαξηήησο βαξύηεηαο ησλ ηζηνινγηθώλ αιινηώζεσλ, αθνύ ε εθξίδσζε ηνπ HCV ζε ζεκαληηθό πνζνζηό ησλ αζζελώλ ζπκβάιιεη ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε ηεο δηαζπνξάο ηεο HCV ινίκσμεο. Η απόθαζε ινηπόλ γηα ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε θαη γηα ην είδνο ηεο παξέκβαζεο απηήο ζε αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε θαη ήπηα ή θαζόινπ ίλσζε ζα πξέπεη λα εμαηνκηθεύεηαη. Παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηηο ζεξαπεπηηθέο απνθάζεηο ζε απηέο ηηο πεξηπηώζεηο είλαη ζήκεξα ε επηζπκία γηα ζεξαπεία ηνπ αζζελνύο, ε λεαξά ειηθία, ε έληνλε βηνρεκηθή δξαζηεξηόηεηα ηεο λόζνπ, ε παξνπζία γεληθώλ ζπκπησκάησλ θαη/ή εμσεπαηηθώλ εθδειώζεσλ ηεο HCV ινίκσμεο θαη ε απνπζία ζνβαξώλ ζπλνδώλ παζνινγηθώλ λνζεκάησλ, αιιά θαη ε απνηειεζκαηηθόηεηα, ε αζθάιεηα θαη ην θόζηνο ηεο πηζαλήο ζεξαπείαο. Οη αληελδείμεηο ηεο ζεξαπείαο εμαξηώληαη από ην ζεξαπεπηηθό ζρήκα θαη πεξηγξάθνληαη ζηε ζπλέρεηα (Β3. Θεξαπεπηηθό ζρήκα). Β2. ηόσοι θεπαπεςηικήρ παπέμβαζηρ Οπιζμοί ανηαπόκπιζηρ Κύξηνο ζηόρνο ηεο ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο είλαη ε επίηεπμε καθξνρξόληαο ηνινγηθήο αληαπόθξηζεο, ε νπνία επηθέξεη ζεκαληηθή ηζηνινγηθή βειηίσζε σο πξνο ηε λεθξνθιεγκνλώδε δξαζηεξηόηεηα θαη ηελ ίλσζε, αλαζηνιή ηεο εμέιημεο ηεο επαηηθήο λόζνπ, ειάηησζε (ζρεδόλ εμαθάληζε) ηνπ θηλδύλνπ αλάπηπμεο ΗΚΚ θαη πηζαλόηαηα βειηίσζε ηεο επηβίσζεο ησλ αζζελώλ κε ρξνλία ΗCV ινίκσμε. Οη νξηζκνί αληαπόθξηζεο ζηε ζεξαπεία αζζελώλ κε ρξνλία HCV ινίκσμε ζπλνςίδνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Ιολογική ανηαπόκπιζη ηέλοςρ θεπαπείαρ (End-Of-Therapy Virological Response, EOT-VR): απνπζία αληρλεύζηκνπ HCV RNA ζηo ηέινο ηεο ζεξαπείαο. Ιολογική ςποηποπή (Virological relapse): αληρλεύζηκν HCV RNA κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο ζε αζζελείο κε ηνινγηθή αληαπόθξηζε ζην ηέινο ηεο ζεξαπείαο. Μακποσπόνια ιολογική ανηαπόκπιζη (Sustained Virological Response, SVR) νξίδεηαη ε απνπζία αληρλεύζηκνπ HCV RNA ζηνλ νξό κε ρξήζε επαίζζεηεο κεζνδνινγίαο (όξην αλίρλεπζεο 10 IU/ml) ζηηο 12 εβδνκάδεο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. Η 5-10εηήο πηζαλόηεηα ππνηξνπήο ηεο HCV ινίκσμεο κεηά από SVR είλαη πνιύ κηθξή (<5%).

7 Σηε ζεξαπεία κε ζρήκαηα κε Peg-IFNα ζπρλά ρξεζηκνπνηνύληαη θαη νη παξαθάησ νξηζκνί: Σασεία ιολογική ανηαπόκπιζη (Rapid Virological Response, RVR): απνπζία αληρλεύζηκνπ HCV RNA κε ρξήζε επαίζζεηεο κεζνδνινγίαο πνηνηηθνύ ή πνζνηηθνύ πξνζδηνξηζκνύ κε όξην αλίρλεπζεο 50 IU/ml γηα ζπλδπαζκό Peg-IFNa θαη ξηκπαβηξίλεο (RBV) ή 10 IU/ml γηα ηξηπιά ζρήκαηα κε αλαζηνιέα πξσηεάζεο ζηo ηέινο ησλ 4 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ηξηπιήο ζεξαπείαο. Σηα ηξηπιά ζρήκαηα, ρξεζηκνπνηνύληαη επξέσο νξηζκνί εθηεηακέλεο RVR, νη νπνίνη δηαθέξνπλ αλάινγα κε ηνλ αλαζηνιέα πξσηεάζεο θαη πεξηγξάθνληαη ζηε ζπλέρεηα. Ππώιμη ιολογική ανηαπόκπιζη (Early Virological Response, EVR): απνπζία αληρλεύζηκνπ HCV RNA ( 50 IU/ml) ή ειάηησζε θαηά ηνπιάρηζηνλ 2 δεθαδηθνύο ινγαξίζκνπο ( 2 log 10 IU/mL) ησλ επηπέδσλ HCV RNA ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Μηδενική ανηαπόκπιζη (Null Response, NR): κε ειάηησζε θαηά ηνπιάρηζηνλ 2 δεθαδηθνύο ινγαξίζκνπο ησλ επηπέδσλ HCV RNA (κείσζε <2 log 10 IU/mL) ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Μεπική ανηαπόκπιζη (Partial Response, PR): ειάηησζε θαηά ηνπιάρηζηνλ 2 δεθαδηθνύο ινγαξίζκνπο ( 2 log 10 IU/mL) ησλ επηπέδσλ HCV RNA ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, αιιά κε επίηεπμε κε αληρλεύζηκνπ HCV RNA κεηά ηνπιάρηζηνλ 24 εβδνκάδσλ ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Β3. Θεπαπεςηικά ζσήμαηα Eγθεθξηκέλα θάξκαθα (ζηελ Διιάδα) γηα ελήιηθεο αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε είλαη ε θιαζηθή ηληεξθεξόλε-άιθα (ΙFNα, Intron A θαη Roferon -A), νη πεγθπιησκέλεο (Peg) IFNα (Peg-IFNα-2a, Pegasys θαη Peg-IFNα-2b, PegIntron ), ε ξηκπαβηξίλε (RBV, Copegus, Rebetol, Ribatrel) θαη πξόζθαηα νη αλαζηνιείο πξσηεάζεο (boceprevir, BOC, Victrelis θαη telaprevir, TPV, Incivo ). Η ρξήζε ηεο θιαζηθήο IFNα έρεη πξαθηηθά αληηθαηαζηαζεί από ηε ρξήζε ησλ Peg-IFNα, ιόγσ ηεο πςειόηεξεο απνηειεκαηηθόηεηαο θαη ηνπ απινύζηεξνπ ζρήκαηνο ρνξήγεζεο (1 έλεζε ηελ εβδνκάδα γηα ηηο Peg-IFNα θαη 3

8 ελέζεηο ηελ εβδνκάδα γηα ηελ θιαζηθή IFNα). Η RBV δελ ρξεζηκνπνηείηαη σο κνλνζεξαπεία αιιά πάληνηε ζε ζπλδπαζκό κε Peg-IFNα ή κε άιια αληηηθά θάξκαθα. Η Peg-IFNα-2a ρνξεγείηαη σο ππνδόξηα έλεζε πάληνηε ζε εβδνκαδηαία δόζε 180 κg αλεμαξηήησο βάξνπο ζώκαηνο (Β.Σ.), εθηόο από αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο <50 ml/min ή ζε αηκνθάζαξζε νπόηε ρνξεγείηαη ζε εβδνκαδηαία δόζε 135 κg αλεμαξηήησο Β.Σ. Η Peg-IFNα-2b ρνξεγείηαη σο ππνδόξηα έλεζε ζε εβδνκαδηαία δόζε 1.5 κg/κg B.Σ. εθόζνλ ζπλδπάδεηαη κε RBV, είηε ζε εβδνκαδηαία δόζε 1.0 κg/κg B.Σ. εθόζνλ ρξεζηκνπνηείηαη σο κνλνζεξαπεία. Η δόζε ηεο Peg-IFNα-2b πξέπεη λα κεηώλεηαη θαηά 25% ζε αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο 30-50 ml/min θαη θαηά 50% ζε αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο 15-29 ml/min. Γελ ππάξρνπλ επαξθή δηαζέζηκα δεδνκέλα γηα ηε ρξήζε ηεο Peg-IFNα-2b ζε αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο <15 ml/min ή ζε αηκνθάζαξζε. Γηάθνξεο κειέηεο έρνπλ εμεηάζεη ζπγθξηηηθά ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ησλ ζπλδπαζκσλ Peg-IFNα-2a ή Peg-IFNα-2b κε RBV ζηε ζεξαπεία ηεο ρξόληαο επαηίηηδαο C. Mία κεγάιε ηπραηνπνηεκέλε κειέηε από ηηο ΗΠΑ δελ έδεημε ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ επίηεπμε SVR ζε αζζελείο κε HCV γνλόηππν 1, ελώ κειέηεο από άιιεο ρώξεο θαη πξόζθαηεο κεηα-αλαιύζεηο ζε αζζελείο κε δηάθνξνπο HCV γνλνηύπνπο ππνζηεξίδνπλ ππεξνρή ηνπ ζπλδπαζκνύ ηεο Peg-IFNα-2a. Η RBV (ζπλήζσο δηζθία ησλ 200 mg) πξέπεη λα ιακβάλεηαη κε θαγεηό ζε δύν δόζεηο αλά 12 ώξεο. Δπηζήκσο, ε RBV ζε ζπλδπαζκό κε Peg-IFNα-2a ρνξεγείηαη ζε εκεξήζηα δόζε 1000 ή 1200 mg γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 ή 4 θαη Β.Σ.<75 ή 75 Kg θαη ζε εκεξήζηα δόζε 800 mg γηα αζζελείο κε γνλόηππν 2 ή 3 αλεμαξηήησο Β.Σ. Η RBV ζε ζπλδπαζκό κε Peg-IFNα-2b ρνξεγείηαη ζε εκεξήζηα δόζε 800, 1000, 1200 ή 1400 mg γηα αζζελείο κε Β.Σ. <65, 65-80, 81-105 ή >105 Kg αλεμαξηήησο γνλνηύπνπ. Τέινο, ε RBV ζε ζρήκαηα ρσξίο Peg-IFNα πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε εκεξήζηα δόζε 1000 ή 1200 mg γηα αζζελείο κε Β.Σ.<75 ή 75 Kg, αληίζηνηρα, ε νπνία είλαη ε δόζε πνπ ζπρλά ρξεζηκνπνηείηαη ζηελ θιηληθή πξάμε αλεμαξηήησο ζρήκαηνο ζεξαπείαο θαη γνλνηύπνπ. Η δνζνινγία ηνπ BOC είλαη 800 mg (4 δηζθία ησλ 200 mg) ιακβαλόκελν κε ηξνθή 3 θνξέο εκεξεζίσο (θάζε 7-9 ώξεο), ελώ ε δνζνινγία ηνπ TPV είλαη 1125 mg (3 δηζθία ησλ 375 mg) ιακβαλόκελν κε ηξνθή 2 θνξέο εκεξεζίσο (θάζε 12 ώξεο). Γελ επηηξέπεηαη κείσζε ηεο δνζνινγίαο ηνπ BOC ή TPV θαη ζπλεπώο ηα θάξκαθα απηά είηε ιακβάλνληαη ζηελ πιήξε εκεξήζηα δνζνινγία ηνπο είηε δηαθόπηνληαη. O Δπξσπατθόο Οξγαληζκόο Φαξκάθσλ (ΔΜΑ) έρεη πξόζθαηα εγθξίλεη ηελ θπθινθνξία ελόο λνπθιενηηδηθνύ αλαιόγνπ αλαζηνιέα ηεο πνιπκεξάζεο ηνπ HCV

9 [sofosbuvir (SOF), Sovaldi ], ελόο λένπ αλαζηνιέα πξσηεάζεο [simeprevir (SMV), Olysio ] θαη ελόο αλαζηνιέα ηεο NS5A πεξηνρήο [daclatasvir (DCV), Daklinza ]. Τν sofosbuvir είλαη ην κόλν θάξκαθν ην νπνίν έρεη πςειό γελεηηθό θξαγκό γηα ηηθή αληνρή θαη γη απηό ζα απνηειεί ηε βάζε ησλ αλαδπόκελσλ ζπλδπαζκώλ κε ηα λεόηεξα αληηηθά. Δπίζεο, αίηεζε ζηνλ ΔΜΑ γηα έγθξηζε κε επηηαρπλόκελε δηαδηθαζία έρεη ππνβιεζεί γηα ην ζπλδπαζκό ηνπ sofosbuvir κε έλαλ αλαζηνιέα NS5A [ledipasvir (LDV)] ζε έλα δηζθίν θαη έλαλ ηξηπιό ή δηπιό ζπλδπαζκό άιισλ αληηηθώλ θαξκάθσλ (αλαζηνιέαο πξσηεάζεο paritaprevir κε ξηηνλαβίξε (PRV/r) θαη αλαζηνιέαο NS5A ombitasvir (OBV) ζε έλα δηζθίν κε ή ρσξίο ην κε λνπθιενζηδηθό αλαζηνιέα ηεο πνιπκεξάζεο dasabuvir (DSV). Όια ηα λέα θάξκαθα ρνξεγνύληαη σο έλα δηζθίν κία θνξά εκεξεζίσο (SOF: 400 mg, SMV: 150 mg, DCV: 60 mg, LDV: 90 mg, PRV/r: 150/100 mg, OBV: 25 mg), εθηόο από ην DSV πνπ ρνξεγείηαη σο έλα δηζθίν (250 mg) αλά 12 ώξεο. Γεδνκέλνπ όηη ηα δεδνκέλα αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο ησλ παξαπάλσ θαξκάθσλ θαη ζπλδπαζκώλ είλαη γλσζηά, νη εγθξίζεηο ηνπο αλακέλνληαη ζύληνκα θαη νη ζεξαπεπηηθέο νδεγίεο δελ γίλεηαη λα αιιάδνπλ θάζε ιίγνπο κήλεο, νη παξνύζεο νδεγίεο ζπκπεξηιακβάλνπλ θαη ηα θάξκαθα πνπ έρνπλ ππνβιεζεί πξνο έγθξηζε ζηνλ ΔΜΑ. Η ζςμμόπθωζη ηων αζθενών ζηε ζεξαπεία είλαη ζεκαληηθόο παξάγνληαο γηα επίηεπμε SVR θαη ν ζεξάπσλ ηαηξόο ζα πξέπεη λα ζπδεηά ηε ζεκαζία ηεο ζπκκόξθσζεο ζηε ζεξαπεία εμ αξρήο, θαζώο θαη λα ζπκβάιιεη ελεξγά ζηε βειηίσζε ηεο ζπκκόξθσζεο ησλ αζζελώλ. Η ζπδήηεζε γηα ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ηεο ζεξαπείαο θπξίσο ησλ ζρεκάησλ κε Peg-IFNα θαη ε αληηκεηώπηζή ηνπο, θαζώο θαη ε αληηκεηώπηζε ηπρόλ ρξήζεο ηνμηθώλ νπζηώλ ή αιθνόι ζεσξνύληαη αλαπόζπαζηεο πιεπξέο ηεο επηηπρίαο ηεο ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο. Η ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ αλακέλεηαη λα βειηησζεί ηδηαίηεξα κε ηα ζρήκαηα ρσξίο Peg-IFNα. Οη πιο ζςσνέρ ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ ηηρ IFNα ή Peg-IFNα είλαη ε γξηππώδεο ζπλδξνκή, ε θαηαβνιή, νη ζπλαηζζεκαηηθέο δηαηαξαρέο (επεξεζηζηόηεηα, θαηάζιηςε) θαη ε θαηαζηνιή ηνπ κπεινύ (νπδεηεξνπελία, ζξνκβνπελία, αλαηκία). Απόλςηερ ανηενδείξειρ θεπαπεςηικήρ παπέμβαζηρ ζσημάηων με Peg-IFNα είλαη: εγθπκνζύλε ή αδπλακία ζπκκόξθσζεο ζε αληηζπιιεπηηθά κέηξα, κε ειεγρόκελε θαηάζιηςε, ςύρσζε ή επηιεςία, κε ειεγρόκελν απηνάλνζν λόζεκα, κε αληηξξνπνύκελε θίξξσζε (Child-Pugh ζθνξ 7), ζνβαξό ζπλνδό λόζεκα, όπσο θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ζνβαξή ρξόληα απνθξαθηηθή πλεπκνλνπάζεηα, κε ειεγρόκελε ππέξηαζε, θαη κε ειεγρόκελνο ζαθραξώδεο δηαβήηεο. σεηικέρ ανηενδείξειρ ζσημάηων με Peg-IFNα είλαη: ρακειά επίπεδα αηκνζθαξίλεο (Hb)

10 (<13 g/dl γηα άλδξεο θαη <12 g/dl γηα γπλαίθεο), νπδεηεξόθηισλ (<1500/mm 3 ) ή αηκνπεηαιίσλ (<90,000/mm 3 ), πςειή θξεαηηλίλε νξνύ (>1.5 mg/dl), ζνβαξή ζηεθαληαία λόζνο θαη κε ζεξαπεπόκελε ζπξενεηδνπάζεηα. Κύεζε δελ επηηξέπεηαη θαη θαηά ηε δηάξθεηα ζεξαπείαο κε Peg-IFNα. Η κύπια παπενέπγεια ηηρ RBV είλαη ε αηκόιπζε. Η ρνξήγεζε RBV αληελδείθλπηαη ζε αζζελείο κε ππεξεπαηζζεζία ζην θάξκαθν, εγθπκνζύλε, ζειαζκό, ζνβαξή θαξδηνπάζεηα, ρξόληα αηκνιπηηθά ζύλδξνκα, λεθξηθή αλεπάξθεηα (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <50 ml/min θαη/ή αηκνθάζαξζε), θαη απαηηεί ζηελή παξαθνινύζεζε ζε αζζελείο πξνρσξεκέλεο ειηθίαο θαη/ή κε θαξδηαγγεηαθά λνζήκαηα. Η RBV έρεη ηεξαηνγόλν δξάζε θαη γη απηό όινη νη αζζελείο, αλεμαξηήησο θύινπ, ζα πξέπεη λα ιακβάλνπλ επαξθή αληηζπιιεπηηθά κέηξα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη επί 6 κήλεο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κε RBV. Η ρξήζε ησλ αναζηολέων ππωηεάζηρ ΒΟC/TPV ζε ζπλδπαζκό κε Peg-IFNα θαη RBV ζπλνδεύεηαη από ηηο παξελέξγεηεο ηεο Peg-IFNα θαη RBV θαη κάιηζηα απμάλεη ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα εκθάληζεο αλαηκίαο, ελώ ππάξρεη θίλδπλνο θαη λέσλ παξελεξγεηώλ αλαιόγσο ηνπ θαξκάθνπ. Δηδηθόηεξα, ην BOC κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε δπζγεπζία θαη ην TPV κε εμάλζεκα, θλεζκό θαη πξσθηαιγία. Η πηζαλόηεηα παξελεξγεηώλ θαη εηδηθόηεξα ζνβαξώλ παξελεξγεηώλ είλαη πςειόηεξε ζε αζζελείο κε θίξξσζε θαη πξνρσξεκέλε επαηηθή λόζν, νη νπνίνη ζα πξέπεη λα αληηκεησπίδνληαη κε πξνζνρή θαη κόλν ζε εμεηδηθεπκέλα θέληξα. H ρξήζε ηξηπιώλ ζρεκάησλ κε BOC/TPV πξέπεη λα απνθεύγεηαη ζε αζζελείο κε αηκνπεηάιηα <100,000/mm 3 θαη ιεπθσκαηίλε <3.5 g/dl. Δπηπξόζζεηα, νη αλαζηνιείο πξσηεάζεο έρνπλ δπλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα θαη γη απηό επηβάιιεηαη ιεπηνκεξήο θαηαγξαθή όισλ ησλ άιισλ θαξκαθεπηηθώλ νπζηώλ πνπ ιακβάλεη ν αζζελήο θαη εθηίκεζε ηεο πηζαλόηεηαο αιιειεπηδξάζεσλ. Αληέλδεημε ηαπηόρξνλεο ιήςεο κε BOC ή TPV έρνπλ νη ζηαηίλεο [αηνξβαζηαηίλε (κπνξεί λα ζπγρνξεγεζεί ζε ρακειόηεξεο δόζεηο κε BOC ππό παξαθνινύζεζε), ινβαζηαηίλε, ζηκβαζηαηίλε, ε ζηζαπξίδε, ε ζηιδελαθίιε θαη ε ηαληαιαθίιε γηα πλεπκνληθή ππέξηαζε, ε ξηθακπηθίλε, ε κηδαδνιάκε, ηα παξάγσγα εξγνηακίλεο, ελώ ηδηαίηεξε πξνζνρή ιόγσ δπλεηηθήο ζπλέξγεηαο απαηηείηαη ζε ιήςε πνιιώλ θαξκάθσλ ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηεο βαξθαξίλεο, αλαζηνιέσλ δηαύισλ αζβεζηίνπ, δηγνμίλεο, αληηαξξπζκηθώλ, θιαξηζξνκπθίλεο, αληηκεθπηηαζηθώλ, αληηθαηαζιηπηηθώλ, ζαικνηεξόιεο, ξηθακπνπηίλεο, ζπζηεκαηηθώλ θαη εηζπλεόκελσλ θνξηηθνζηεξνεηδώλ, αληη-hiv θαξκάθσλ, αλνζνθαηαζηαιηηθώλ, κεζαδόλεο, θαη βαξληεβαθίιεο. Σε θάζε πεξίπησζε ζπγρνξήγεζεο άιινπ θαξκάθνπ, νη ηαηξνί είλαη

11 θξόληκν λα ελεκεξώλνληαη από δηαξθώο αλαλενύκελεο ζρεηηθέο ηζηνζειίδεο, όπσο www.hep-druginteractions.org. Η ρξήζε ησλ λεόηεξσλ θαξκάθσλ πνπ αλαπηύρζεθαλ κεηά ηα BOC/TPV θαη πεξηγξάθεθαλ παξαπάλσ (όηαλ δίλνληαη ζε ζπλδπαζκό κε Peg-IFNα θαη RBV ζπλνδεύεηαη θπξίσο από ηηο παξελέξγεηεο ηεο Peg-IFNα θαη RBV, ελώ δελ θαίλεηαη λα ππάξρνπλ ζεκαληηθέο παξελέξγεηεο όηαλ ρξεζηκνπνηνύληαη ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ρσξίο IFNα εθηόο από ηηο παξελέξγεηεο ηεο RBV γηα όπνηνλ ζπλδπαζκό πεξηιακβάλεη RBV. Δηδηθόηεξα, η πποζθήκη SMV ζε Peg-IFNα και RBV απμάλεη ηελ πηζαλόηεηα εκθάληζεο εμαλζήκαηνοθλεζκνύ, θσηνεπαηζζεζίαο, ππεξρνιεξπζξηλαηκίαο θαη δύζπλνηαο, αιιά <1% ησλ αζζελώλ ρξεηάδεηαη λα δηαθόςνπλ ην SMV ιόγσ παξελεξγεηώλ. Η πξνζζήθε SOF (πιθανόν ή DCV) ζε Peg-IFNα και RBV δελ ζπλνδεύεηαη κε λέεο παξελέξγεηεο νύηε απμάλεη ηε ζπρλόηεηα παξελεξγεηώλ ηεο Peg-IFNα θαη RBV. Απόλςηερ ανηενδείξειρ για ηα ζσήμαηα σωπίρ IFNα δελ θαίλεηαη λα ππάξρνπλ, εθηόο από εμαηνκηθεπκέλεο ππεξεπαηζζεζίεο ζην θάζε θάξκαθν θαη ηηο αληελδείμεηο ηεο RBV γηα ζρήκαηα πνπ πεξηέρνπλ RBV. Β4. Θεπαπεςηικά ζσήμαηα ανάλογα με ηο γονόηςπο (Πίνακαρ 2) Τα αλαδπόκελα, ρσξίο IFNα, ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ζα πξέπεη ζεσξεηηθά λα απνηεινύλ ζύληνκα ηελ πξώηε ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα όινπο ηνπο αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε κε βάζε ηα πςειόηεξα πνζνζηά SVR, ηελ πνιύ θαιή αλνρή θαη αζθάιεηα θαη ηελ πξαθηηθώο απνπζία αληέλδεημεο ρξήζεο ηνπο ζε όιεο ηηο ππννκάδεο αζζελώλ. Τν πςειό θόζηνο ηνπο, όκσο, ίζσο θαζπζηεξήζεη ηε δηαζεζηκόηεηά ηνπο ή ηελ πεξηνξίζεη ζε αζζελείο κε ζνβαξόηεξε έλδεημε γηα ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε. Γηα ιόγνπο ρακειόηεξνπ θόζηνπο κπνξεί λα παξακέλεη αθόκε απνδεθηή ε ρξήζε ηνπ ζπλδπαζκνύ Peg-IFNα θαη RBV ζε αζζελείο κε ηθαλνπνηεηηθή πηζαλόηεηα SVR ζε απηό ην ζπλδπαζκό. Β4.1. Σσήμαηα για γονόηςπο 1 Οη πξσηνζεξαπεπόκελνη αζζελείο κε γνλόηππν 1 έρνπλ κέηξηα πηζαλόηεηα SVR (πεξίπνπ 45%) κεηά ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV, ε νπνία ζπλήζσο ρνξεγείηαη γηα 48 εβδνκάδεο, εθηόο από κε θηξξσηηθνύο αζζελείο κε αξρηθά ρακειή ηαηκία πνπ επηηπγράλνπλ RVR ζηηο 4 εβδνκάδεο ζεξαπείαο νπόηε έρνπλ πηζαλόηεηα SVR πεξίπνπ 90% κε 24 εβδνκάδεο ζεξαπείαο κε Peg-IFNα θαη RBV. Η ρξήζε ηξηπιώλ ζρεκάησλ κε BOC/TPV, Peg-IFNα θαη RBV βειηίσζε ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα SVR (πεξίπνπ 30% ζηνπο

12 πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο), αιιά επηδείλσζε ην πξνθίι αζθάιεηαο θαη αλνρήο ησλ ζρεκάησλ Peg-IFNα θαη RBV, ελώ είρε ζπρλά πξνβιήκαηα θαξκαθεπηηθώλ αιιειεπηδξάζεσλ. Σήκεξα νη ζπλδπαζκνί ησλ λεόηεξσλ αληηηθώλ κε Peg-IFNα θαη RBV θαη θπξίσο ηα αλαδπόκελα ζρήκαηα ρσξίο IFNα θαίλεηαη λα απνηεινύλ ηηο θαιύηεξεο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1. Παξαθάησ αλαθέξνληαη κε βάζε ηελ ππάξρνπζα βηβιηνγξαθηθή γλώζε ηα απνδεθηά ζρήκαηα ζεξαπείαο αζζελώλ κε γνλόηππν 1. Β4.1.1. Peg-IFNα θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο Peg-IFNα θαη RBV (ν ιηγόηεξν απνηειεζκαηηθόο αιιά θαη θζελόηεξνο ζπλδπαζκόο) κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 κε ήπηα-κέηξηα ίλσζε, θαηά πξνηίκεζε κε ρακειή ηαηκία (HCV RNA 800.000 ΙU/ml) ή CC γνλόηππν IL28B. Η απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ζρήκαηνο εθηηκάηαη ζηηο 4 εβδνκάδεο θαη ε ζεξαπεία είλαη ζθόπηκν λα ζπλερίδεη κέρξη ηηο 24 εβδνκάδεο κόλν ζε αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ RVR νπόηε θαη έρνπλ πςειή πηζαλόηεηα SVR. Β4.1.2. SOF, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SOF, Peg-IFNα θαη RBV, ζπγρνξεγνύκελα γηα 12 εβδνκάδεο ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1 έρεη βξεζεί λα είλαη ην πην απνηειεζκαηηθό (SVR: 89% ζπλνιηθά, 92% γηα γνλόηππν 1a, 82% γηα γνλόηππν 1b, 80% γηα θίξξσζε) θαη πην απιό ζεξαπεπηηθό ζρήκα κε Peg-IFNα, ην νπνίν δελ έρεη ηδηαίηεξα πξνβιήκαηα αζθάιεηαο ή ηηθήο αληνρήο. Παξόηη δελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ παξαπάλσ ζπλδπαζκνύ γηα επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1, αλαιύζεηο αζζελώλ κε εηδηθά ραξαθηεξηζηηθά ππνζηεξίδνπλ όηη ν ζπλδπαζκόο απηόο είλαη απνηειεζκαηηθόο θαη ζε αζζελείο πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV. Δπνκέλσο, ν ηξηπιόο απηόο ζπλδπαζκόο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1 ρσξίο αληέλδεημε γηα Peg-IFNa/RBV, πνπ είλαη: α) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε πςειή ηαηκία (>800.000 ΙU/ml) θαη/ή ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε, β) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε ρακειή ηαηκία ( 800.000 ΙU/ml) θαη ήπηα-κέηξηα ίλσζε πνπ δελ έρνπλ επηηύρεη RVR κεηά 4 εβδνκάδεο Peg-IFNα θαη RBV, γ) κε αληαπνθξηζέληεο ζε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV. Β4.1.3. SMV, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SMV, Peg-IFNα θαη RBV απνηειεί ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα ηνπο ίδηνπο αζζελείο πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ην ζπλδπαζκό SOF, Peg-IFNα θαη

13 RBV, εθόζνλ έρνπλ γνλόηππν 1b ή γνλόηππν 1a ρσξίο κεηαιιαγή Q80K. Ο ζπλδπαζκόο απηόο δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηεηηαη ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1a θαη κεηαιιαγή Q80K πνπ έρνπλ ρακειή πηζαλόηεηα αληαπόθξηζεο (SVR: 58% ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο). Ο ζπλδπαζκόο SMV, Peg-IFNα θαη RBV ρνξεγείηαη γηα 12 εβδνκάδεο θαη αθνινπζείηαη από ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV γηα αθόκε 12 εβδνκάδεο ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο θαη ππνηξνπηάζαληεο αζζελείο (SVR πεξίπνπ 80% θαη 78-86%, αληίζηνηρα) ή γηα αθόκε 36 εβδνκάδεο ζε αζζελείο κε πξνεγνύκελε κεξηθή ή κεδεληθή αληαπόθξηζε ζε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV (SVR 75% θαη 50%, αληίζηνηρα). Η πηζαλόηεηα SVR επεξεάδεηαη επίζεο από ηε ζνβαξόηεηα ηεο επαηηθήο λόζνπ (F0-F2: 83-85%, F3: 67-78%, F4: 58-65%). Η ζεξαπεία ζα πξέπεη λα δηαθόπηεηαη εάλ αληρλεπζεί HCV RNA >25 IU/mL ζηηο 4, 12 ή 24 εβδνκάδεο ζεξαπείαο. Β4.1.4. DCV, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο DCV, Peg-IFNα θαη RBV ζα κπνξνύζε λα απνηειέζεη ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ην ζπλδπαζκό SOF, Peg-IFNα θαη RBV, εθόζνλ έρνπλ γνλόηππν 1b (SVR: 87% ή 27/31), αιιά όρη κε γνλόηππν 1α (SVR: 58% ή 66/113). Ο ζπλδπαζκόο DCV, Peg-IFNα θαη RBV δελ θαίλεηαη λα απμάλεη ηηο πηζαλόηεηεο παξελεξγεηώλ ηνπ θιαζζηθνύ ζπλδπαζκνύ Peg-IFNα θαη RBV θαη ρνξεγείηαη γηα 12 εβδνκάδεο αθνινπζνύκελνο από α) ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV γηα αθόκε 12 εβδνκάδεο εάλ επηηεπρζεί HCV RNA <25 IU/mL ζηηο 4 εβδνκάδεο θαη κε αληρλεύζηκν ζηηο 10 εβδνκάδεο ζεξαπείαο, ή β) ζεξαπεία κε DCV, Peg- IFNα θαη RBV γηα άιιεο 12 εβδνκάδεο (ζύλνιν 24 εβδνκάδεο ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ) εάλ δελ επηηεπρζνύλ νη πξνεγνύκελεο ηνινγηθέο αληαπνθξίζεηο ζηηο 4 θαη 10 εβδνκάδεο ζεξαπείαο. B4.1.5. BOC/TPV, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο BOC/TPV, Peg-IFNα θαη RBV ζα κπνξνύζε λα απνηειέζεη αθόκε ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα ηνπο ίδηνπο αζζελείο πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ην ζπλδπαζκό SOF, Peg-IFNα θαη RBV, εθόζνλ δελ ππάξρεη πξόζβαζε ζε SOF, SMV, DCV. Όινη νη αζζελείο πνπ ζα ιάβνπλ BOC ζα πξέπεη λα μεθηλνύλ κόλν κε Peg-IFNα θαη RBV γηα 4 εβδνκάδεο. Μεηά ηηο 4 εβδνκάδεο, πξνζηίζεηαη ην BOC. Η ηξηπιή ζεξαπεία δηαξθεί α) 24 εβδνκάδεο ζε κε θηξξσηηθνύο πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ κε αληρλεύζηκν (<10 IU/mL) HCV RNA ζηηο 8 εβδνκάδεο από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, β) 32 εβδνκάδεο θαη αθνινπζείηαη από 12 εβδνκάδεο Peg-IFNα θαη RBV ζε κε θηξξσηηθνύο

14 πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε αληρλεύζηκν HCV RNA ζηηο 8 εβδνκάδεο από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε πξνεγνύκελε ππνηξνπή ή κεξηθή αληαπόθξηζε, γ) 44 εβδνκάδεο ζε αζζελείο κε θίξξσζε θαη ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε πξνεγνύκελε κεδεληθή αληαπόθξηζε. Η ζεξαπεία κε BOC ζα πξέπεη λα δηαθόπηεηαη ζε HCV RNA >100 IU/mL ζηηο 12 εβδνκάδεο ή αληρλεύζηκν ζηηο 24 εβδνκάδεο από ηελ αξρηθή έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Όινη νη αζζελείο πνπ ζα ιάβνπλ TPV μεθηλνύλ ηξηπιή ζεξαπεία κε TPV θαη Peg-IFNα θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο, πνπ αθνινπζείηαη από α) Peg-IFNα θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο ζε κε θηξξσηηθνύο πξσηνζεξαπεπόκελνπο ή ππνηξνπηάζαληεο αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ κε αληρλεύζηκν (<10 IU/mL) HCV RNA ζηηο 4 θαη 12 εβδνκάδεο ζεξαπείαο, β) Peg-IFNα θαη RBV γηα 36 εβδνκάδεο ζε κε θηξξσηηθνύο πξσηνζεξαπεπόκελνπο ή ππνηξνπηάζαληεο αζζελείο κε αληρλεύζηκν HCV RNA ζηηο 4 θαη/ή 12 εβδνκάδεο ζεξαπείαο θαζώο θαη ζε όινπο ηνπο θηξξσηηθνύο ή αζζελείο κε πξνεγνύκελε κεξηθή ή κεδεληθή αληαπόθξηζε. Η ζεξαπεία πξέπεη λα δηαθόπηεηαη ζε HCV RNA >1000 IU/mL ζηηο 4 ή 12 εβδνκάδεο ή αληρλεύζηκν HCV RNA ζηηο 24 εβδνκάδεο ζεξαπείαο. Β4.1.6. SOF θαη RBV Aπό ηα αλαδπόκελα ζρήκαηα ρσξίο IFNα, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο, απνηειεί ηελ πξώηε ρξνληθά δηαζέζηκε αιιά όρη ηελ πην απνηειεζκαηηθή επηινγή γηα δηάθνξεο ππννκάδεο πξσηνζεξαπεπόκελσλ ή επαλαζεξαπεπόκελσλ αζζελώλ (κε ή ρσξίο θίξξσζε, πξν ή κεηά κεηακόζρεπζε ήπαηνο) κε γνλόηππν 1 (SVR <80-85% κε βάζε δεδνκέλα δηαθόξσλ κειεηώλ θάζεο ΙΙ). Γη απηό ζπζηήλεηαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ δελ κπνξνύλ λα ιάβνπλ Peg-IFNα κόλνλ επί κε δηαζεζηκόηεηαο άιινπ ζρήκαηνο ρσξίο IFNα γηα απηή ηελ νκάδα αζζελώλ. Β4.1.7. SOF θαη SMV Ο ζπλδπαζκόο SOF θαη SMV γηα 12 εβδνκάδεο έρεη δεηρζεί ζε κειέηε θάζεο ΙΙ όηη κπνξεί λα απνηειεί ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 θαη ζνβαξή ίλσζε/θίξξσζε ή αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV, αθνύ είλαη ηδηαίηεξα απνηειεζκαηηθόο [SVR: 93-100% ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο (39/41) ή επαλαζεξαπεπόκελνπο (40/41) αζζελείο γνλνηύπνπ 1, κε ή ρσξίο θίξξσζε]. Β4.1.8. SOF θαη DCV

15 Ο ζπλδπαζκόο SOF θαη DCV έρεη δεηρζεί ζε κειέηε θάζεο ΙΙ όηη κπνξεί λα απνηειεί ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 θαη ζνβαξή ίλσζε/θίξξσζε ή αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV κε ή ρσξίο BOC/TPV αθνύ είλαη αζθαιήο θαη πξνζθέξεη πνιύ πςειή πηζαλόηεηα SVR [100% (41/41) ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο θαη 100% (21/21) ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ είραλ απνηύρεη κεηά ηξηπιή ζεξαπεία κε BOC/TPV, Peg-IFNα θαη RBV]. Με βάζε ηα ππάξρνληα δεδνκέλα, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη DCV πξνηείλεηαη λα δίλεηαη γηα 12 εβδνκάδεο ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο θαη γηα 24 εβδνκάδεο ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1. Η πξνζζήθε RBV ίζσο είλαη ρξήζηκε γηα ηε ζεξαπεία δύζθνισλ αζζελώλ, όπσο νη πξώελ κε αληαπνθξηζέληεο θαη νη αζζελείο κε θίξξσζε. Σχόλιο [I1]: Η δηάξθεηα απηή ελδέρεηαη λα αιιάμεη αλάινγα κε ηα απνηειέζκαηα κεγάισλκειεηώλ πνπ ζα αλαθνηλσλζνύλ ζην AASLD ζηηο αξρέο 11/2014 Β4.1.9. SOF/LDV Ο ζπλδπαζκόο SOF/LDV (ζπγρνξεγνύκελζα ζε έλα δηζθίν) έρεη δεηρζεί ζε κεγάιεο κειέηεο θάζεο ΙΙΙ όηη κπνξεί λα απνηειέζεη ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 θαη ζνβαξή ίλσζε/θίξξσζε ή αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV κε ή ρσξίο BOC/TPV αθνύ είλαη αζθαιήο θαη πξνζθέξεη πνιύ θαιό ζεξαπεπηηθό απνηέιεζκα (SVR 94-100%). Η δηάξθεηα ηνπ ζπλδπαζκνύ απηνύ κπνξεί λα είλαη 8 εβδνκάδεο ζε κε θηξξσηηθνύο πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 (SVR 94%) θαη 12 εβδνκάδεο γηα ηηο ππόινηπεο νκάδεο αζζελώλ κε γνλόηππν 1. Η παξάηαζε ηεο δηάξθεηαο ζεξαπείαο κε SOF/LDV ζηηο 24 εβδνκάδεο θαίλεηαη λα απμάλεη ηελ πηζαλόηεηα SVR ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο θηξξσηηθνύο αζζελείο κε γνλόηππν 1. Δπίζεο, ε πξνζζήθε RBV ζε SOF/LDV είλαη πηζαλόλ λα βειηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα SVR ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1b (SVR: 100% κε RBV έλαληη 87% ρσξίο RBV). Β4.1.10. PRV/r κε OBV, DSV θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο PRV/r κε OBV (ζπγρνξεγνύκελα ζε 1 δηζθίν) θαη DSV, κε ή ρσξίο RBV, γηα 12 εβδνκάδεο έρεη δεηρζεί ζε κεγάιεο κειέηεο θάζεηο ΙΙΙ όηη κπνξεί λα απνηειέζεη ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1 θαη ζνβαξή ίλσζε/θίξξσζε ή αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 1 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV αθνύ είλαη αζθαιήο θαη πξνζθέξεη πνιύ θαιό ζεξαπεπηηθό απνηέιεζκα (SVR 96-100%). Η RBV πξέπεη λα

16 πξνζηίζεηαη ζην ζπλδπαζκό απηό ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1a (SVR ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο κε θηξξσηηθνύο: 97% κε RBV έλαληη 90% ρσξίο RBV) αιιά δελ ρξεηάδεηαη ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1b (SVR ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο κε θηξξσηηθνύο: 99.5% κε RBV έλαληη 99% ρσξίο RBV - SVR ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο κε θηξξσηηθνύο: 97% κε RBV έλαληη 100% ρσξίο RBV). Ο ζπλδπαζκόο απηόο έρεη ρξεζηκνπνηεζεί καδί κε RBV ζε αζζελείο κε θίξξσζε, ζηνπο νπνίνπο γεληθώο επηηπγράλεη πςειά πνζνζηά SVR κε 12 εβδνκάδεο ζεξαπείαο (92-98%), εθηόο από αζζελείο κε γνλόηππν 1a θαη πξνεγνύκελε κεδεληθή αληαπόθξηζε νη νπνίνη θαίλεηαη λα σθεινύληαη κε παξάηαζε ηεο δηάξθεηαο ζεξαπείαο ζηηο 24 εβδνκάδεο. Β4.2. Σσήμαηα για γονόηςπο 2 Σήκεξα, ην αζθαιέζηεξν θαη πην απνηειεζκαηηθό ζεξαπεπηηθό ζρήκα γηα αζζελείο κε γνλόηππν 2 είλαη ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο. Με βάζε ηελ ηξέρνπζα βηβιηνγξαθία πξνηείλνληαη ηα παξαθάησ ζρήκαηα. Β4.2.1. Peg-IFNα θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο Peg-IFNα θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο (ν θζελόηεξνο ζπλδπαζκόο) κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 2 ρσξίο ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε, όπνπ πξνζθέξεη ηθαλνπνηεηηθή πηζαλόηεηα SVR (πεξίπνπ 80%). Η δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο απηήο κπνξεί λα γίλεη 12-16 εβδνκάδεο όηαλ ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα HCV RNA νξνύ είλαη 800.000 IU/mL θαη επηηεπρζεί RVR ζηηο 4 εβδνκάδεο ζεξαπείαο. Β4.2.2. SOF θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV πξνζθέξεη 97% πηζαλόηεηα SVR ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 2, ελώ έρεη άξηζην πξνθίι αζθάιεηαο θαη αλνρήο. Δπίζεο, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο πξνζθέξεη 91-96% πηζαλόηεηα SVR ζε κε θηξξσηηθνύο αζζελείο κε γνλόηππν 2 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV θαη 60-88% πηζαλόηεηα SVR ζε ηέηνηνπο επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε θίξξσζε. Δπνκέλσο, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο ζπζηήλεηαη γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 2 θαη ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε ή κε αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 2 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV. Τν αλ ε πηζαλόηεηα SVR

17 ησλ αζζελώλ κε γνλόηππν 2 θαη θίξξσζε πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV βειηηώλεηαη κε κεγαιύηεξε δηάξθεηα ζεξαπείαο κε SOF θαη RBV (πρ 16-20 εβδνκάδεο) ή ίζσο κε 12 εβδνκάδεο ζεξαπείαο κε ηξηπιό ζπλδπαζκό Peg-IFNα, RBV θαη SOF δελ έρεη δηεπθξηληζζεί. Β4.3. Σσήμαηα για γονόηςπο 3 Τν άξηζην ζεξαπεπηηθό ζρήκα γηα απηνύο ηνπο αζζελείο παξακέλεη αδηεπθξίληζην. Mε βάζε ηελ ηξέρνπζα βηβιηνγξαθία πξνηείλνληαη ηα παξαθάησ ζρήκαηα πνπ είλαη απνδεθηά. Β4.3.1. Peg-IFNα θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο Peg-IFNα θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 3 ρσξίο ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε. Η δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο απηήο κπνξεί λα γίλεη 16 εβδνκάδεο όηαλ ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα HCV RNA νξνύ είλαη 800.000 IU/mL θαη επηηεπρζεί RVR ζηηο 4 εβδνκάδεο ζεξαπείαο. Β4.3.2. SOF, Peg-IFNα θαη RBV Βάζεη πξόδξνκσλ ελζαξξπληηθώλ απνηειεζκάησλ πνπ έδεημαλ πςειή πηζαλόηεηα SVR (>80%) ρσξίο ζεκαληηθά πξνβιήκαηα αζθάιεηαο ζε αζζελείο κε γνλόηππν 3, ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SOF κε Peg-IFNα θαη RBV γηα 12 εβδνκάδεο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο ή επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 3 θαη ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε, εθόζνλ δελ έρνπλ αληέλδεημε ζηελ Peg-IFNα. Β4.3.3. SOF θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο ζπζηήλεηαη γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 3 θαη ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε ή αληέλδεημε γηα Peg-IFNα, θαζώο θαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 3 πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV, αθνύ είλαη αζθαιήο θαη πξνζθέξεη πνιύ θαιό ζεξαπεπηηθό απνηέιεζκα (SVR: >90% ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο, 87% ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο κε θηξξσηηθνύο, 60% ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο θηξξσηηθνύο). Τν αλ ε πηζαλόηεηα SVR ησλ αζζελώλ κε γνλόηππν 3 θαη θίξξσζε πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV είλαη πςειόηεξε κε ηε ζεξαπεία 24 εβδνκάδσλ κε SOF θαη RBV ή κε ζεξαπεία 12 εβδνκάδσλ κε ηξηπιό ζπλδπαζκό Peg-IFNα, RBV θαη SOF δελ έρεη δηεπθξηληζζεί.

18 Β4.3.4. SOF θαη DCV Βάζεη ησλ in vitro θαη in vivo ραξαθηεξηζηηθώλ ησλ SOF θαη DCV θαζώο θαη πξόδξνκσλ θιηληθώλ δεδνκέλσλ (SVR 89% ή 16/18 ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο κε θηξξσηηθνύο αζζελείο κε γνλόηππν 3), ν ζπλδπαζκόο SOF θαη DCV γηα 12 εβδνκάδεο ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο θαη γηα 24 εβδνκάδεο ζε επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 3 (ζρήκαηα αλάινγα κε εθείλα πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη ζην γνλόηππν 1), ζα κπνξνύζε λα ρξεζηκνπνηεζεί θπξίσο ζε πεξηπηώζεηο κε πξνρσξεκέλε επαηηθή λόζν θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα. Τν αλ ε πξνζζήθε RBV ζην ζπλδπαζκό SOF θαη DCV βειηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα SVR εηδηθά ζε δύζθνιεο νκάδεο αζζελώλ όπσο θηξξσηηθνί ή κε αληαπνθξηζέληεο ζε πξνεγνύκελε ζεξαπεία δελ έρεη δηεπθξηληζζεί. Σχόλιο [I2]: Η δηάξθεηα απηή ελδέρεηαη λα αιιάμεη αλάινγα κε ηα απνηειέζκαηα κεγάισλκειεηώλ πνπ ζα αλαθνηλσλζνύλ ζην AASLD ζηηο αξρέο 11/2014 Β4.4. Σσήμαηα για γονόηςπο 4 Οη πξσηνζεξαπεπόκελνη αζζελείο κε γνλόηππν 4 έρνπλ κέηξηα πηζαλόηεηα SVR (πεξίπνπ 60-65%) κεηά ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV, ε νπνία ζπλήζσο ρνξεγείηαη γηα 48 εβδνκάδεο, εθηόο από κε θηξξσηηθνύο αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ RVR ζηηο 4 εβδνκάδεο ζεξαπείαο νπόηε έρνπλ πηζαλόηεηα SVR >90% κε 24 εβδνκάδεο ζεξαπείαο κε Peg-IFNα θαη RBV. Σήκεξα νη ζπλδπαζκνί ησλ λεόηεξσλ αληηηθώλ κε Peg-IFNα θαη RBV θαη θπξίσο ηα αλαδπόκελα ζρήκαηα ρσξίο IFNα θαίλεηαη λα απνηεινύλ ηηο θαιύηεξεο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο γηα αζζελείο κε γνλόηππν 4. Παξαθάησ αλαθέξνληαη κε βάζε ηελ ππάξρνπζα βηβιηνγξαθηθή γλώζε ηα απνδεθηά ζρήκαηα ζεξαπείαο αζζελώλ κε γνλόηππν 4. Β4.4.1. Peg-IFNα θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο Peg-IFNα θαη RBV (ν ιηγόηεξν απνηειεζκαηηθόο αιιά θαη θζελόηεξνο ζπλδπαζκόο) κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη ήπηα-κέηξηα ίλσζε, θαηά πξνηίκεζε κε CC γνλόηππν IL28B. Η απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ζρήκαηνο εθηηκάηαη ζηηο 4 εβδνκάδεο θαη ε ζεξαπεία είλαη ζθόπηκν λα ζπλερίδεη κέρξη ηηο 24 εβδνκάδεο κόλν ζε αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ RVR θαη έρνπλ πςειή πηζαλόηεηα SVR. Β4.4.2. SOF, Peg-IFNα θαη RBV

19 Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SOF, Peg-IFNα θαη RBV, ζπγρνξεγνύκελα γηα 12 εβδνκάδεο, έρεη δεηρζεί ζε ζρεηηθά κηθξό αξηζκό αζζελώλ λα επηηπγράλεη SVR ζε 96% (27/28) πξσηνζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ κε γνλόηππν 4. Παξόηη δελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ παξαπάλσ ζπλδπαζκνύ γηα επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 4, αλαιύζεηο αζζελώλ κε εηδηθά ραξαθηεξηζηηθά ππνζηεξίδνπλ όηη ν ζπλδπαζκόο απηόο είλαη απνηειεζκαηηθόο θαη ζε αζζελείο πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV. Δπνκέλσο, ν ηξηπιόο απηόο ζπλδπαζκόο ζα κπνξνύζε λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη ρσξίο αληέλδεημε γηα Peg-IFNα/RBV, πνπ είλαη: α) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε, β) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε ήπηα-κέηξηα ίλσζε πνπ δελ έρνπλ επηηύρεη RVR κεηά 4 εβδνκάδεο Peg-IFNα θαη RBV, γ) κε αληαπνθξηζέληεο ζε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV. B4.4.2. SMV, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SMV, Peg-IFNα θαη RBV (ζηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα θαη ηνπο θαλόλεο δηαθνπήο ζεξαπείαο πνπ πεξηγξάθνληαη ζηνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1) απνηειεί ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα ηνπο ίδηνπο αζζελείο κε γνλόηππν 4 πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ην ζπλδπαζκό SOF, Peg-IFNα θαη RBV, θαζώο έρεη δεηρζεί όηη επηηπγράλεη SVR ζε 83% (29/35) πξσηνζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ κε γνλόηππν 4, 86% (19/22) ηέηνησλ αζζελώλ κε ππνηξνπή, 60% (6/10) ηέηνησλ αζζελώλ κε κεξηθή αληαπόθξηζε θαη 40% (16/40) ηέηνησλ αζζελώλ κε κεδεληθή αληαπόθξηζε ζε πξνεγνύκελν ζρήκα Peg-IFNα θαη RBV. Β4.4.3. DCV, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο DCV, Peg-IFNα θαη RBV (ζηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα θαη ηνπο θαλόλεο δηαθνπήο ζεξαπείαο πνπ πεξηγξάθνληαη ζηνπο αζζελείο κε γνλόηππν 1) ζα κπνξνύζε λα απνηειέζεη κία αθόκε ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 4 πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ην ζπλδπαζκό SOF, Peg-IFNα θαη RBV, θαζώο έρεη δεηρζεί λα επηηπγράλεη SVR ζε 100% (12/12) πξσηνζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ κε γνλόηππν 4. Β4.4.5. SOF θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο ζπζηήλεηαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα πνπ είλαη πξσηνζεξαπεπόκελνη ή έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV, θαζώο έρεη δεηρζεί λα επηηπγράλεη SVR ζην

20 100% (14/14) πξσηνζεξαπεπνκέλσλ θαη 93% (14/15) επαλαζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ κε γνλόηππν 4. Β4.4.6. SOF θαη SMV Αλ θαη δελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζε αζζελείο κε γνλόηππν 4, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη SMV γηα 12 εβδνκάδεο κε βάζε ηελ αληηηθή δξάζε ησλ θαξκάθσλ, κπνξεί λα απνηειέζεη ελαιιαθηηθή εμίζνπ απνηειεζκαηηθή όπσο θαη ζην γνλόηππν 1, ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα πνπ είλαη πξσηνζεξαπεπόκελνη ή έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV. Η πξνζζήθε RBV ζεσξείηαη πηζαλόλ λα βειηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα SVR ζε αζζελείο κε θίξξσζε ή απνηπρία ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV. Β4.4.7. SOF θαη DCV Αλ θαη δελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζε αζζελείο κε γνλόηππν 4, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη DCV κε βάζε ηελ αληηηθή δξάζε ησλ θαξκάθσλ, κπνξεί λα απνηειέζεη ελαιιαθηηθή εμίζνπ απνηειεζκαηηθή όπσο θαη ζην γνλόηππν 1, ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα. O ζπλδπαζκόο SOF θαη DCV πξέπεη λα ρνξεγείηαη γηα 12 εβδνκάδεο ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο θαη γηα 24 εβδνκάδεο ζε αζζελείο πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV. Η πξνζζήθε RBV ζεσξείηαη πηζαλόλ λα βειηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα SVR ζε αζζελείο κε θίξξσζε ή απνηπρία ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV. Β4.4.8. PRV/r κε OBV O ζπλδπαζκόο PRV/r κε OBV (ζπγρνξεγνύκελα ζε 1 δηζθίν) γηα 12 εβδνκάδεο απνηειεί ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα θαζώο έρεη δεηρζεί λα επηηπγράλεη SVR ζην 91% (40/44) πξσηνζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ. O ίδηνο ζπλδπαζκόο καδί κε RBV γηα 12 εβδνκάδεο απνηειεί ελαιιαθηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα αζζελείο κε γνλόηππν 4 θαη αληέλδεημε γηα Peg-IFNα πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV θαζώο έρεη δεηρζεί λα επηηπγράλεη SVR ζην 100% (49/49) επαλαζεξαπεπόκελσλ αζζελώλ. Β4.5. Σσήμαηα για γονόηςπο 5 ή 6

21 Υπάξρνπλ ειάρηζηα δεδνκέλα γηα αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6, νη νπνίνη είλαη εμαηξεηηθά ζπάληνη ζηελ Διιάδα. Παξαθάησ αλαθέξνληαη κε βάζε ηελ ππάξρνπζα πεξηνξηζκέλε βηβιηνγξαθηθή γλώζε ηα απνδεθηά ζρήκαηα ζεξαπείαο αζζελώλ κε γνλόηππν 5 ή 6. Β4.5.1. Peg-IFNα θαη RBV Ο ζπλδπαζκόο Peg-IFNα θαη RBV κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε πξσηνζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6 κε ήπηα-κέηξηα ίλσζε, θαηά πξνηίκεζε κε CC γνλόηππν IL28B. Η απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ζρήκαηνο εθηηκάηαη ζηηο 4 εβδνκάδεο θαη ε ζεξαπεία είλαη ζθόπηκν λα ζπλερίδεη κέρξη ηηο 24 εβδνκάδεο κόλν ζε αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ RVR θαη έρνπλ πςειή πηζαλόηεηα SVR. Β4.5.2. SOF, Peg-IFNα θαη RBV Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο SOF, Peg-IFNα θαη RBV, ζπγρνξεγνύκελα γηα 12 εβδνκάδεο ζε κηθξό αξηζκό πξσηνζεξαπεπνκέλσλ αζζελώλ κε γνλόηππν 5 ή 6 έρεη δεηρζεί λα επηηπγράλεη 100% SVR (7/7). Παξόηη δελ ππάξρνπλ δεδνκέλα απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ παξαπάλσ ζπλδπαζκνύ γηα επαλαζεξαπεπόκελνπο αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6, αλαιύζεηο αζζελώλ κε εηδηθά ραξαθηεξηζηηθά ππνζηεξίδνπλ όηη ν ζπλδπαζκόο απηόο είλαη απνηειεζκαηηθόο θαη ζε αζζελείο πνπ έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελε ζεξαπεία κε Peg- IFNα θαη RBV. Δπνκέλσο, ν ηξηπιόο απηόο ζπλδπαζκόο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6 ρσξίο αληέλδεημε γηα Peg-IFNa/RBV, πνπ είλαη: α) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε ζνβαξή ίλσζε ή θίξξσζε, β) πξσηνζεξαπεπόκελνη κε ήπηα-κέηξηα ίλσζε πνπ δελ έρνπλ επηηύρεη RVR κεηά 4 εβδνκάδεο Peg-IFNα θαη RBV, γ) κε αληαπνθξηζέληεο ζε ζεξαπεία κε Peg-IFNα θαη RBV. Β4.5.3. SOF θαη RBV Αλ θαη δελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζε αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6, ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο ζπζηήλεηαη γηα αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6 θαη αληέλδεημε γηα Peg- IFNα πνπ είλαη πξσηνζεξαπεπόκελνη ή έρνπλ απνηύρεη ζε πξνεγνύκελν ζρήκα κε Peg-IFNα θαη RBV, θαζώο κε βάζε ηελ αληηηθή δξάζε ησλ θαξκάθσλ, αλακέκεηαη ε ίδηα απνηειεζκαηηθόηεηα ζε αζζελείο κε γνλόηππν 5 ή 6 όπσο θαη ζε αζζελείο κε γνλόηππν 4. Β5. Θεπαπεςηικά ζσήμαηα ζε ειδικέρ ομάδερ αζθενών

22 Β5.1. Αζθενείρ με ανηένδειξη λήτηρ RBV Σηνπο αζζελείο κε αληέλδεημε ιήςεο RBV ρνξεγείηαη κέρξη ζήκεξα κνλνζεξαπεία κε Peg-IFNα γηα 48 εβδνκάδεο αλεμαξηήησο HCV γνλνηύπνπ. Η αλαδπόκελε ρξήζε ζρεκάησλ ρσξίο Peg-IFNα θαη RBV θαίλεηαη λα απνηεινύλ ηελ θαιύηεξε ιύζε ζε αζζελείο κε αληέλδεημε ιήςεο RBV. Τα αλαδπόκελα λέα ζρήκαηα ρσξίο IFNα θαη RBV ζα απνηειέζνπλ ηθαλπνηεηηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα απηή ηελ νκάδα αζζελώλ κε γνλόηππν 1, 3 ή 4 (πεξηγξάθνληαη ζηα θεθάιαηα Β4.1, Β4.3 θαη Β4.4). Β5.2. Αζθενείρ με μη ανηιπποπούμενη κίππυζη Αζζελείο κε κε αληηξξνπνύκελε HCV θίξξσζε (ζηάδην Child B) πξέπεη λα έρνπλ άκεζε πξνηεξαηόηεηα γηα ζεξαπεία κε ζρήκαηα ρσξίο IFNα θαη ηδαληθά ρσξίο RBV. Τα ζρήκαηα απηά πεξηγξάθνληαη ιεπηνκεξώο παξαπάλσ αλά γνλόηππν. Θα πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη πξνο ην παξόλ ππάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα θαη ηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ ζπλδπαζκώλ απηώλ ζηε ζπγθεθξηκέλε νκάδα αζζελώλ. Δηδηθόηεξα, θπξίσο ζρήκαηα κε SOF θαη RBV ή LDV έρνπλ δεηρζεί λα είλαη αζθαιή θαη απνηειεζκαηηθά ζε κηθξό αξηζκό αζζελώλ κε κε αληηξξνπνύκελε HCV θίξξσζε θπξίσο ζηαδίνπ Child Β. Γεληθώο, ε ζεξαπεία αζζελώλ κε κε αληηξξνπνύκελε θίξξσζε πξέπεη λα εμαηνκηθεύεηαη θαη λα γίλεηαη κόλν ζε εμεηδηθεπκέλα θέληξα. Τν απνηέιεζκα ηεο SVR ζηελ επαηηθή ιεηηνπξγία θαη ζηελ ππιαία ππέξηαζε ζηε ζπγθεθξηκέλε νκάδα αζζελώλ παξακέλεη άγλσζην. Τν όθεινο θαη ε αζθάιεηα ησλ λέσλ ζεξαπεηώλ ζε αζζελείο κε κε αληηξξνπνύκελε θίξξσζε ζηαδίνπ Child C είλαη ακθίβνια θαη γη απηό ε θύξηα αληηκεηώπηζε απηώλ ησλ αζζελώλ παξακέλεη ε κεηακόζρεπζε ήπαηνο. Αληηηθή ζεξαπεία ίζσο ρνξεγείηαη ζε κεκνλσκέλεο πεξηπηώζεηο αζζελώλ ζηαδίνπ Child C κε πηζαλόηεηεο ππνζηξνθήο ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο Β5.3. Αζθενείρ με μεηαμόζσεςζη ήπαηορ Αζζελείο κε ππνηξνπή ηεο HCV ινίκσμεο κεηά κεηακόζρεπζε ήπαηνο θαη επηηαρπλόκελε θπζηθή πνξεία ηεο λόζνπ πξέπεη επίζεο λα έρνπλ πξνηεξαηόηεηα γηα ζεξαπεία κε ζρήκαηα ρσξίο IFNα, όπσο πεξηγξάθνληαη ιεπηνκεξώο παξαπάλσ αλά γνλόηππν. Πξνο ην παξόλ, έρνπλ δνθηκαζζεί ν ζπλδπαζκόο SOF θαη RBV ή SOF θαη Peg- IFNa θαη RBV γηα 24-48 εβδνκάδεο πνπ βξέζεθαλ λα επηηπγράλνπλ SVR 62-70% ζε 40 αζζελείο κε ππνηξνπή θαη 85 αζζελείο κε ζνβαξή ππνηξνπή ηεο HCV ινίκσμεο κεηά κεηακόζρεπζε ήπαηνο, θαζώο θαη ν ζπλδπαζκόο PRV/r κε OBV θαη DSV θαη RBV γηα 24 εβδνκάδεο πνπ βξέζεθε λα επηηπγράλεη SVR 96% ζε 26 αζζελείο κε ππνηξνπή ηεο HCV

23 ινίκσμεο κεηά κεηακόζρεπζε ήπαηνο. Δπίζεο, έρνπλ αλαθεξζεί επηηπρείο ζεξαπεπηηθέο παξεκβάζεηο θαη κε SOF θαη DCV ζε απηή ηελ νκάδα αζζελώλ. Τν SOF θαη DCV δελ θαίλεηαη λα έρνπλ θαξκαθεπηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε ηελ θπθινζπνξίλε ή ην ηαθξόιηκνπο, ελώ ην SMV δελ θαίλεηαη λα έρνπλ θαξκαθεπηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε ην ηαθξόιηκνπο αιιά δελ ζα πξέπεη λα ζπγρνξεγείηαη κε θπθινζπνξίλε ιόγσ αιιειεπηδξάζεσλ. Β5.4. Αζθενείρ με HCV και HIV ζςλλοίμυξη Οη ελδείμεηο γηα ηελ ζεξαπεία αζζελώλ κε HCV θαη HIV ζπιινίκσμε είλαη ζήκεξα παξόκνηεο κε εθείλεο ησλ αζζελώλ κε κόλνλ HCV ινίκσμε. Δπίζεο, ηα ίδηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα, όπσο πεξηγξάθνληαη παξαπάλσ αλά γνλόηππν, κπνξνύλ λα ρξεζηκνπνηεζνύλ θαη ζε αζζελείο κε HCV θαη HIV ζπιινίκσμε, αθνύ ηα αλακελόκελα πνζνζηά SVR είλαη παξόκνηα. Ωο πξνο ηηο θαξκαθεπηηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε ηα αληηξεηξντθά θάξκαθα ζα πξέπεη λα πξνζερζνύλ ηα αθόινπζα. Σε ρξήζε ζρήκαηνο κε SMV, απαγνξεύεηαη ε ρξήζε ζρεκάησλ κε cobicistat, efavirenz, delavirdine, etravirine, nevirapine, ritonavir θαη θάζε αλαζηνιέα ηεο πξσηεάζεο ηνπ HIV, ελώ επηηξέπεηαη ε ρξήζε raltegravir, maraviroc, rilpivirine, tenofovir, emtricitabine, lamivudine θαη abacavir. Σε ρξήζε ζρήκαηνο κε DCV, ε εκεξήζηα δόζε ηνπ DCV ζα πξέπεη λα ειαηηώλεηαη ζηα 30 mg ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ atazanavir/ritonavir θαη λα απμάλεηαη ζηα 90 mg ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ efavirenz. Γελ έρνπλ αλαθεξζεί θαξκαθεπηηθέο αιιειεπηδξάζεηο ηνπ SOF κε αληηξεηξντθά θάξκαθα πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη ζηε ζεξαπεία ηεο HIV ινίκσμεο. Β6. Παπακολούθηζη αζθενών ςπό θεπαπεία και μεηά ηη διακοπή ηηρ θεπαπείαρ Β6.1. Προ θεραπείας Πξηλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ζα πξέπεη λα γίλνληαη 1) Πξνζδηνξηζκόο ηνπ HCV RNA νξνύ (κε επαίζζεηε πνζνηηθή κέζνδν) θαη ηνπ HCV γνλνηύπνπ. 2) Έιεγρνο επηπέδσλ ΤSH, T 4, T 3, εθόζνλ ν αζζελήο πξόθεηηαη λα ιάβεη ζρήκα κε Peg-IFNα, πνπ κπνξεί λα επεξεάζεη ηε ιεηηνπξγία ηνπ ζπξενεηδνύο. 3) Δπίζεο ζε πηζαλή έλαξμε ζρήκαηνο κε Peg-IFNα, ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα (ΗΚΓ) θαη/ή βπζνζθόπεζε ζε αζζελείο ειηθίαο >50 εηώλ θαη/ή κε ηζηνξηθό θαξδηνπάζεηαο (γηα ην ΗΚΓ) θαη/ή κε ζαθραξώδε δηαβήηε ή αξηεξηαθή ππέξηαζε (γηα ηε βπζνζθόπεζε).

24 4) Έιεγρνο γηα ηπρόλ εγθπκνζύλε ζε γπλαίθεο αλαπαξαγσγηθήο ειηθίαο. Δλεκέξσζε αξξέλσλ θαη ζειέσλ αζζελώλ γηα ηδηαίηεξε πξνζνρή πξνο απνθπγή ηεθλνπνίεζεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη γηα 6 κήλεο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. 5) Δθηίκεζε ηεο ζνβαξόηεηαο ηεο επαηηθήο ίλσζεο. Η βηνςία ήπαηνο απνηειεί ηελ ηδαληθή εμέηαζε, αιιά κε επεκβαηηθέο κέζνδνη, όπσο ειαζηνγξαθία ήπαηνο (ζπλήζσο κε Fibroscan) ή νξνινγηθέο κέζνδνη, είλαη επξέσο απνδεθηέο. 6) Ίζσο έιεγρνο ησλ πνιπκνξθηζκώλ ηεο ηληεξιεπθίλεο 28Β [IL28B, rs12979860, rs8103142 (Lys 70 Arg)] ζε αζζελείο κε γνλόηππν 1, 4, 5 ή 6, εθόζνλ ππάξρεη πεξίπησζε ζεξαπείαο ηνπο κε ζρήκα κε Peg-IFNα. Β.6.2. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας 1) Γεληθή αίκαηνο. Kαηά ηε δηάξθεηα ζεξαπείαο κε ζρήκα κε Peg-IFNα θαη/ή RBV, όινη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα ππνβάιινληαη ηνπιάρηζηνλ αλά κήλα ζε θιηληθή εμέηαζε θαη εξγαζηεξηαθό έιεγρν κε γεληθή αίκαηνο (θαη ALT/AST ζε ζρήκα κε Peg-IFNα). Σε πεξίπησζε ζεξαπείαο κε ηξηπιό ζρήκα κε BOC/TPV, ειηθησκέλσλ θαη/ή θηξξσηηθώλ αζζελώλ ή αζζελώλ πνπ παξνπζηάδνπλ ζεκαληηθή κεηαβνιή ηεο αηκνζθαηξίλεο (Ηb), ν έιεγρνο είλαη ρξήζηκν λα είλαη ζπρλόηεξνο (αλά 2 εβδνκάδεο) ηνπιάρηζηνλ ηηο πξώηεο εβδνκάδεο ηεο ζεξαπείαο. Σε πεξίπησζε ζεκαληηθήο πηώζεο ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο Ηb, ηνπ αξηζκνύ ησλ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ (νπδεηεξνθίισλ) θαη/ή ηνπ αξηζκνύ ησλ αηκνπεηαιίσλ, απαηηείηαη πηζαλόλ ηξνπνπνίεζε ηεο δόζεο θαη ίζσο δηαθνπή ηεο RBV θαη/ή Peg-IFNα (Πίλαθαο 3). 2) HCV RNA νξνύ. Διέγρεηαη ζην ηέινο ηεο ζεξαπείαο θαη ζηηο 12 εβδνκάδεο κεηά ην ηέινο ηεο ζεξαπείαο (SVR) ζε όια ηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα. Οη αζζελείο πνπ επηηπγράλνπλ SVR ίζσο είλαη ζθόπηκν λα επαλειέγρνληαη κε HCV RNA έλα έηνο κεηά ηνλ έιεγρν γηα SVR. Μεηξήζεηο HCV RNA θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο απαηηνύληαη θπξίσο γηα ζρήκαηα κε Peg-IFNα γηα λα απνθαζηζζεί ε ηπρόλ βξάρπλζε ή δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο (πεξηγξάθνληαη ελ ζπληνκία καδί κε ην θάζε ζρήκα). 3) Υπεξερνγξάθεκα άλσ θνηιίαο. Όινη αζζελείο κε θίξξσζε αλεμαξηήησο επίηεπμεο SVR ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνύληαη κε ππεξερνγξάθεκα θάζε 6 κήλεο γηα πηζαλή αλάπηπμε ΗΚΚ.

Πίνακαρ 1. Οξηζκνί αληαπόθξηζεο ζηε ζεξαπεία ρξόληαο HCV ινίκσμεο Ιολογική ανηαπόκπιζη Σασεία (RVR, Rapid VR): κε αληρλεύζηκν HCV RNA νξνύ κε επαίζζεηε PCR ( 50 IU/ml γηα ζπλδπαζκό Peg- (VR: virological response) IFNa θαη RBV ή 10 IU/ml γηα ηξηπιά ζρήκαηα κε αλαζηνιέα πξσηεάζεο) ζην ηέινο ησλ 4 εβδνκάδσλ ζεξαπείαο Ππώιμη (EVR, Early VR: HCV RNA νξνύ κε αληρλεύζηκν κε πνζνηηθή κεζνδνινγία ή ειαηησκέλν θαηά 2 log 10 IU/mL ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Μηδενική ανηαπόκπιζη (Null Response, NR): κε ειάηησζε 2 log 10 IU/mL ησλ επηπέδσλ HCV RNA ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Μεπική ανηαπόκπιζη (Partial Response, PR): ειάηησζε 2 log 10 IU/mL ησλ επηπέδσλ HCV RNA ζε ζρέζε κε ηα πξν ζεξαπείαο επίπεδα ζην ηέινο ησλ 12 εβδνκάδσλ από ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, αιιά κε επίηεπμε κε αληρλεύζηκνπ HCV RNA κεηά ηνπιάρηζηνλ 24 εβδνκάδσλ ζεξαπείαο. Φξεζηκνπνηείηαη κόλν γηα ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ Peg-IFNa θαη RBV. Σέλοςρ θεπαπείαρ (EOT-VR, Δnd-Οf-Σherapy VR): κε αληρλεύζηκν HCV RNA νξνύ κε επαίζζεηε PCR ζην ηέινο ηεο ζεξαπείαο. Μακποσπόνια (SVR, Sustained VR): κε αληρλεύζηκν HCV RNA νξνύ κε επαίζζεηε PCR ζηηο 12 ή 24 εβδνκάδεο κεηά ην ηέινο ηεο ζεξαπείαο. Bιοσημική ανηαπόκπιζη (κόλνλ γηα αζζελείο κε αξρηθά απμεκέλε ALT) Iζηολογική ανηαπόκπιζη Σέλοςρ θεπαπείαρ (EOT-BR, End-Of-Therapy Biochemical Response): θπζηνινγηθή ALT ζην ηέινο ηεο ζεξαπείαο. Μακποσπόνια (SBR, Sustained Biochemical Response): θπζηνινγηθή ALT θαηά ηνπο πξώηνπο 6 κήλεο κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. Διάηησζε λεθξνθιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο θαηά 2 βαζκνύο (θιίκαθαο Knodell ή Ishak) ρσξίο επηδείλσζε ίλσζεο ζε ζύγθξηζε κε ηηο πξν ζεξαπείαο ηζηνινγηθέο αιινηώζεηο