Η θέση της Ακτινοθεραπείας

3 Η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ Β.ΕΛΛΑΔΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΤΟΠΙΚΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ Η θέση της Ακτινοθεραπείας Χρυσούλα Ηλιοπούλου

Εισαγωγή Συχνότερη κακοήθεια του ουροποιητικού στον άνδρα. 2η σε συχνότητα αιτία θανάτου από καρκίνο στον άνδρα. Κυρίως αντιπροσωπεύεται από το αδενοκαρκίνωμα. Ο καρκίνος του προστάτη είναι η 2η σε συχνότητα κακοήθης πάθηση στο ανδρικό φύλο, αλλά είναι η πιο συχνή στους ηλικιωμένους (Crawford ED. 2003). Η συχνοτητά του αυξάνεται σταθερά τις 3 τελευταίες δεκαετίες και αναμένεται να αυξηθεί περαιτερω τα επόμενα χρόνια

Σύμφωνα με στοιχεία από την βάση δεδομένων του US Cancer of the ProstateStrategic Urological Research Endeavor φαίνεται μια σημαντική μείωση στον κίνδυνο στις τελευταίες 2 δεκαετίες στις Ηνωμένες Πολιτείες, με τους περισσότερους ασθενείς να εντοπίζονται με νόσο χαμηλού ή μέσου κινδύνου στη διάγνωση (Cooperberg MR et al. 2003).

Συμπτώματα Ασυμπτωματικός. Σε διήθηση της κύστης: δυσουρία, επιτακτική ούρηση, συχνουρία. Συμπτώματα απόφραξης της ουρήθρας. Αναιμία, μετεωρισμός, γαστρεντερικές διαταραχές (ηπατικές μεταστάσεις). Πόνοι μέσης, λεκάνης, αυχένα (οστικές μεταστάσεις

Εντόπιση Περιφερική ζώνη (75-80%). Κεντρική ζώνη (15%). Μεταβατική ζώνη (5-10%). Βραδεία εξέλιξη, με επέκταση πέρα της κάψας του προστάτη, στο περιπροστατικό λίπος, τις σπερματοδόχους κύστεις, την ουρήθρα και την ουροδόχο κύστη ή με τα λεμφαγγεία στα επιχώρια λεμφογάγγλια (λεμφογάγγλια θυροειδούς βόθρου) ή σε απομακρυσμένα όργανα (οστά, πνεύμονες, ήπαρ).

Tοπικά προχωρημένος καρκίνος (Τ3b-4, N0, M0/ Τ1-4 Ν1, Μ0 Ο καθορισμός με βεβαιότητα του προχωρημένου καρκίνου σε τοπικό επίπεδο μπορεί να είναι δύσκολο Απαιτούνται κλινική σταδιοποίηση υπερ-ηχολογική-καθοδηγούμενη βιοψία το επίπεδο του PSA, Gleason score Μαγνητικές τομογραφίες Αξονική Τομογραφία Η παρουσία των θετικών ορίων σε χειρουργημένους όγκους υπογραμμίζει επίσης το δυναμικό για τοπικά προχωρημένη νόσο η πρόωρη αύξηση PSA, Κλινική διάγνωση όπου ο όγκος επεκτείνεται εκτός κάψας χωρίς η με παρουσία λεμφαδενικών ή απομακρυσμένων μεταστάσεων

Εξατομικευμένη θεραπεία

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Εντοπισμένος καρκίνος (Τ1-2c, N0, M0) Εξωτερική Α/Θ Βραχυθεραπεία Ορμονοθεραπεία και Α/Θ Α/Θ μετά από ριζική προστατεκτομή (Ενδείξεις)

Κατά τη διάγνωση 10-15% των ασθενών βρίσκονται σε κλινικό στάδιο Τ3-Τ4 χωρίς στοιχεία περιοχικής λεμφαδενικής ή απομακρυσμένης μετάστασης. Η Α/Θ έχει θεωρηθεί από καιρό θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη δεδομένου ότι η χειρουργική αφαίρεση θα οδηγούσε πιθανότατα σε θετικά όρια εκτομής και θα απαιτούσε μετεγχειρητική Α/Θ για τον τοπικό έλεγχο.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Γραμμικός επιταχυντής υψηλής ενέργειας[10-18mv] ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΣΥΜΜΟΡΦΗ IMRT-IGRT

Η σύγχρονη ακτινοθεραπεία μπορεί να εφαρμοσθεί σαν μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με την ορμονοθεραπεία, σε συνδυασμό με βραχυθεραπεία, αναλόγως του σταδίου της νόσου, μετά από ριζική προστατεκτομή ή βιοχημική υποτροπή.

Τα κλινικά οφέλη-πλεονεκτήματα από την εφαρμογή των νέων τεχνικών ακτινοθεραπείας είναι : Αύξηση του ελέγχου της νόσου και μείωση των τιμών του PSA. Μέγιστη ακρίβεια χορήγησης της δόσης Κλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης Μείωση της δόσης στους παρακείμενους υγιείς ιστούς. Μείωση των παρενεργειών Oι ασθενείς δεν διακόπτουν θεραπεία. Βελτίωση της ποιότητας ζωής. Ταχύτατη εκτέλεση ακτινοθεραπείας

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΔΟΣΗ ΤΕΧΝΙΚΕΣ Τα όρια της δόσης και η ανοχή των φυσιολογικών ιστών είναι υπό συζήτηση γιατί οι μέθοδοι ανάλυσης όπως και ο τρόπος ακτινοβόλησης ποικίλουν.υπάρχει διαφωνία ως προς την ύπαρξη προβλέψιμης καμπύλης δόσης αντίδρασης για την ανάπτυξη οξείας τοξικότητας για όλους τους πέριξ φυσιολογικούς ιστούς ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ 1. Τεχνικές ώστε να αυξηθεί η δόση στον προστάτη χωρίς να υπερβαίνουν τα όρια ανοχης γύρω φυσιολογικών ιστών.[3dcrt,imrt,igrt] 2. Τροποποίηση ημερήσιας και συνολικής δόσης [υπερκερματισμός δόσης,κ.τ.λ]σχήμα κερματισμού της δόσης πλήρους αποδοχής δεν υπάρχει προς το παρόν. 3. Πολλές μελέτες υπό εξέλιξη

9 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σύγκρισης διαφόρων τεχνικών ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν άνδρες με τοπικά προχωρημένη νόσο. διερεύνησαν περιορισμένο σε σχέση με εκτεταμένο πεδίο ακτινοθεραπεία (τρεις μελέτες) διάφορα δόσης σχήματα (τέσσερις μελέτες) και σύμμορφος έναντι συμβατικές τεχνικές (δύο δοκιμές) Οι μελέτες αυτές είναι ποικιλοτρόπως περιορισμένες λόγω Μη ταξινόμησης των τύπων της προχωρημένης νόσου Ορισμός της τοπικά προχωρημένη νόσου Η χρήση ή όχι Ο/Θ Διαφορές στην ακτινοβόληση λεμφαδένων Μικρός αριθμός ασθενών Σχετικά μικρό follow up Δεν καταγράφεται η ποιότητα ζωης ΑΛΛΑ... The Bagshaw και η Pilepich ασχολήθηκαν με τα πεδία ακτινοβόλησης και αν περιέχουν τους λεμφαδένες χωρίς να αποδείξουν σημαντικό όφελος από την προφυλακτική ακθ λεμφαδένων

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Κατά παρέκκλιση από τους ανωτέρω περιορισμούς έγινε ανάλυση και σύγκριση του περιορισμένου με το εκτεταμένο πεδίο ακτινοθεραπείας και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν διαφορές στην αποτελεσματικότητα όσον αφορά την επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή μεταστάσεις. Σήμερα τείνει να γίνεται θεραπεία μόνο με περιορισμένα πεδία. Ωστόσο θεραπεία ολόκληρης της πυέλου μπορεί να δικαιολογηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου Μελέτες της αύξησης της δόσης 70Gy δείχνουν σταθερά βελτιωμένη αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ελευθερία από αποτυχία βιοχημική ή κλινική για ασθενείς υψηλού κινδύνου συμπεριλαμβανομένων και μια υποομάδα των 60 ασθενών T3 ΑΛΛΑ η απώτερη τοξικότητα από το ορθό φαίνεται να είναι μεγαλύτερη ενώ για άλλες παραμέτρους δεν υπήρχε σημαντική διαφορά Επιπλέον, ο ρόλος της υποκλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας με βιολογικά ισοδύναμες δόσεις σε σύγκριση με τη παραδοσιακή κλασματοποίηση διερευνώνται

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΟΝΙΜΕΣ ΕΜΦΥΤΕΥΣΕΙΣ Η εμφύτευση ραδιοισοτόπων είναι τεχνικά δύσκολη στους μεγάλους όγκους Δεν έχει ένδειξη ΕΝΔΟΙΣΤΙΚΗ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ Διαμόρφωση επιθυμητής κατανομής δόσης εύκολα τροποποιήσιμης,καλύπτει περιπτώσεις με εξωκαψική επέκταση ή διήθηση σπερματοδόχων κύστεων,εφαρμόσιμη σε προστάτη μεγαλύτερων διαστάσεων. Boost θεραπεία σε επιλεγμένους ασθενείς Τ3 [συνδυασμένη με EBRT]με ελάχιστες διαθέσιμες πληροφορίες.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η συνδυασμένη προσέγγιση αποσκοπεί: μείωση του όγκου στόχου της ακτινοθεραπείας μείωση του κινδύνου τοπικής υποτροπής με την παρεμπόδιση του επανοικισμού μείωση εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων που πιθανά να υπάρχουν υποκλινικά κατά τη διάγνωση βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕIΑ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕIΑ α/θ-ο/θ Συνέργεια Επαγωγή της απόπτωσης. α/θ επάγει την απόπτωση σε μη ορμονοεξαρτώμενα κύτταρα+ο/θ κυτταρομείωση α/θ-ο/θ Συρρίκνωση του προστάτη με ο/θ χορηγούμενη προ α/θ Μικρότερα πεδία θεραπείας Χορήγηση μεγαλύτερης δόσης Λιγότερες μετακτινικές αντιδράσεις Μελέτες Ερωτήματα Πολλές μελέτες Ερωτήματα για διευκρίνηση στην αλληλουχία χορήγησης των δυο θεραπειών και για διάρκεια χορήγησης ορμονοθεραπείας

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕIΑ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕIΑ 3 μήνες LHRH neoadjuvant Συνέχιση κατά τη διάρκεια της Α/Θ κίνδυνος διάρκεια της ΟΘ Τουλάχιστον 2 έτη CAB πριν από την Α/Θ,κατά τη διάρκεια της Α/Θ [αν Gleason 2-6] CAB πριν και κατά τη διάρκεια της Α/Θ Ακολουθεί μέχρι 2 έτη LHRH LHRH μια εβδομάδα πριν την Α/Θ και μέχρι την υποτροπή [κακώς διαφοροποιημένοι όγκοι] RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, Bolla 2001 Lancet

Ακτινοθεραπεία και ορμονοθεραπεία

Ορμονοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (SPCG-7/SFUO-3) Ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, Lund JA, Tasdemir I, Hoyer M, Wiklund F, Fossa SD; for the Scandinavian Prostate Cancer Group Study7; the Swedish Association for Urological Oncology 3. Lancet 2009 Jan; 373:301-0 Συμπερασματικά, καθώς από τα ευρήματα της μελέτης προκύπτει ότι ο συνδυασμός ορμονοθεραπείας και ακτινοθεραπείας μείωσε στο μισό τη σχετική με τη νόσο θνητότητα, οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτός πρέπει να αποτελεί στον τοπικά προχωρημένο ή υψηλού κινδύνου καρκίνο του προστάτη το νέο πρότυπο θεραπείας

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ I. ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ Α/Θ Αν εξωκαψική επέκταση[χειρουργικά διαπιστωμένη] τοπική υποτροπή 25-68% Μειώνει τις τοπικές υποτροπές Άμεσα μετά την επέμβαση[4 εβδομάδες] Υπολειπόμενη νόσος [παραμονή PSA] μείωση PSA

Ο ρόλος της μετα-προστατεκτομή ακτινοθεραπείας δεν ήταν σαφώς καθορισμένος μέχρι πρόσφατα. Ιστορικά, ακτινοθεραπεία μετά προστατεκτομή δεν υιοθετήθηκε ευρέως κυρίως λόγω των ανησυχιών σχετικά με την τοξικότητα που σχετίζεται με ακτινοθεραπεία. Υπήρξαν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας μετά προστατεκτομή. Η δημοσίευση τριών τυχαιοποιημένων μελετών που εξετάζουν την αποτελεσματικότητα της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας μετά ριζική προστατεκτομή σε ασθενείς με εξωκαψική επέκταση, διήθηση σπερματοδόχου κύστης ή/και θετικά χειρουργικά όρια εκτομής μάς έδωσε μια σαφέστερη εικόνα των οφελών της ακτινοθεραπείας μετά προστατεκτομή

H European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22911 μελέτη τυχαιοποίησε1005 ασθενείς και ανέφερε αποτελέσματα με μέσο χρόνο παρακολούθησης 5 ετών Η South Western Oncology Group (SWOG) 8749 μελέτη που τυχαιοποίησε 425 men αρχικά παρουσίασε τα αποτελέσματά της με μέσο follow-up 9.7 έτη αλλά έκτοτε ενημερώνει με δημοσιεύσεις με μέσο follow-up 10.6 και 12.7 έτη αντίστοιχα Η ARO 96-02 που τυχαιοποιήθηκαν 385 άνδρες, ωστόσο μόνο μία υποομάδα με 307 άνδρες με ένα μη ανιχνεύσιμο PSA μετά από χειρουργική επέμβαση, εξετάστηκε, με ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 54 μηνών. 7]

Οι μελέτες ήταν παρόμοιες σε σχέση με τα κριτήρια ένταξης, δόση ακτινοβολίας και τεχνικές. έλαβε neoadjuvant Ο/Θ(SWOG 8-9%, EORTC 9%, ARO άγνωστη %). κύριο καταληκτικό σημείο σε δύο από τις δοκιμές (EORTC και ARO) ήταν βιοχημική χωρίς υποτροπή επιβίωση Στην (SWOG) το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς μετάσταση. Βιοχημική χωρίς υποτροπή επιβίωση ήταν καταληκτικό σημείο. Τοπικός έλεγχος καταληκτικό σημείο για δύο από τις δοκιμές (EORTC και SWOG προσαρτήματα Ενώ η επικουρική ακτινοθεραπεία σχετίζεται με αυξημένη οξεία και όψιμη τοξικότητα οι τιμές σοβαρής τοξικότητας είναι χαμηλές. EORTC βαθμού 3 όψιμη τοξικότητα ήταν 4,2% για ακτινοθεραπεία και 2,6% για την ομάδα ελέγχου (p = 0,07) SWOG 3.3% παρουσίασε επιπλοκές του ορθού σε αντίθεση με κανένα στην ομάδα ελέγχου (p = 0, 02), 18% στένωση της ουρήθρας σε σύγκριση με 10% των ασθενών ελέγχου (p = 0, 02). Σε μια μικρή μελέτη(n = 107), η ακράτεια ούρων δεν επηρεάστηκε σημαντικά από ακτινοθεραπεία μετά από χειρουργική επέμβαση, SWOG υπήρχε μια αμελητέα αύξηση στην ακράτεια ούρων με ακτινοθεραπεία

τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με μακράς διάρκειας παρακολούθηση Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, Messing E, Forman J, Chin J, Swanson G, Ganby-Hagino E, Crawford ED. J Urol 2009 Mar; 181(3):956-62. Η επικουρική ακτινοθεραπεία στο παθολογικό στάδιο pt3n0m0 του καρκίνου του προστάτη μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μεταστάσεων και βελτιώνει την επιβίωση

Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας για θετικούς λεμφαδένες ασθένεια είναι αμφιλεγόμενη. RTOG 85-31, The Granfors study the Iversen study contained only 14 patients in their node-positive subgroup. Η RTOG 85-31 έδειξε μια τάση για βελτιωμένη επιβίωση με 6,5 χρόνια διάμεσο διάστημα παρακολούθησης. Μια πολυπαραγοντική ανάλυση των ασθενών των οποίων σκορ Gleason ήταν διαθέσιμα και τα οποία έλαβε υπόψη και αν οι άνδρες είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή βρέθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση με χορήγηση ADT, με 9-ετή επιβίωση ποσοστό 62% για επικουρική ADT έναντι 38% για ακτινοθεραπεία και μόνο. Η Granfors με μέσο follow-up 9.3 ετών έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος στην επιβίωση Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν για θνησιμότητα από καρκίνο του προστάτη με follow up 19 χρόνια, αυτό το όφελος επιβίωσης ήταν σταθερό Η Iversen μείωσε τα ποσοστά κλινικής ή βιοχημικής υποτροπής με αντιανδρογόνα.

Salvage ακτινοθεραπεία Aσθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία είναι υποψήφιοι για «ακτινοβολία διάσωσης». Αυτοί οι ασθενείς εντοπίζονται συχνά από μια άνοδο PSA μετά προστατεκτομή. Δεν είναι μια επιλογή για τους ασθενείς με προηγούμενη ριζική ή μετεγχειρητική ακτινοβολία. Σε αντίθεση με μτχ ακτινοβολία, δεν υπάρχουν μελέτες τυχαιοποιημένες φάσης III. Τα αποτελέσματα της «salvage ακτινοβολίας» βασίζονται σε αναδρομικά σχόλια όσον αφορά την χωρίς μετάσταση διάρκεια και τη συνολική επιβίωση. Ασθενείς με χαμηλότερο επίπεδο PSA έχουν μια καλύτερη ευκαιρία για μεγαλύτερο διάστημα χωρίς νόσο Δεν υπάρχουν δεδομένα να ορίσουν τα οφέλη της ακτινοβολίας διάσωσης έναντι μτχ θεραπείας Η ομάδα ακθ ογκολογίας Trans-Tasman (TROG) διενεργεί μελέτη επικουρική ακτινοβολία έναντι θεραπείας διάσωσης

Τοπική Α/Θ σε ασθενείς με τοπικά εκτεταμένη νόσο για Ανακούφιση-αναλγητική Πρόληψη από συμπτώματα Λεμφοίδημα ΠΑΡΗΓΟΡΙΚΉ/ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΉ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Προτεραιότητα στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη έχει η ποιότητα ζωής. Ριζική προστατεκτομή σε επιλεγμένα περιστατικά T3a Gleason<8,PSA<20 ng/ml,προσδόκιμο επιβίωσης=10 έτη. Τα συμπτώματα,η ηλικία και η συνοδές παθήσεις λαμβάνονται υπόψη. Watchful waiting σπάνια Διεπιστημονική προσέγγιση Ογκολογικά συμβούλια.