Alkaloids: atures Bases Αλκαλοϊδή: Βάσεις της φύσης A041 Usually isolated from plant sources igh biological activity Wide variety of structural types Many different functional groups in close proximity leads to lots of GP chemistry Συνήθως απομονώνονται από φυτά Αυξημένη βιολογική ενεργότητα Ευρεία ποικιλία από δομικούς τύπους Πολλές διαφορετικές λειτουργικές ομάδες με αρκετές ομοιότητες οδηγεί σε πολλή GP χημεία 2 p-ydroxybenzylamine (White mustard) p-υδρόξυβενζυλαμίνη (Λευκή μουστάρδα) Morphine Μορφίνη Quinine Κινίνη Lycopodine Λυκοποδίνη 2 C Strychnine Στρυχνίνη Lysergic Acid Λυσεργικό οξύ
Alkaloids: atures Bases Αλκαλοϊδή: Βάσεις της φύσης A042 Concept: Biomimetic synthesis - A laboratory synthesis which mimics natures biosynthetic principals Ιδέα: Βιομιμειτική σύνθεση - Μια εργαστηριακή σύνθεση η οποία μιμείται τις βιοσυνθετικές αρχές της φύσης Cyclisation of Iminium Cations Κυκλοποίηση Ιμινιακών κατιόντων 1) A biomimetic synthesis of Sparteine (van Tamelen) Μια βιομιμειτική σύνθεση της σπαρτεϊνης ypothesis: Υπόθεση: Symmetrical Συμμετρικό via Cyclisation (x2) μέσω κυκλοποίησης (x2) _ 2 Cyclic Iminium species Κυκλικά ιμινιακά είδη A Wolf-Kishner 2 2, K Sparteine Σπαρτεϊνη
Synthesis of A Σύνθεση του A A043 2 C C 2 2 C _ 2 2 [x] g(ac) 2 A Ac g _ Ac Cyclic Iminium species Κυκλικά ιμινιακά είδη
Stereoelectronic Control in the cyclisation of iminium cations Στερεοηλεκτρονικός έλεγχος στην κυκλοποίηση Ιμινιακών κατιόντων A044 Coccinelline - Κοκινελλίνη R V Stevens & S Lee,, J Am Chem Soc, 1979, 101, 7032 2 C() 2 C() 2 p 1 Iminium Cation Ιμινιακό κατιόν C Symmetrical Συμμετρικό p 55 2 C C 2 Coccinelline Κοκινελλίνη C 2 Diester α Διεστέρας α C 2 85 %
A045 ucleophilic Attack on the Cyclic Iminium Species - Πυρινόφιλη προσβολή στα κυκλικά ιμινιακά είδη B: Anti arrangement of uc and lp in product - Άντι διευθέτηση των uc και lp στο προϊόν R R = Pseudoequitorial R = Ψευδοϊσιμερινή Equitorial Ισημερινή R _ uc uc _ R uc uc A Preferred A Προτιμάται Axial Αξονική B Boat (higher in energy than chair) Βάρκα (υψηλότερη σε ενέργεια από την καρέκλα) R R = Pseudoaxial R = Ψευδοαξονική uc _ uc _ R uc R uc C Kinetically disfavoured Κινιτικά δεν προτιμάται D bad 1,3-diaxial interaction Disfavoured D μεγάλη 1,3-διαξονική αλληλεπίδραση Δεν προτιμάται TS leading to boats B & C are kinetically disfavoured Approach of the nucleophile to give chair D leads to the development of severe 1,3-diaxial interactions ence A is favoured TS οδηγεί στις βάρκες B & C που δεν προτιμούνται κινιτικά Το πυρηνόφιλο που πλησιάζει για να δώσει την καρέκλα D οδηγεί στην δημιουργία πολύ μεγάλων 1,3-διαξονικών αλληλεπιδράσεων Έτσι η A προτιμάται R equitorial R ισημερινή axial αξονικό C 2 Iminium C C 2 formation Σχηματισμό ιμινίου Path A followed Ακολουθείται η πορεία Α C 2 _ C 2 Diester α - Διεστέρας α
Ring Closure Κλείσιμο δακτυλίου A046 Ring Flip & enolisation Περιστροφή δακτυλίου & ενολοποίηση
Phenolic xidative Coupling: Biomimetic Concept Φαινολική Οξειδωτική Σύζευξη: Βιομιμειτική Ιδέα A047 Model Studies: Pummerer's ketone Synthesis Μελέτες μοντέλου: Σύνθεση κετόνης του Pummerer _ ac 3, 2 K 3 Fe(C) 6 CCl 3 (Fe 3 Fe 2 ) 1e _ Phenoxy Radical Radical Resonance Forms Φαινόξυ ρίζα Δομές συντονισμού της ρίζας ortho- Phenolic oxidative coupling is "joining the dots" from two phenoxy radicals Φαινολική οξειδωτική σύζευξη "ενώνει τις τελείες" από δύο φαινόξυ ρίζες Eg: ortho-para coupling - σύζευξη para- Tautomerism Ταυτομερισμός 36 % Pummerer's ketone Κετόνη Pummerer Also ortho-ortho & para-para but not - coupling Bond too weak! Επίσης ortho-ortho & para-para όμως όχι σύζευξη - Πολύ ασθενής δεσμός!
Intramolecular Phenolic xidative Coupling in Alkaloid Synthesis Διαμοριακή φαινολική οξειδωτική σύζευξη στην σύνθεση αλκαλοϊδών A048 Eg: Ersodienone Ερσοδιενόνη para-para coupling? Σύζευξη para-para? Synthesis: Σύνθεση: ac 3, 2 Symmetrical SM Συμμετρικό SM K 3 Fe(C) 6, CCl 3 para-para coupling Σύζευξη para-para Intramolecular process has conformational restrictions Favours particular coupling mode Η διαμοριακή διαδικασία έχει απαγορεύσεις στη διαμόρφωση Προτιμά συγκεκριμένο μοτίβο σύζευξης Tautomerise Ταυτομερισμός ac 3, 2 K 3 Fe(C) 6, CCl 3 Conjugate Add n Συζυγιακή Προσθήκη Ersodienone Ερσοδιενόνη 40 %
Synthesis of Thebaine via Reticuline Σύνθεση της Thebaine μέσω της Reticuline A049 C several steps αρκετά στάδια Bn Vanillin Bn i) PCl 5 i) I ii) ac 3, 2 Bn Bischler-apieralski Rxn Αντίδραση Bischler-apieralski Bn ii) ab 4 iii) 2, Pd/C Mn 2 ortho-para coupling Σύζευξη ortho-para (/-) Reticuline ab 4 p 4 buffer ρυθμιστικό (/-) Salutaridine 2 Thebaine
Chemistry of Thebaine: Structural relationships and reactivity of functional groups Χημεία της Thebaine: Δομικές συγγένειες και δραστικότητα των λειτουργικών ομάδων A050 Rearrangement of Thebaine in conc Cl (lone pair of fully protonated - not involved) Proceeds via a Wagner-erwein Shift & Dienone-Phenol Rearrangemet Αναδιάταξη της Thebaine σε π Cl (Το μονήρες ζεύγος του είναι πλήρες προτωνιομένο - δεν επιρεάζει) Πραγματοποιείται μέσω μιας μετατόπισης Wagner-erwein & αναδιάταξης διενόνης-φαινόλης Wagner-erwein Cl _ Thebaine Thebaine Wagner-erwein Aromatisation Αρωματοποίηση A Morphothebaine B A B example of Dienone-Phenol Rearr mt παράδειγμα αναδιάταξης διενόνης-φαινόλης Driving force = Aromaticity Κινιτήρια δύναμη = Αρωματικότητα
Chemistry of Thebaine: Structural relationships and reactivity of functional groups Χημεία της Thebaine: Δομικές συγγένειες και δραστικότητα των λειτουργικών ομάδων A051 Rearrangement of Thebaine in dil Cl (significant concentration of free amine available for chemistry allows GP by lp) Αναδιάταξη της Thebaine σε αρ Cl (η μεγάλη περιεκτικότητα της ελεύθερης αμίνης που είναι διαθέσιμη για χημεία επιτρέπει GP με lp) Thebaine as before όπως πριν lp participation σημμετοχή 2 2 Rotation Περιστροφή 2 2 2 Theberine