ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ: «ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: «Ιστολογική μελέτη αποτιτανώσεων και μη ψηλαφητών αλλοιώσεων του μαστού» ΑΝΤΩΝΙΟΥ ΜΑΡΙΝΑ ΜΕΤΑΠΤ. ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ ΑΘΗΝΑ ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ, 2016

Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στο πλαίσιο των σπουδών για την απόκτηση του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στη «ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ» που απονέμει η Ιατρική Σχολή του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΒΑΘΜΙ Α ΥΠΟΓΡΑΦΗ Α. ΝΟΝΝΗ (Επιβλέπουσα) ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΙΚ. ΠΑΥΛΑΚΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ. ΓΑΚΙΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ..

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο 1. ΜΑΣΤΟΣ 1.1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΣΤΟ 1.1.1 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΜΑΣΤΟΥ 1.1.2 ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 1.1.3 ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 2. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο 2.1 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ 2.2 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 2.3 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ 2.4 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ΜΑΣΤΟΥ 2.5 ΟΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 2.6 ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 3. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο 3. ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ 3.1 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΩΝ 3.2 ΜΟΡΦΗ 3.3 ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ 4. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο 4. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΩΝ ΜΗ ΨΗΛΑΦΗΤΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 4.1 ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ 4.2 ΕΠΟΜΕΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ 4.3 ΒΙΟΨΙΑ 5. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο 5. ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ 5.1 ΑΤΥΠΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΤΩΝ ΠΟΡΩΝ 5.2 ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΚΥΛΙΝΔΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ 5.3 ΛΟΒΙΑΚΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ 5.4 ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟ IN SITU ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΑΣΤΟΥ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ 1. ΜΑΣΤΟΣ 1.1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΜΑΣΤΟ 1.1.1 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΜΑΣΤΟΥ Ο μαστός αποτελεί σύμβολο μητρότητας και γυναικείας ομορφιάς, αν και υπάρχει και στα δυο φύλα. Είναι υποτυπώδης μόνον κατά τη νεογνική και παιδική ηλικία των κοριτσιών, ενώ εμφανίζει σημαντική ανάπτυξη κατά την ήβη και μετά από αυτή. Μεταβολές της μικροσκοπικής εικόνας περιγράφονται και στον ώριμο μαστό της γυναίκας σε αναπαραγωγική ηλικία, ως αντανάκλαση του καταμήνιου κύκλου, αλλά αυτές είναι ανεπαίσθητες, συγκριτικά με τις μεταβολές, που εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας ή την περίοδο της εμμηνόπαυσης. Όλες οι παραπάνω μεταβολές της ανάπτυξης, διαφοροποίησης και υποστροφής του γυναικείου μαστού είναι αναμενόμενες και αποτελούν συνάρτηση της παρουσίας, των επιπέδων και των διακυμάνσεων διαφόρων ορμονών, ιδιαίτερα των οιστρογόνων και της προγεστερόνης. Η λειτουργία του μαστού της γυναίκας εκφράζεται, κυρίως, με την έκκριση γάλακτος από τα επιθηλιακά κύτταρα του οργάνου, τα οποία οργανώνονται σε αδενοκυψέλες και εκφορητικούς πόρους. Επιπλέον, ο μαστός διαθέτει υπόστρωμα από ινώδη συνδετικό οστό, άφθονο λίπος, αιμοφόρα και λεμφικά αγγεία και νεύρα. Η πρώτη καταβολή του μαστού εμφανίζεται σε έμβρυα πέμπτης ή έκτης εβδομάδας. Αναγνωρίζονται τότε δύο συμμετρικές παχύνσεις του εξωδέρματος, οι μαστικές γραμμές ή ακρολοφίες, που εκτείνονται από τη μασχαλιαία κοιλότητα έως τη βουβωνική χώρα. Αργότερα, τα

κατώτερα 2/3 της δεξιάς και αριστερής μαστικής γραμμής ατροφούν και εξαφανίζονται, ενώ τα άνω 1/3 διαπλάσσονται στους αρχέγονους μαστούς. Κατά τη γέννηση του εμβρύου, η θηλή και η θηλαία άλως έχουν πλέον διαμορφωθεί πλήρως και υπάρχει ένα αρχέγονο λοβιακό και εκφορητικό σύστημα με 15 έως 20 στόμια, που εκβάλλουν στην εξωτερική επιφάνεια της θηλής. Στη συνέχεια και σε όλη τη διάρκεια της ζωής, ο μαστός παραμένει υποανάπτυκτος στον άρρενα, ενώ στο θήλυ παρουσιάζει νέο κύμα ανάπτυξης, κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Η αφύπνιση αυτή του μαστού είναι αποτέλεσμα ενεργοποίησης του άξονα «υποθάλαμοςυπόφυση-ωοθήκες» και σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων οιστρογόνων και της προγεστερόνης στο αίμα. Εμφανείς εκδηλώσεις του νέου ορμονικού κλίματος της γυναίκας είναι η ανάπτυξη της θηλής, της θηλαίας άλω και του συνολικού μεγέθους του μαστού, ως αποτέλεσμα εναπόθεσης λίπους και της αύξησης του διάμεσου συνδετικού ιστού. Ταυτόχρονα, οι γαλακτοφόροι πόροι επιμηκύνονται, πολλαπλασιάζονται και διακλαδίζονται ακόμη περισσότερο, ενώ από τα τυφλά άκρα τους βλαστάνουν πολλαπλά σακοειδή ανευρύσματα, οι καταβολές των αδενοκυψελών. Αρχικά, οι αδενοκυψέλες εμφανίζουν υπερπλασία του επιθηλίου, αλλά αργότερα, με την εγκατάσταση του καταμηνίου κύκλου, διαμορφώνουν αυλό. Η πλήρης πάντως μορφολογική και λειτουργική ωριμότητα του γυναικείου μαστού ολοκληρώνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Εικόνα 1 Ανατομία & ιστολογία φυσιολογικού μαζικού αδένα a Ανατομία του ανθρώπινου μαζικού αδένα. Κάθε μαστός αποτελείται από 15-20 λόβια, κάθε ένα από τα οποία καταλήγει σε ένα δίκτυο πόρων, που εκβάλλουν στη θηλή. β Ιστολογικά, κάθε πόρος επενδύεται από μία στιβάδα επιθηλιακών κυττάρων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή του γάλατος. Αυτά περιβάλλονται από μία εξωτερική στιβάδα μυοεπιθηλιακών κυττάρων με συσπαστικές ιδιότητες. Οι πόροι είναι εμβαπτισμένοι σε στρώμα από ινοβλάστες. 1.1.2 ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ο μαστός της γυναίκας είναι όργανο διφυές και στηριζόμενος επί του μείζονος θωρακικού μυός, προβάλλει από την πρόσθια επιφάνεια του θώρακα, αμφοτερόπλευρα. Τα όριά του εκτείνονται από τη δεύτερη έως την έκτη πλευρά και από την παραστερνική έως τη μέση μασχαλιαία γραμμή. Το σχήμα του είναι ημισφαιρικό, με κάποια κωνοειδή διαμόρφωση, αν και διαφέρει ανάλογα με το στάδιο ζωής της γυναίκας. Αδενικός ιστός, εκτεινόμενος από το άνω έξω τμήμα της περιφέρειάς του προς τη μασχάλη, σχηματίζει την ουρά του μαστού. Το όργανο περιβάλλεται εξ ολοκλήρου από την υποδόρια περιτονία. Η πρόσθια επιφάνεια του μαστού καλύπτεται από δέρμα που φέρει, στο κέντρο και λίγο πιο κάτω, τη θηλή. Η θηλή περιβάλλεται από

κυκλική περιοχή, διαμέτρου 3-4 εκ., τη θηλαία άλω. Η οπίσθια επιφάνεια του μαστού είναι υπόκοιλη και έρχεται σε συνάφεια με τον μείζονα θωρακικό μυ και σε μικρότερη έκταση με τον πρόσθιο οδοντωτό. Από τους μύες αυτούς, ο μαστός χωρίζεται με την εν τω βάθει ή θωρακική περιτονία, καθώς και με λεπτή ζώνη χαλαρού συνδετικού ιστού, που παρεμβαλλόμενη μεταξύ περιτονίας και μαστού, επιτρέπει στο όργανο κάποιο βαθμό κινητικότητας. Από καθαρά πρακτικής πλευράς, ο μαστός διακρίνεται σε τέσσερα τεταρτημόρια και μια κεντρική περιοχή που εκτείνεται σε ακτίνα 1 εκ από τη θηλαία άλω. Από τα τμήματα αυτά του μαστού, το άνω έξω τεταρτημόριο εμπεριέχει τη μεγαλύτερη ποσότητα αδενικού ιστού. 1.1.3 ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ο ώριμος διαφοροποιημένος μαστός της γυναίκας, εμφανίζει δύο κύρια μέρη: Α) τη λοβιακή ή την τελική πορολοβιακή μονάδα, που αποτελεί το εκκριτικό μερος του μαστού Β) το σύστημα των μεγάλων εκφορητικών πόρων. Η τελική πορολοβιακή μονάδα συγκροτείται από 20-40 αδενοκυψέλες, το γνωστό λόβιο, με ενδολοβιακό και εξωλοβιακό τμήμα πόρου και κοινό υπόστρωμα «εξειδικευμένου» συνδετικού ιστού. Η τελική πορολοβιακή μονάδα ταυτίζεται με τη λειτουργική μονάδα του μαστού. Το σύστημα των μεγάλων εκφορητικών πόρων του μαστού διαμορφώνεται από τους εξωλοβιακούς πόρους παρακείμενων λοβίων, που συνενώνονται για να σχηματίσουν μεγαλύτερους πόρους, τους μεσολοβιακούς. Αυτοί, αναστομούμενοι μεταξύ τους, σχηματίζουν

μεγαλύτερους πόρους, με τελική κατάληξη τη δημιουργία ενός γαλακτοφόρου πόρου. Υπάρχουν 15-20 γαλακτοφόροι πόροι. Η τελική πορολοβιακή μονάδα. Οι αδενοκυψέλες και οι πόροι της πορολοβιακής μονάδας επενδύονται από δύο στοίχους εξειδικευμένων κυττάρων. Ο έσω στοίχος είναι συνεχής και σχηματίζεται, κατά βάση, από κυβοειδή επιθηλιακά κύτταρα, ηωσινόφιλα ή ελαφρώς βασίφιλα με εκκριτικές και απορροφητικές λειτουργίες. Ο έξω στοίχος, από την άλλη πλευρά, διαμορφώνεται αμιγώς από μυοεπιθηλιακά κύτταρα, ατρακτοειδούς τύπου, που επικάθονται στη βασική μεμβράνη. Το σύστημα των μεγάλων εκφορητικών πόρων. Αυτό, όπως και η λοβιακή μονάδα, αποτελείται από τη βασική μεμβρανη και δυο στοίχους επιθηλιακών κυττάρων. Από αυτούς, ο έξω στοίχος περιέχει τα μυοεπιθηλιακά και διαυγή κύτταρα της βασικής στιβάδας, ενώ ο έσω στοίχος περιλαμβάνει το χαμηλό κυλινδρικό επιθήλιο του αυλού. Εξαίρεση στη δομή αυτή αποτελεί η τελική μοίρα των γαλακτοφόρων πόρων που επενδύεται από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο. Σε ότι αφορά το υπόστρωμα του αδένα, αυτό, αντιστοίχως προς τη λοβιακή μονάδα, είναι χαλαρής ή μυξώδους σύστασης, με ελάχιστες ελαστικές ίνες και μεγάλη ευαισθησία στις ορμόνες, ενώ γύρω από τους μεγάλους εκφορητικούς πόρους εμφανίζεται λιγότερο διαφοροποιημένο, με επικράτηση του πυκνού ινώδους συνδετικού ιστού.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ 2.1 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ Ο καρκίνος του μαστού είναι η συχνότερη αιτία θανάτου γυναικών ηλικίας 40-50 ετών. Η επίπτωση της νόσου τα τελευταία χρόνια αυξάνεται συνεχώς, αν και δεν παρατηρείται αύξηση της θνητότητας. Αυτό οφείλεται κυρίως στην πιο πρώϊμη διάγνωση της νόσου και λιγότερο στην καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση. Ακόμα μεγαλύτερη βελτίωση είναι δυνατό να επιτευχθεί με την καλύτερη ενημέρωση των γυναικών και τη συμμετοχή τους σε τακτικούς μαστογραφικούς ελέγχους. Έχει υπολογισθεί, ότι οι μη-ψηλαφητοί καρκίνοι του μαστού τη στιγμή της διάγνωσής τους με μαστογραφία έχουν διανύσει μόλις το 1/5 της συνολικής διάρκειας της φυσικής ιστορίας τους. Οι μη-ψηλαφητοί καρκίνοι του μαστού αποτελούν μία ετερογενή κλινική ομάδα με ποικίλα ευρήματα και διαφορετική πρόγνωση. Οι περισσότεροι από αυτούς είναι μικροί σε μέγεθος, χωρίς λεμφαδενικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις και τα παθολογικά και βιολογικά χαρακτηριστικά τους αντιπροσωπεύουν χαμηλότερο βαθμό κακοήθειας. 2.2 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Η συχνότητα του καρκίνου του μαστού ποικίλλει ανάλογα με την ύπαρξη ορισμένων καλά τεκμηριωμένων παραγόντων κινδύνου.

(1) Φύλο Η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού έχει υπολογισθεί, ότι είναι 100 φορές μεγαλύτερη στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες. (2) Ηλικία Είναι πλέον τεκμηριωμένο, ότι η συχνότητα του καρκίνου του μαστού αυξάνει με την ηλικία. Ειδικότερα έχει υπολογισθεί ότι σε ηλικία 20-30 ετών η συχνότητα είναι περίπου 10 περιστατικά ανά 100.000 κατοίκους, ενώ σε ηλικίες άνω των 60 ετών η συχνότητα αυξάνεται σε 200 περιστατικά ανά 100.000 κατοίκους. Εντούτοις, η σχέση αυτή δεν είναι γραμμική. Η μέση ηλικία διάγνωσης καρκίνου του μαστού είναι τα 64 έτη. (3) Κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο Ο καρκίνος του μαστού συναντάται συχνότερα σε γυναίκες υψηλότερου οικονομικού και εκπαιδευτικού επιπέδου. Αυτό σχετίζεται κυρίως με την ποιότητα ζωής τους (π.χ. δίαιτα, ηλικία πρώτης κύησης, χρήση εξωγενών ορμονών και κατανάλωση αλκοόλ) [Thompson 2004]. (4) Οικογενειακό Ιστορικό Περίπου το 1/3 των ασθενών με καρκίνο του μαστού έχουν έναν ή περισσότερους 1ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού, ενώ 4-9% των ασθενών θωρείται ότι έχει κληρονομικό καρκίνο μαστού. Η ταυτοποίηση και μελέτη των γονιδίων BRCA 1 & 2, τα οποία σχετίζονται με οικογενή καρκίνο μαστού (και ωοθηκών) ανέδειξε τη σημασία του οικογενειακού ιστορικού στην αξιολόγηση του πιθανού κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Άλλες γενετικές ανωμαλίες και συχνά οικογενή σύνδρομα σχετίζονται για το 1/3 του κληρονομήσιμου καρκίνου του μαστού. (5) Ορμονικοί και Αναπαραγωγικοί παράγοντες Υπάρχουν πολλά στοιχεία που δείχνουν τη ύπαρξη μίας άμεσης σχέσης μεταξύ των οιστρογόνων και την ανάπτυξη καρκίνου του

μαστού. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η απουσία ολοκληρωμένης κύησης αποτελεί παράγοντα κινδύνου του καρκίνου του μαστού, όπως επίσης, η πρώϊμη εμμηναρχή (πριν από τα 12 έτη) και η όψιμη εμμηνόπαυση (μετά από τα 54 έτη). Επιπλέον, έχει φανεί ότι η κύηση πριν από την ηλικία των 18 ετών έχει προστατευτικό ρόλο, ενώ αντίθετα η πρώτη κύηση μετά τα 30 έτη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο μακροχρόνιος θηλασμός έχει ευεργητική επίδραση όσον αφορά στην επίπτωση του καρκίνου του μαστού. (6) Χορήγηση εξωγενών ορμονών Η συσχέτιση εξωγενούς χορήγησης ορμονών (p.o.αντισυλληπτικά ή ορμονική υποκατάσταση εμμηνόπαυσης) και κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού έχει αποτελέσει αντικείμενο δεκάδων μελετών τις τελευταίες δεκαετίες. Οι γυναίκες που κάνουν ή έκαναν χρήση p.o. αντισυλληπτικών παρουσιάζουν μία μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού, αλλά ο κίνδυνος αυτός εξαφανίζεται 10 χρόνια μετά τη διακοπή τους. (7 ) Καλοήθεις παθήσεις του μαστού Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν, ότι η παρουσία ή το ιστορικό καλοήθους νόσου του μαστού αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Η σχέση αυτή φαίνεται να περιορίζεται μόνο στις γυναίκες στις οποίες έχει αποδειχθεί ιστολογικά, ότι έχουν ατυπία (άτυπη πορογενή ή λοβιακή υπερπλασία).

2. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Το σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του μαστού (Πίνακας 1) Πίνακας 1 Σταδιοποίηση του καρκίνου του μαστού κατά ΤΝΜ T (Tumor) Tx T0 Tis T1 T1mic T1a T1b T2 T3 T4 Definition Primary tumor not assessable No evidence of primary tumor Carcinoma in situ (DCIS, LCIS, Νόσος Paget) Tumor 2 cm or less in greatest dimension Microinvasion 0.1 cm or less in greatest diameter Tumor more that 0.1 but no more than 0.5 cm Tumor more than 1 but no more than 2 cm Tumor more than 2 cm but not more than 5 cm Tumor more than 5 cm in greatest dimension Tumor of any size with direct extension to chest wall or skin edema or skin ulceration N (Regionallymph nodes) NX N0 N1 N2 N3 Regional lymph nodes not assessable No regional lymph node involvement Metastasis to movable ipsilateral axillary lymph node(s) Metastasis to ipsilateral axillary lymph node(s) fixed to one another or in clinically apparent ipsilateral internal mammary nodes in the absence of clinically evident axillary lymph node involvement Metastasis to ipsilateral internal mammary lymph nodes or infraclavicular or supraclavicular lymph nodes M (Metastasis) MX M0 M1 Distant metastasis cannot be assessed No distant metastasis Distant metastasis present Pathologic classification (pn) pnx Regional lymph nodes not assessable pn0 No regional lymph node involvement

pn1 pn2 pn3 Metastasis in 1-3 axillary lymph nodes, and/or in internal mammary nodes with microscopic disease detected by sentinel lymph node dissection but not clinically apparent Metastasis in 4-9 axillary lymph nodes, or in clinically apparent internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastasis Metastasis in 10 or more axillary lymph nodes, or in infraclavicular lymph nodes, or in clinically apparent ipsilateral internal mammary lymph nodes or in the presence of 1 or more positive axillary lymph nodes with clinically negative microscopic metastasis in internal mammary lymph nodes, or in ipsilateral suprclavicular lymph nodes Με βάση την παραπάνω ταξινόμηση ακολουθεί και η ομαδοποίηση των ασθενών ως εξής: ΣΤΑΔΙΟ 0 (Tis, N0, M0) ΣΤΑΔΙΟ I (T1, N0, M0) ΣΤΑΔΙΟ II IIA = (T0, N1, M0) ή (T1, N1, M0) ή (T2, N0, M0) IIB = (T2, N1, M0) ή (T3, N0, M0) ΣΤΑΔΙΟ III IIIA = (T0, N2, M0) ή (T1, N2, M0) ή (T2, N2, M0) ή (T3, N1, M0) ή (T3, N2, M0) IIB = (T4, N0, M0) ή (T4, N1, M0) ή (T4, N2, M0) IIIC = (Any T, N3, M0) ΣΤΑΔΙΟ IV (any Τ, any N, M1) ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οι κύριοι μορφολογικοί ιστοπαθολογικοί παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού είναι το μέγεθος του όγκου, η ύπαρξη η όχι μεταστάσεων στους λεμφαδένες, ο ιστολογικός τύπος και ο βαθμός κακοήθειας του καρκινώματος. Το μέγεθος του όγκου και ή συμμετοχή ή μη των λεμφαδένων αποτελούν παράγοντες καθορισμού του σταδίου της νόσου, όπως έχει ήδη αναφερθεί.

ΒΑΘΜΟΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ Ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθειας αποτελεί σημαντικό στοιχείο πρόγνωσης. Το ευρέως, κοινά αποδεκτό σύστημα βαθμοποΐησης του καρκίνου του μαστού είναι η τροποποιημένη κατά Elston και Ellis μέθοδος Nottingham του αρχικού κατά Bloom και Richardson συστήματος. Η μέθοδος περιλαμβάνει την εκτίμηση τριών στοιχείων της μορφολογίας του όγκου: το σχηματισμό σωληναρίων, τη μορφολογία των πυρήνων και τον αριθμό των μιτώσεων. Κάθε στοιχείο βαθμολογείται από 1 έως 3. Η άθροιση των βαθμών παρέχει το συνολικό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας, ως ακολούθως: Βαθμός κακοηθείας 1 = άθροισμα 3 έως 5 Βαθμός κακοηθείας 2 = άθροισμα 6 έως 7 Βαθμός κακοηθείας 3 = άθροισμα 8 έως 9 Ο βαθμός κακοήθειας είναι σημαντικός δείκτης επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο μαστού. Ασθενείς με βαθμό κακοηθείας 1 έχουν 85% πιθανότητα δεκαετούς επιβίωσης σε αντίθεση με τις ασθενείς με βαθμό κακοήθειας 3 όπου το ποσοστό είναι μικρότερο του 45%. 2.4 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ΜΑΣΤΟΥ (WHO 4 th Edition, Lyon 2012) Επιθηλιακοί όγκοι Μικροδιηθητικό καρκίνωμα Διηθητικό καρκίνωμα μαστού Διηθητικό καρκίνωμα μη ειδικού τύπου (NST) Πλειόμορφο καρκίνωμα Καρκίνωμα με οστεοκλαστικού τύπου γιγαντοκύτταρα Καρκίνωμα με χοριοκαρκινωματώδη χαρακτηριστικά Καρκίνωμα με μελανοκυτταρικά χαρακτηριστικά

Διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα Κλασικό λοβιακό καρκίνωμα Συμπαγές λοβιακό καρκίνωμα Κυψελιδώδες λοβιακό καρκίνωμα Πλειόμορφο λοβιακό καρκίνωμα Σωληνολοβιακό καρκίνωμα Μικτό λοβιακό καρκίνωμα Σωληνώδες καρκίνωμα Ηθμοειδές καρκίνωμα Βλεννώδες καρκίνωμα Καρκίνωμα με μυελοειδή χαρακτηριστικά Μυελοειδές καρκίνωμα Άτυπο μυελοειδές καρκίνωμα Διηθητικό καρκίνωμα NST με μυελοειδή χαρακτηριστικά Καρκίνωμα με αποκρινή διαφοροποίηση Καρκίνωμα με διαφοροποίηση κυττάρων δίκην «σφραγιστήρος δακτυλίου» Διηθητικό μικροθηλώδες καρκίνωμα Μεταπλαστικό καρκίνωμα μη ειδικού τύπου Χαμηλόβαθμο αδενοπλακώδες καρκίνωμα Μεταπλαστικό καρκίνωμα τύπου ινωμάτωσης Πλακώδες καρκίνωμα Ατρακτοκυτταρικό καρκίνωμα Μεταπλαστικό καρκίνωμα με μεσεγχυματική διαφοροποίηση Χονδροειδή διαφοροποίηση Οστική διαφοροποίηση Άλλος τύπος μεσεγχυματικής διαφοροποίησης Μεικτό μεταπλαστικό καρκίνωμα

Μυοεπιθηλιακό καρκίνωμα Σπάνιοι τύποι Καρκίνωμα με νευροενδικρινή χαρακτηριστικά Νευροενδοκρινής όγκος, καλά διαφοροποιημένος Νευροενδοκρινές καρκίνωμα, φτωχής διαφοροποίησης (μικροκυτταρικό καρκίνωμα) Καρκίνωμα με νευροενδοκρινική διαφοροποίηση Εκκριτικό καρκίνωμα Διηθητικό θηλώδες καρκίνωμα Κυψελιδικό καρκίνωμα Βλεννοεπιδερμοειδές καρκίνωμα Πολύμορφο καρκίνωμα Ογκοκυτταρικό καρκίνωμα Καρκίνωμα πλούσιο σε λιπίδια Διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα πλούσιο σε γλυκογόνο Σμηγμοτογόνο καρκίνωμα Όγκοι τύπου σιελογόνων αδένων Κυλίνδρωμα Διαυγοκυτταρικό ιδραδένωμα Επιθηλιακοί-μυοεπιθηλιακοί όγκοι Πλειόμορφο αδένωμα Αδενομυοεπιθηλίωμα Αδενομυοεπιθηλίωμα με καρκίνωμα Αδενοειδές κυστικό καρκίνωμα Προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις Πορογενές καρκίνωμα in situ Λοβιακό καρκίνωμα Λοβιακό καρκίνωμα in situ

Κλασικό λοβιακό καρκίνωμα in situ Πλειόμορφο λοβιακό καρκίνωμα in situ Άτυπη λοβιακή υπερπλασία 2.5 ΟΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Εισαγωγή Στο διάστημα των τελευταίων ετών, η μεγάλη εξέλιξη των ακτινολογικών τεχνικών και η συνεχώς αυξανόμενη χρήση της μαστογραφίας, η κατανόηση των καλοήθων ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων του μαστού, με δυνητικά κακοήθη συμπεριφορά και η διαπίστωση μοριακών και γενετικών διαταραχών, που επισυμβαίνουν σε στάδια πρωϊμότερα της διηθητικής νόσου, έχουν συμβάλει σημαντικά στον προσδιορισμό των «υψηλού κίνδυνου» ομάδων ασθενών (high risk groups,) για ανάπτυξη καρκινώματος. Ο όρος «οριακή» ή «προκαρκινωματώδης» αλλοίωση υποδηλώνει την αλλοίωση με αυξημένη πιθανότητα κακοήθους βιολογικής συμπεριφοράς. Οι πλέον καλά χαρακτηριζόμενες οριακές βλάβες του μαστού είναι: η άτυπη υπερπλασία των πόρων (Atypical Ductal Hyperplasia, ADH) και η άτυπη λοβιακή υπερπλασία (Atypical Lobular Hyperplasia, ALH). Επισημαίνουμε εδώ, ότι η άτυπη λοβιακή υ- περπλασία θεωρείται, τα τελευταία χρόνια, ως «δείκτης υψηλού κινδύνου» περισσότερο, παρά ως αληθής προκαρκινωματώδης βλάβη. Επιπλέον, οι αλλοιώσεις από κυλινδρικά κύτταρα (Columnar Cell Lesions, CLL) παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, αφενός μεν λόγω της αυξημένης συχνότητας τους σε βιοψίες μαζικού αδένα από περιοχές μικροαποτιτανώσεων και αφετέρου λόγω του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου, που τις χαρακτηρίζει.

2.6 ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Μέχρι σήμερα, πολλά έχουν γραφτεί και συζητηθεί διεθνώς για την πιθανή σχέση καλοήθων αλλοιώσεων του μαστού με την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, μη διηθητικού ή διηθητικού. Παρόλα αυτά, όμως, η σχέση αυτή παραμένει αινιγματική. Θεωρητικώς έχει λεχθεί, ότι η επιθηλιακή υπερπλασία αποτελεί ένα στάδιο από το οποίο περνά αναγκαστικά το επιθήλιο του μαστού κατά τη διαδρομή του προς την κακοήθη εξαλλαγή. Είναι γενικά παραδεκτό, με ελάχιστες εξαιρέσεις, ότι η εξέλιξη της υπερπλασίας ακολουθεί μια «συνέχεια», που αρχίζει με τη στιβαδοποίηση του φυσιολογικού επιθηλίου, εξελίσσεται σε τυπική υπερπλασία και καταλήγει στην άτυπη υπερπλασία. Τότε η αλλοίωση χαρακτηρίζεται ως «προκαρκινωματώδης ή οριακής κακοηθείας». Στο τέλος αυτού του φάσματος επισυμβαίνει η κακοήθης εξαλλαγή του επιθηλίου, την οποία διακρίνουμε σε μη διηθητικό (in situ) καρκίνωμα, πορογενές ή λοβιακό και εν συνεχεία ακολουθεί η ανάπτυξη του διηθητικού καρκινώματος. Δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό το μοντέλο καρκινογένεσης προέρχονται από παθολογοανατομικές, κλινικές, επιδημιολογικές και μοριακές μελέτες. Η ταυτόχρονη παρουσία αλλοιώσεων απλής και άτυπης υπερπλασίας, σε παρασκευάσματα μαστεκτομής με διηθητικό καρκίνωμα, υποδεικνύει την πιθανή προκαρκινωματώδη φύση αυτών των αλλοιώσεων. Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν ένα σταδιακά αυξανόμενο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, συσχετιζόμενο ανάλογα με τον αυξανόμενο βαθμό επιθηλιακής ατυπίας του μαζικού αδένα. Οι Dupont και Page, διαπίστωσαν μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκινώματος στις γυναίκες με άτυπες υπερπλαστικές αλλοιώσεις (σχετικός κίνδυνος 5,3) συγκριτικά με τον κίνδυνο που είχαν οι γυναίκες με απλή υπερπλασία (σχετικός κίνδυνος 1,9).

Τα αποτελέσματα μοριακών μελετών εισηγούνται την παρουσία διαταραχών στην έκφραση πρωτεϊνών, που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση, με αυξανόμενη συχνότητα από το ένα στάδιο στο άλλο, του προτεινόμενου αυτού εξελικτικού φάσματος. Επίσης, κοινές γενετικές διαταραχές έχουν διαπιστωθεί τόσο στις προκαρκινωματώδεις όσο και στις προδιηθητικές / διηθητικές αλλοιώσεις. Αν και το πολυσταδιακό μοντέλο καρκινογένεσης του μαστού έχει συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου, εν τούτοις δεν παύει να αποτελεί απλουστευμένη μορφή μιας πολύ πιο σύνθετης διαδικασίας. Κατά τη διάρκεια αυτής της πολυσταδιακής (multistep) διεργασίας, άγνωστοι παράγοντες μπορεί να σταματήσουν την εξέλιξη της και οι υπερπλαστικές αλλοιώσεις ποτέ να μην οδηγηθούν σε κακοήθη εξαλλαγή.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ 3 ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ 3.1 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΩΝ Εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου είναι συχνές στο μαστό. Σύμφωνα με τον Kopans, οι περισσότερες γυναίκες έχουν μια ή περισσότερες αποτιτανώσεις, ορατές στη μαστογραφία. Αν και θεωρούμε, ότι είναι απλές εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου, η σύστασή τους είναι περισσότερο σύνθετη και η φασματική τους ανάλυση έχει αναδείξει και άλλα στοιχεία. Το καρκίνωμα είναι μια από τις πολλές διεργασίες, οι οποίες δημιουργούν αποτιτανώσεις στο μαστό, αν και το μεγαλύτερο ποσοστό αυτών οφείλονται κυρίως σε καλοήθεις αλλοιώσεις. Οι μικροαποτιτανώσεις του καρκινώματος οφείλονται είτε σε κυτταρικές εκκρίσεις, είτε σε νεκρωτικές περιοχές του όγκου. Συχνά, βρίσκονται εντός των γαλακτοφόρων πόρων και χαρακτηρίζουν το ενδοπορικό καρκίνωμα. Ειδικότερα, ο φαγεσωρικός τύπος του ενδοπορικού καρκινώματος χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες νεκρώσεις, οι οποίες είναι κυρίως λεπτές, γραμμοειδείς, με διακλαδώσεις, σχηματίζοντας το εκμαγείο των μικρών πόρων. Στο υψηλής διαφοροποίησης DCIS οι αποτιτανώσεις οφείλονται κυρίως στις κυτταρικές εκκρίσεις. Η μορφολογία τους συνήθως είναι κοκκώδης και ετερογενής. Παρόλα αυτά, είναι πολύ δύσκολη, η ταυτοποίση της αλλοίωσης μόνο από τη μαστογραφική εικόνα των αποτιτανώσεων. Πάντως, η μεγάλη πλειοψηφία των DCIS απεικονίζεται μόνο με τη μορφή μικροαποτιτανώσεων. Για τις περιπτώσεις του διηθητικού πορογενούς καρκινώματος, το οποίο συνήθως εμφανίζεται ως «μάζα»,

η παρουσία μικροαποτιτανώσεων υποδηλώνει τη συνύπαρξη και ενδοπορικού στοιχείου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, οι μικροαποτιτανώσεις που παρατηρούνται και περιγράφονται από τους ακτινοδιαγνώστες στις μαστογραφίες δεν είναι ίδιες με αυτές που σημειώνονται από τους παθολογοανατόμους κατά τη μικροσκόπηση. Η παθολογοανατομική μικροαποτιτάνωση έχει μεγαλύτερη διάμετρο μικρότερη του ενός εκατοστού του χιλιοστόμετρου και είναι από δέκα έως είκοσι φορές μικρότερη από αυτές που παρατηρούνται στα φίλμ μαστογραφίας (1 έως 5 δέκατα του χιλιοστόμετρου). Οι μικροαποτιτανώσεις είναι ανιχνεύσιμες στις μαστογραφίες από μέγεθος 1εκ. του χιλιοστού όταν το φίλμ είναι εξαιρετικής ποιότητας. Θεωρούμε ως μικροασβέστωση μια συσσώρευση ασβεστίου, που έχει μέγεθος μικρότερο του 1 mm. Τέλος, ας μην ξεχνάμε ότι όλες οι αδροκοκκώδεις ασβεστώσεις είναι ή υπήρξαν σε κάποια στιγμή της εξέλιξής τους, μικροαποτιτανώσεις και θυμίζουμε, ότι ο χρόνος της εξέλιξης και ανάπτυξής τους είναι πολύ αργός. 3.2 ΜΟΡΦΗ Οι μελέτες που αφορούν τη σύνθεση των μικροαποτιτανώσεων είναι σίγουρα σημαντικές. Το σχήμα όμως των εναποθέσεων ασβεστίου, όπως φαίνεται στις μαστογραφίες, συνδέεται μάλλον με τον τόπο και τις συνθήκες κάτω από τις οποίες δημιουργήθηκαν παρά με τη σύνθεση τους αυτή καθαυτή. Για να καταλάβουμε την παθολογική διαδικασία στην οποία οφείλονται οι εναποθέσεις ασβεστίου, πρέπει να προσδιορίσουμε το σχήμα του τμήματος του μαστού μέσα στο οποίο σχηματίσθηκαν, δηλ. πόρος, λόβιο, τμήμα του γαλακτοφόρου δένδρου

ή άλλη ανατομική δομή, όπως σμηγματογόνος αδένας, αγγείο, συνδετικό υπόστρωμα μιας κακοήθους εξεργασίας. Το σχήμα των αποτιτανώσεων στο κοινό μικροσκόπιο είναι γενικώς περισσότερο ανώμαλο στα καρκινώματα απ ότι στις καλοήθεις εξεργασίες και συχνότερα εδρεύουν στον αυλό των πόρων ή των κοιλοτήτων. Ταξινόμηση κατά le Gal Οι συγγραφείς αυτής της ταξινόμησης διακρίνουν πέντε μορφολογικούς τύπους μικροαποτιτανώσεων, που παρουσιάζουν μια κλιμακούμενη προγνωστική αξία κακοήθειας. Τύπος 1: Μικροασβεστώσεις δακτυλιοειδείς. Αντιστοιχούν πάντοτε σε καλοήθεις βλάβες. Τύπος 2: Μικροασβεστώσεις στικτές, ομαλές. Αντιστοιχούν συχνότερα σε καλοήθεις βλάβες. Μπορεί όμως να αντιστοιχούν και σε βλάβες οριακές ή και κακοήθεις. Τύπος 3: Μικροασβεστώσεις δίκην κονιορτού. Τα ποσοστά εδώ μοιράζονται μεταξύ καλοήθων και κακοήθων βλαβών. Τύπος 4: Μικροασβεστώσεις στικτές, ανώμαλες. Συνδέονται πιο πολύ με κακοήθεις βλάβες και λιγότερο με οριακές και καλοήθεις αλλοιώσεις. Τύπος 5: Μικροασβεστώσεις σκωληκοειδείς. Αντιστοιχούν, πρακτικά, σχεδόν πάντα σε καρκινώματα.

3.3 ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Οι μικροαποτιτανώσεις αποτελούν το συχνότερο εύρημα, στα πλαίσια πληθυσμιακού ελέγχου των γυναικών για καρκίνο του μαστού, με μαστογραφία. Μπορεί να διαπιστωθούν μόνες ή σε συνδυασμό με άλλο ακτινολογικό εύρημα. Μικροαποτιτανώσεις μπορούν να υπάρξουν και στις καλοήθεις μαστοπάθειες, όπως στη σκληρυντική αδένωση, στη θηλωμάτωση κ.α. Για το λόγο αυτό, κάθε φορά που διαπιστώνονται μικροαποτιτανώσεις πρέπει να διερευνάται: α) η κατανομή Σημαντικό παράγοντα για τη διαφορική διάγνωση των μικροαποτιτανώσεων αποτελεί η κατανομή τους μέσα στον μαστό. Οι συρρέουσες, κατά τόπους, μικροαποτιτανώσεις υποδηλώνουν κακοήθεια. Επίσης, πιθανή κακοήθεια υποδηλώνει και η ετερόπλευρη ανάπτυξή τους. β) το σχήμα Το σχήμα των μικροαποτιτανώσεων στις κακοήθεις περιπτώσεις παρουσιάζει ποικιλομορφία. Οι μικροαποτιτανώσεις μπορεί να είναι στικτές, γραμμοειδείς, μικροκοκκώδεις, δίκην κόκκων άλατος,δίκην κονιορτού κ.τ.λ γ) το μέγεθος Αν και το μέγεθος των μικροαποτιτανώσεων δεν είναι παθογνωμικό, εντούτοις αποτιτανώσεις κάτω των 0,5 χιλ. θεωρούνται ενδεικτικές κακοήθειας. δ) α αριθμός τους Ο αριθμός των μικροαποτιτανώσεων, που διαπιστώνονται αν και δεν είναι παθογνωμονικός, εντούτοις έχει σχέση με το μέγεθος του καρκίνου.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ 4. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΩΝ ΜΗ ΨΗΛΑΦΗΤΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Το παρακάτω διάγραμμα αντιστοιχεί σε έναν αλγόριθμο με σκοπό τη σωστή και σύγχρονη διαχείριση μιας μη ψηλαφητής, μαστογραφικά ανιχνευόμενης αλλοίωσης. KΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΛΟΗΘΕΙΑ ΠΙΘΑΝΗ ΚΑΛΟΗΘΕΙΑ ΠΙΘΑΝΗ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ ΒΙΟΨΙΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΒΙΟΨΙΑ ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ ΕΠΟΜΕΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ΔΙΑ ΒΕΛΟΝΗΣ FNA ΚΑΛΟΗΘΕΙΑ U/S MAΣΤΩΝ ΑΜΦΙΒΟΛΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΚΑΛΟΗΘΕΙΑ ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ ATYΠΙΑ Ή ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ ΕΠΟΜΕΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ

4.1 ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ Η καινούρια βλάβη ανιχνεύεται συνήθως με την προληπτική μαστογραφία, η οποία στην πορεία μετατρέπεται σε διαγνωστική μαστογραφία για περισσότερες πληροφορίες ως προς τον χαρακτήρα του ευρήματος. Βέβαια, η πρώτη απεικονιστική μέθοδος κυρίως σε νεαρά άτομα είναι το υπερηχογράφημα μαστών. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει εξ αρχής η ψηλαφητική εκτίμηση του χαρακτήρα της βλάβης, πρέπει πάντα να έχουμε κατά νου την παραμικρή πιθανότητα άτυπης απεικόνισης του καρκίνου με μια απεικονιστική μέθοδο, και υποχρεωτικά να προχωρήσουμε στην επόμενη απεικονιστική μέθοδο για περισσότερες πληροφορίες. 4.2 ΕΠΟΜΕΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ Η συμπλήρωση του ελέγχου στην καθημερινή πράξη γίνεται με υπερηχογράφημα των μαστών. Στους νεανικούς μαστούς με πρώτη εξέταση το υπερηχογράφημα, το επόμενο απεικονιστικό βήμα θα πρέπει να είναι η μαγνητική τομογραφία, ως συμπλήρωση του ελέγχου. Δεν είναι επίσης απαγορευτική η εκτέλεση μιας μαστογραφικής λήψης ανά μαστό, η οποία επιβάλλεται αν υποψιαζόμαστε την ύπαρξη μικροαποτιτανώσεων στη βλάβη. Ανάλογα και με τα αποτελέσματα της δεύτερης μεθόδου κατατάσσουμε το περιστατικό σε μια τελική κατηγορία BI-RADS.Η περαιτέρω δρομολόγηση είναι σε άμεση σχέση με το επίπεδο επικινδυνότητας. Τα περιστατικά που ανήκουν σε κατηγορία BI-ARDS 2 επιστρέφουν σε πρόγραμμα τακτικού επανελέγχου. Στην κατηγορία BI- ARDS 3 η πιθανότητα υπάρξεως καρκίνου είναι μικρότερη του 2% και συνιστάται η ένταξη σε πρόγραμμα τακτικού, ετήσιου επανελέγχου.

4.3 ΒΙΟΨΙΑ Απεικονιστικά ευρήματα που θέτουν σχεδόν με βεβαιότητα την υποψία κακοήθειας και ύποπτες αλλοιώσεις χρειάζονται απαραιτήτως ιστολογική διάγνωση της βλάβης με βιοψία (χειρουργική ή διαδερμική δια βελόνης). Σύμφωνα με τις οδηγίες του Αμερικάνικου Κολεγίου Ακτινολογίας προτείνεται η απεικονιστικά κατευθυνόμενη διαδερμική βιοψία και στις δυο περιπτώσεις. Με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται ιστολογική διάγνωση χωρίς να υποβληθεί η γυναίκα σε ένα επιπλέον χειρουργείο και ο γιατρός μπορεί εκ των προτέρων να προγραμματίσει την απαιτούμενη χειρουργική επέμβαση, μέχρι την τελευταία λεπτομέρεια. ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΩΝ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΩΝ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Βιοψία δια λεπτής βελόνης με λήψη ιστοτεμαχίων 1. Δυνατότητες : Επιτρέπει την ιστολογική διάγνωση με τη λήψη μικρών ιστοτεμαχίων. Επιτρέπει την ανίχνευση των ορμονικών υποδοχέων. Η βιοψία αυτή κάτω από στερεοτακτικό, μαστογραφικό ή υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, μόνο πρόσφατα έχει εδραιωθεί ως τεχνική λήψης ιστού για ιστολογική εξέταση των τυχαίων μαστογραφικών ευρημάτων. Μελέτες αναφέρουν : Ευαισθησία της τάξης του 85-97%

Ειδικότητα 99% και άνω για βιοψίες υπό στερεοτακτικό μαστογραφικό έλεγχο. 2. Περιορισμοί: Για να είναι αντιπροσωπευτικός ο ιστός, πρέπει να ληφθούν αρκετά τεμάχια με βελόνες τουλάχιστον 16 G. Η ακρίβεια της λήψης. Αυτό εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως: - το μέγεθος και η θέση της βλάβης - δυσκολία στην προσπέλαση αντιμετωπίζουμε σε μικρές και εν τω βάθει βλάβες. - στη στερεοταξία, η κίνηση της ασθενούς είναι πιθανόν να καθιστά αδύνατη την εξέταση. - ψευδώς αρνητικά ευρήματα μπορούν να προκύψουν αν ληφθούν μη αντιπροσωπευτικά τεμάχια ιστού, παρά την ακριβή τοποθέτηση της βελόνας. 3. Ενδείξεις : Επιβεβαίωση της διάγνωσης πιθανών καλοήθων ή αμφίβολων μαζών ή αποτιτανώσεων, οι οποίες ανιχεύθηκαν με απεικονιστικές μεθόδους. 3. Αντενδείξεις : Δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις. Διαταραχές πήξεως Αδυναμία συνεργασίας της ασθενούς μπορεί να περιορίσει την εφαρμογή της σε εξατομικευμένες περιπτώσεις. Προετοιμασία της ασθενούς Η τοπική αναισθησία είναι απαραίτητη σε βιοψία και λήψη τεμαχίων.

Μια μικρή διατομή του δέρματος διευκολύνει την είσοδο της βελόνης χωρίς μετακίνηση του υποκείμενου ιστού. Στην διάρκεια της διαδικασίας υπό μαστογραφικό έλεγχο το πίεστρο πιέζει το μαστό καθ όλη την διάρκεια της λήψης των ιστοτεμαχίων. ΥΛΙΚΑ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΤΕΛΕΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗΣ ΒΙΟΨΙΑΣ Στην αναρρόφηση δια λεπτής βελόνης χρησιμοποιούνται βελόνες 21-23 G. Στην βιοψία με λήψη τεμαχίων χρησιμοποιούνται: Ένα πιστόλι αυτόματης βιοψίας στο οποίο προσαρμόζεται μια ειδική βελόνη με διπλό αυλό 16 ή 14 G για τη λήψη του δείγματος, και μέσω ενός μηχανισμού ελατηρίου επιτυγχάνεται η γρήγορη προώθηση της εσωτερικής βελόνης, η οποία έχει μια ειδική εγκοπή στην άκρη για τη λήψη του ιστού. Αμέσως μετά την εισαγωγή της εσωτερικής βελόνης έρχεται η δεύτερη εξωτερική βελόνη και κλείνει επάνω της κόβοντας και παγιδεύοντας το ιστοτεμάχιο. Μετά από κάθε δειγματοληψία χρειάζεται απόσυρση από την βλάβη και μετά από την εκκένωση του φορτίου της η βελόνη εισάγεται ξανά στο στόχο. Συνήθως λαμβάνονται 3-5 τεμάχια για να έχουμε ικανή ποσότητα ιστού. Στην περίπτωση των μικροαποτιτανώσεων είναι καλό να αφαιρούμαι πάνω από 5 ιστοτεμάχια. Μονάδα μαμμοτόμου: Χρησιμοποιείται επίσης βελόνη με διπλό αυλό 11 G, η οποία εισάγεται μόνο μια φορά στο στόχο και μέσω της περιστροφικής κίνησης της εσωτερικής βελόνης συλλέγει πολλαπλά δείγματα ιστού. Αυτά με την βοήθεια της αναρρόφησης δια του κενού, που δημιουργείται στο ειδικό τμήμα του συστήματος θα μεταφερθούν

στο δοχείο συλλογής. Μετά από κάθε δειγματοληψία στρέφουμε το σύστημα κατά τη φορά του ρολογιού ώστε να συλλέγουμε καινούργιο υλικό. Η βελόνη παραμένει στο στόχο σε όλη τη διάρκεια της εξέτασης. Πλεονεκτεί απέναντι στη βιοψία με πιστόλι διότι χρειάζεται μόνο μια εισαγωγή βελόνης και φέρνει μεγαλύτερα και περισσότερα κομμάτια ιστού σε περισσότερο χρόνο. Αναφέρεται επίσης η δυνατότητα αφαίρεσης βλάβης με διάμετρο μέχρι 1.5 cm. Μειονέκτημα είναι το υψηλό κόστος. Είναι χρήσιμο κυρίως στις περιπτώσεις με βλάβες τύπου μικροαποτιτανώσεων, με καθοδήγηση υπό στερεοταξία. Προεγχειρητική σήμανση μη ψηλαφητών αλλοιώσεων του μαστού υπό μαστογραφική ή υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση Είναι φανερό ότι οποιαδήποτε μη ψηλαφητή αλλοίωση του μαστού, που έχει ανιχνευθεί απεικονιστικά και απαιτεί ιστολογική ταυτοποίηση, αν δεν ελεγχθεί με τις βιοπτικές μεθόδους που αναφέρθηκαν, για να αφαιρεθεί, πρέπει να εντοπιστεί και να σημανθεί προεγχειρητικά. Οι μη ψηλαφητές αλλοιώσεις του μαστού μπορούν να εντοπισθούν και στη συνεχεία να σημανθούν υπό μαστογραφική, υπερηχοτομογραφική ή σπανιότερα CT ή MRI καθοδήγηση. Προκειμένου να πραγματοποιηθεί η σήμανση των μη ψηλαφητών βλαβών, θα πρέπει να επιλεγεί η κατάλληλη απεικονιστική μέθοδος, που αναδεικνύει καθαρά τη βλάβη. Σε περίπτωση που αυτό είναι εφικτό με περισσότερες από μία μεθόδους, θα πρέπει να επιλεγεί εκείνη που επιτρέπει την πιο γρήγορη και ακίνδυνη προσέγγιση της βλάβης και με τη λιγότερη έκθεση της εξεταζόμενης σε ακτινοβολία.

Η σήμανση της βλάβης επιτυγχάνεται με τη διαδερμική εισαγωγή ενός μεταλλικού οδηγού 19 G διαφορετικού μήκους, 9 ή 12 εκ. ανάλογα με το επιθυμητό βάθος, το οποίο στο εσωτερικό έχει ένα κλειστό, διπλωμένο μεταλλικό σύρμα με διπλό άγκιστρο. Ο οδηγός προωθείται στο στόχο εντός του μαστού υπό απεικονιστικό έλεγχο και μόνο όταν προσεγγιστεί ο στόχος, ελευθερώνεται το άγκιστρο, το οποίο παραμένει εντός της βλάβης έως το χειρουργείο, οδηγώντας τόσο τον χειρουργό όσο και τον παθολογοανατόμο στο σημείο της βλάβης. Η σήμανση υπό μαστογραφική καθοδήγηση Η σήμανση με τη χρήση του συστήματος της στερεοταξίας: εφαρμόζεται όταν η βλάβη είναι ορατή μόνο σε μία μαστογραφική προβολή. Η στερεοταξία είναι ένα ειδικό σύστημα, το οποίο είτε είναι μόνιμα προσαρμοσμένο σε έναν μαστογράφο με κρεβάτι, οπότε η εξέταση γίνεται με την γυναίκα σε πρηνή θέση, είτε προσαρμόζεται κατά την διάρκεια της εξέτασης πάνω στο μαστογράφο και η εξεταστική θέση είναι καθιστική ή πλάγια κατακεκλιμένη. Προσφέρει τη δυνατότητα τρισδιάστατης προσέγγισης της βλάβης. Στην αρχή εκτελούνται δυο αρχικές στερεοτακτικές λήψεις πάνω στο ίδιο ακτινογραφικό φίλμ, η μια με κλίση της λυχνίας 15 μοίρες αριστερά και η άλλη με κλίση της λυχνίας 15 μοίρες δεξιά. Στη συνέχεια, ο ενσωματωμένος υπολογιστής του συστήματος προσδιορίζει αυτόματα το βάθος της βλάβης και υποδεικνύει τη σωστή θέση εισαγωγής της βελόνας μέσω του ειδικού βραχίονα του συρμάτινου οδηγού με το άγκιστρο.

Διαχείρηση των αποτελεσμάτων της διαδερμικής βιοψίας. Η σωστή χρήση αυτών των τεχνικών βιοψίας απαιτεί να συσχετίζονται τα παθολογοανατομικά αποτελέσματα με τα προηγηθέντα απεικονιστικά ευρήματα και με τα κλινικά ευρήματα της κάθε ασθενούς. Αν αυτά δεν είναι συμβατά μεταξύ τους, πρέπει να υποθέσουμε ότι αστοχήσαμε στην προσέγγιση της βλάβης. Όταν τα αποτελέσματα της δια βελόνης βιοψίας αναφέρουν κακοήθεια μη διηθητικού ή διηθητικού τύπου είναι αυτονόητο ότι η γυναίκα θα υποβληθεί σε χειρουργική θεραπευτική επέμβαση. Επίσης υπάρχουν ειδικές ομάδες, οι λεγόμενες βλάβες υψηλού κινδύνου, οι οποίες υποχρεωτικά προωθούνται στη συνέχεια σε χειρουργική αφαίρεση και βιοψία λόγω του μεγάλου ποσοστού συνύπαρξής τους με κακοήθεια ή του αυξημένου κινδύνου εξαλλαγής, εν καιρώ. Τέτοιες περιπτώσεις είναι πρώτη απ όλες η άτυπη επιθηλιακή υπερπλασία καθώς και το θήλωμα καλοήθους τύπου με ατυπία, ο φυλλοειδής όγκος και η ακτινωτή ουλή. Σύμφωνα με στοιχεία από πρόσφατες έρευνες - 36 - η ευαισθησία της βιοψίας δια βελόνης υπό υπερηχοτομογραφικό έλεγχο είναι 95%. Σε μικροαποτιτανώσεις που απαιτούν μαστογραφική καθοδήγηση, το ποσοστό είναι στο 89% με τη χρήση του μαμμοτόμου. Υπό την καθοδήγηση του μαγνητικού τομογράφου η επιτυχία της μεθόδου ανέρχεται στο 95-99%.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΕΜΠΤΟ 5. ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΜΙΚΡΟΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ Οι καλοήθεις αλλοιώσεις του μαστού, που σχετίζονται με μικροαποτιτανώσεις είναι ποικίλες, κάποιες πολύ συχνά ανευρισκόμενες και κάποιες σαφώς πιο σπάνιες. Οι πιο συχνές απ αυτές παρατηρούνται στα πλαίσια ινοκυστικής μαστοπάθειας, όπως η κυστική και θηλώδης αποκρινής μετάπλαση, που συνοδεύεται από μικροασβεστώσεις ή από ενδοαυλική παρουσία κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου (Εικ. 1), η σκληρυντική αδένωση (Εικ. 2), οι αλλοιώσεις τύπου γαλουχίας (Εικ. 3), η βλεννοκήλη του μαστού (Εικ. 4), καθώς και αλλοιώσεις όπως η πορεκτασία (Εικ. 5), η λιπονέκρωση (Εικ. 6) και το ατροφικό και ασβεστοποιημένο ινοαδένωμα (Εικ. 7). Σε λίγες περιπτώσεις, οι μικροαποτιτανώσεις μπορεί να σχετίζονται με σπάνιες καλοήθεις αλλοιώσεις, όπως η οστική μετάπλαση ατροφικού μαστού (Εικ. 8) ή η αμυλοείδωση (Εικ. 9).

Εικ. 1. Κυστική και θηλώδης αποκρινής μετάπλαση με ενδοαυλική παρουσία κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου. Εικ. 2. Σκληρυντική αδένωση με μικροασβεστώσεις.

Εικ. 3. Αλλοιώσεις τύπου γαλουχίας με μικροασβεστώσεις. Εικ. 4. Βλεννοκήλη με μικροασβεστώσεις.

Εικ. 5. Πορεκτασία με ενδοαυλική παρουσία κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου. Εικ. 6. Λιπονέκρωση με μικροασβεστώσεις.

Εικ. 7. Ατροφικό και ασβεστοποιημένο ινοαδένωμα μαστού. Εικ. 8. Ατροφικός μαστός με οστική μετάπλαση.

Εικ. 9. Αμυλοείδωση μαστού. 5.1 ΑΤΥΠΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΤΩΝ ΠΟΡΩΝ (ATYPICAL DUCTAL HYPERPLASIA) Ο όρος άτυπη υπερπλασία των πόρων περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Page και συν. το 1985, για εκείνες τις επιθηλιακές υπερπλασίες, που μοιάζουν με το χαμηλού βαθμού κακοηθείας ενδοπορικό καρκίνωμα, αλλά δεν πληρούν όλα τα μορφολογικά κριτήρια ώστε να χαρακτηριστούν ενδοπορικά καρκινώματα. Κατά την ταξινόμηση της WHO, η άτυπη υπερπλασία των πόρων ανήκει στην κατηγορία των «ενδοπορικών υπερπλαστικών αλλοιώσεων» (Intraductal Proliferative Lesions), στην οποία συμπεριλαμβάνονται η τυπική επιθηλιακή υπερπλασία και το

ενδοπορικό καρκίνωμα. Εναλλακτικός προτεινόμενος όρος είναι αυτός της «ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας των πόρων, ιστολογικής διαβάθμισης IB» (Ductal Intraepithelial Neoplasia grade IB, DIN IB). Οι περισσότερες περιπτώσεις άτυπης υπερπλασίας των πόρων αποτελούν εύρημα σε υλικό μαζικού αδένα, που έχει αφαιρεθεί λόγω μικροαποτιτανώσεων στο μαστογραφικό έλεγχο. Σε βιοπτικό υλικό δια βελόνης (core biopsy) η συχνότητα ανεύρεσης της αλλοίωσης κυμαίνεται από 2,5-9,5%. Η μέση ηλικία των ασθενών είναι τα 54,7 έτη και σε ποσοστό περίπου 40% υπάρχει οικογενειακό ιστορικό καρκινώματος μαστού. Ιστολογικά, παρατηρείται αύξηση του αριθμού των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων. Τα κύτταρα είναι σχετικά ομοιόμορφα με ευδιάκριτα κυτταρικά όρια, μέτριο έως ελάχιστο κυτταρόπλασμα, στρογγυλούς ή ωοειδείς πυρήνες με λεπτή χρωματίνη και μόλις διακρινόμενο πυρήνιο. Πυρηνοκινησίες αναγνωρίζονται σπάνια. Τα επιθηλιακά κύτταρα διατάσσονται κατά ηθμοειδείς ή μικροθηλώδεις σχηματισμούς, συμπαγείς αθροίσεις ή σχηματίζουν θυσάνους (tufts), άκαμπτες γέφυρες (rigid bridges) και τοξοειδείς δομές (arcades). Ο αυλός σχεδόν πάντα διατηρείται. Μικροαποτιτανώσεις είναι δυνατόν να παρατηρηθούν σε μικρή ή μεγάλη έκταση των προσβεβλημένων πόρων ή να απουσιάζουν. Μικρές εστίες νέκρωσης ανευρίσκονται πολύ σπάνια (Εικ. 10, 11).

Εικ. 10. Άτυπη υπερπλασία των πόρων Εικ. 11. Άτυπη υπερπλασία των πόρων

Μικροσκοπικά, η διαφορική διάγνωση της άτυπης υπερπλασίας περιλαμβάνει την τυπική υπερπλασία και το ενδοπορικό καρκίνωμα. Η ανεύρεση μικτού κυτταρικού πληθυσμού, επιθηλιακού και μυοεπιθηλιακού, η ανοσοθετικότητα των κυττάρων στις υψηλού μοριακού βάρους κεράτινες 5/6 και 14, στην ακτίνη λείων μυϊκών ινών (smooth muscle actin, SMA) και στο p63, καθώς και η ετερογενής έκφραση των οιστογονικών υποδοχέων (ΕR) αποτελούν στοιχεία, που συνηγορούν υπέρ της τυπικής υπερπλασίας (Εικ.12). Η διαγνωστική δυσκολία είναι αρκετές φορές μεγάλη, ιδιαίτερα σε μικρής ποσότητας βιοπτικό υλικό, στην περίπτωση της διάκρισης από το χαμηλού βαθμού κακοηθείας ενδοπορικό καρκίνωμα. Η άτυπη υπερπλασία μπορεί να μιμηθεί ένα μη φαγεσωρικού τύπου καλά διαφοροποιημένο ενδοπορικό καρκίνωμα: ηθμοειδές, εν μέρει ηθμοειδές, μικροθηλώδες ή συμπαγές. Εικ. 12. Αρνητική έκφραση της CK14 σε άτυπη υπερπλασία των πόρων. Μερικοί συγγραφείς θεωρούν ότι, κυτταρολογικά τουλάχιστον, η άτυπη υπερπλασία αντιστοιχεί σε ένα χαμηλού βαθμού κακοηθείας

ενδοπορικό καρκίνωμα. Άλλοι εφαρμόζουν ποσοτικά κριτήρια και λαμβάνουν υπόψη την έκταση των προσβεβλημένων πόρων. Σύμφωνα με αυτά τα κριτήρια, ως άτυπη υπερπλασία ορίζεται η αλλοίωση, που στην ιστολογική τομή οι προσβεβλημένοι πόροι δεν ξεπερνούν συνολικά τα 2 mm σε μεγαλύτερη διάμετρο ή όταν τα χαρακτηριστικά αρχιτεκτονικά και κυτταρολογικά ευρήματα της νόσου ανευρίσκονται σε δυο πόρους. Εδώ πρέπει να επισημάνουμε, ότι η διάγνωση της άτυπης επιθηλιακής υπερπλασίας είναι σε αρκετό βαθμό υποκειμενική. Το προκαρκινωματώδες δυναμικό της άτυπης υπερπλασίας φαίνεται να συνδέεται με το αυξημένο ποσοστό θετικότητας των κυττάρων στους ER υποδοχείς. Ο ρυθμός κυτταρικού πολλαπλασιασμού ανέρχεται σε ποσοστό 5%, ενώ περίπου 80-90% των περιπτώσεων είναι ER-θετικές, σε αντίθεση με το φυσιολογικό επιθήλιο των πόρων. Πρόσφατα, πιθανολογήθηκε η παρουσία ενός υπερευαίσθητου και μεταλλαγμένου ΕR υποδοχέα, υπευθύνου για τον αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Σε ένα μεγάλο ποσοστό άτυπων υπερπλασιών έχει παρατηρηθεί υψηλή έκφραση των ογκοπρωτεϊνών p21 και p62, ενώ έκφραση της ρυθμιστικής πρωτεΐνης του κυτταρικού κύκλου κυκλίνης D1 έχει περιγραφεί σε ποσοστό 27-57% των περιπτώσεων. Διαταραχές των γονιδίων HER 2/neu και p53 είναι πολύ σπάνιες. Σε κλινικές μελέτες με παρακολούθηση (follow up) διαφαίνεται ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης διηθητικού καρκινώματος στις γυναίκες με άτυπη υπερπλασία των πόρων. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται ένα εύρος σχετικού κινδύνου που κυμαίνεται από 2,4 έως 13. Στη μελέτη των Tavassoli και Norris, 9,8% των γυναικών με άτυπη υπερπλασία των πόρων ανέπτυξαν διηθητικό καρκίνωμα σε μέσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης τα 8,3 έτη. Σε μεγάλες ανασκοπικές μελέτες εκτιμάται ότι ο κίνδυνος για αυτές τις γυναίκες είναι περίπου 4-5 φορές μεγαλύτερος, συγκρινόμενος πάντοτε με τον κίνδυνο που παρουσιάζει

ο γενικός πληθυσμός. Ο κίνδυνος σχεδόν διπλασιάζεται όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού. Λίγα είναι γνωστά για τη συσχέτιση της άτυπης υπερπλασίας με τα γονίδια κληρονομούμενου καρκίνου BRCA1 και BRCA2, αν και σε αρκετές μελέτες μια θετική συσχέτιση είναι εμφανής. Ενδεικτικά, αναφέρουμε τα αποτελέσματα μελέτης, στην οποία το 57% των γυναικών με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού και παρουσία μεταλλάξεων του ΒΚ^Α1 ή/και του ΒΚ-ΟΑ2 γονιδίου εμφάνισαν πολυεστιακές αλλοιώσεις άτυπης υπερπλασίας. Όταν η διάγνωση της άτυπης υπερπλασίας τίθεται σε μικρό δείγμα βιοπτικού υλικού δια βελόνης συστήνεται βιοψία εκτομής (excisional biopsy). Σε ποσοστό 20-50% των περιπτώσεων ανευρίσκονται εστίες ενδοπορικού ή διηθητικού καρκινώματος σε παρακείμενες της υπερπλασίας θέσεις. Το υλικό της εκτομής και ιδιαίτερα τα χειρουργικά όρια θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά από τον Παθολογοανατόμο. Επί μη υγιών χειρουργικών ορίων, συστήνεται συμπληρωματική εκτομή και συχνή παρακολούθηση της ασθενούς. Πρόσφατα, τα αποτελέσματα μιας ενδιαφέρουσας τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης έδειξαν ότι η χορήγηση ταμοξιφένης μειώνει το σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκινώματος στις γυναίκες με άτυπη υπερπλασία των πόρων, σε ποσοστό 86%. 5.2 ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΚΥΛΙΝΔΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (COLUMNAR CELL LESIONS, CLL) Οι αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα αλλοιώσεων με κοινό χαρακτηριστικό την παρουσία κυλινδρικών επιθηλιακών κυττάρων, που επενδύουν ποικίλου βαθμού διατεταμένες τελικές πορολοβιακές μονάδες. Οι αλλοιώσεις των

κυλινδρικών κυττάρων έχουν ένα μεγάλο ιστορικό περιγραφών στη βιβλιογραφία με διαφορετικές ονομασίες, έχοντας προκαλέσει σύγχυση στους Παθολογοανατόμους, που ασχολούνται ιδιαίτερα με τον μαστό. Οι ονομασίες, οι οποίες έχουν κατά καιρούς προταθεί είναι: αδένωση τυφλών πόρων (blunt duct adenosis), κυλινδρική μετάπλαση, καρκινοποίηση μικρών διατεταμένων πόρων από κύτταρα ενδοπορικού καρκινώματος με αποκρινείς προβολές, ενδοτοιχωματικό πορογενές καρκίνωμα (clinging carcinoma in situ), καθώς και επίπεδη επιθηλιακή ατυπία (flat epithelial atypia). Πρόσφατα, για πρακτικούς λόγους, οι αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων κατατάσσονται σε δυο μεγάλες κατηγορίες: «Αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων, columnar cell changes» και «Υπερπλασία των κυλινδρικών κυττάρων, columnar cell hyperplasia». Αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων (Columnar Cell Changes, CCC) Οι αλλοιώσεις που περιλαμβάνονται σε αυτή την κατηγορία χαρακτηρίζονται ιστολογικά από τελικές, πορολοβιακές μονάδες με ποικίλου βαθμού διάταση των κυψελίδων τους. Οι τελευταίες επενδύονται από μονό ή διπλό στοίχο κυλινδρικών κυττάρων. Τα κύτταρα έχουν ομοιόμορφους, ωοειδείς ή επιμήκεις πυρήνες, προσανατολισμένους κάθετα στη βασική μεμβράνη, με ομαλά κατανεμημένη χρωματίνη και μη εμφανές πυρήνιο. Πυρηνοκινησίες σπάνια παρατηρούνται. Κυτταροπλασματικές φυσαλίδες ή προβολές (snouts) προς την ενδοαυλική παρυφή του κυτταροπλάσματος, ενδοαυλικό έκκριμα ή ενδοαυλικές μικροαποτιτανώσεις ανευρίσκονται συχνά (Εικ. 13).

Εικ. 13. Αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων με ενδοαυλικές μικροασβεστώσεις. Υπερπλασία των κυλινδρικών κυττάρων (Columnar Cell Hyperplasia, CCH) Ιστολογικά, παρατηρούνται παρόμοια χαρακτηριστικά με την προηγούμενες αλλοιώσεις. Επιπλέον, παρατηρείται διάταξη των κυττάρων με τη μορφή θυσάνων, ή μικροθηλωδών προσεκβολών εντός του αυλού. Οι πυρήνες συνωστίζονται, αλληλοεπικαλύπτονται και εμφανίζονται υπερχρωματικοί. Οι ενδοαυλικές αποτιτανώσεις προσλαμβάνουν τη μορφολογία ψαμμωδών σωματίων. Και στις δύο κατηγορίες αλλοιώσεων των κυλινδρικών κυττάρων, τα επιθηλιακά κύτταρα είναι δυνατόν να εμφανίζουν κυτταρολογική ατυπία, αύξηση της πυρηνοκυτταροπλασματικής αναλογίας και εμφανές πυρήνιο. Πυρηνοκινησίες όμως αναγνωρίζονται σπάνια (Εικ. 14).

Εικ. 14. Αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων με ατυπία (flat epithelial atypia). Ανοσοϊστοχημικά, έχει διαπιστωθεί έκφραση στα κυλινδρικά κύτταρα της κεράτινης 19 και απώλεια έκφρασης των κερατινών 5/6 και 14. Επίσης αναφέρεται έκφραση των ER και PR στην πλειονότητα των κυττάρων, της bcl-2 πρωτεΐνης και της κυκλίνης D1. Η ανίχνευση του Ki67 αντιγόνου σε μικρό ποσοστό στις αλλοιώσεις αυτές, υποδηλώνει το χαμηλό αυξητικό δυναμικό τους. Η διαφορική διάγνωση των αλλοιώσεων των κυλινδρικών κυττάρων περιλαμβάνει την αποκρινή μετάπλαση και, όταν συνοδεύονται με ατυπία, την άτυπη υπερπλασία των πόρων και το ενδοπορικό καρκίνωμα, Η παρουσία άφθονου, κοκκιώδους, ηωσινόφιλου κυτταροπλάσματος στα επιθηλιακά κύτταρα και η απουσία έκφρασης των ορμονικών υποδοχέων και της bcl-2 πρωτεΐνης συνηγορούν υπέρ της αποκρινούς μετάπλασης. Η διαγνωστική δυσκολία από την άτυπη επιθηλιακή υπερπλασία των πόρων ή το ενδοπορικό καρκίνωμα, χαμηλής ή ενδιάμεσης ιστολογικής διαβάθμισης είναι ιδιαίτερα μεγάλη. Για το λόγο αυτό, λαμβάνοντας υ-

πόψη και την έκταση της αλλοίωσης στο ιστολογικό υλικό, οι αλλοιώσεις που πληρούν τα αρχιτεκτονικά και κυτταρολογικά κριτήρια της άτυπης υπερπλασίας των πόρων ή του ενδοπορικού καρκινώματος, προτείνεται από μερικούς συγγραφείς, να χαρακτηρίζονται εξαρχής ως τέτοιες αλλοιώσεις. Διάφορες μελέτες συζητούν τη συνύπαρξη των αλλοιώσεων των κυλινδρικών κυττάρων με άλλες αλλοιώσεις του μαστού. Οι Frazer και συν.49 αναφέρουν συνύπαρξη με ενδοπορικό καρκίνωμα στην ίδια ή παρακείμενη τελική πορολοβιακή μονάδα, σε ποσοστό 81% των περιπτώσεων. Οι Goldestein και O Malley, περιέγραψαν την παρουσία τους σε 14 περιπτώσεις σωληνώδους καρκινώματος του μαστού και σε 3 περιπτώσεις πορογενούς διηθητικού καρκινώματος, μη ειδικού τύπου. Σε μια ενδιαφέρουσα μελέτη των Brogi και συν. περιγράφτηκε συνύπαρξη με άτυπη λοβιακή υπερπλασία και λοβιακό μη διηθητικό καρκίνωμα σε ποσοστό 46% και 60% των περιπτώσεων, αντίστοιχα (Εικ. 15) Εικ. 15. Συνύπαρξη αλλοιώσεων των κυλινδρικών κυττάρων με λοβιακή νεοπλασία..

Το γεγονός ότι εξακολουθεί να υπάρχει αναπάντητο το ερώτημα εάν οι αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων αντιπροσωπεύουν πρόδρομες αλλοιώσεις του ενδοπορικού και διηθητικού καρκινώματος του μαστού, ιδιαίτερα του σωληνώδους τύπου, υποδηλώνει την αναγκαιότητα περαιτέρω έρευνας που θα εστιάζεται στην διερεύνηση της βιολογικής τους συμπεριφοράς. Ελάχιστες όμως κλινικές μελέτες με παρακολούθηση αναφέρονται στη Διεθνή βιβλιογραφία και με τα μέχρι τώρα δεδομένα προκύπτει, ότι ο κίνδυνος υποτροπής ή εξέλιξης αυτών των αλλοιώσεων σε μη διηθητικό ή διηθητικό καρκίνωμα είναι σχετικά μικρός. Σήμερα, συστήνεται από μερικούς συγγραφείς, εφόσον στο βιοπτικό υλικό δια βελόνης αναγνωρίζονται αλλοιώσεις των κυλινδρικών κυττάρων με ατυπία, να ακολουθεί βιοψία εκτομής και το υλικό να εξετάζεται προσεκτικά, για τον αποκλεισμό συνυπάρχουσας, μείζονος βαρύτητας αλλοίωσης. 5.3 ΛΟΒΙΑΚΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ [ΑΤΥΠΗ ΛΟΒΙΑΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ & ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΛΟΒΙΑΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ] (ATYPICAL LOBULAR HYPERPLASIA, ALH / LOBULAR CARCINOMA IN SITU, LCIS) Οι Haagensen και συν., το 1978, είχαν εισάγει τον όρο «Λοβιακή Νεοπλασία Lobular Neoplasia, LN» για να περιγράψουν όλο το φάσμα των λοβιακών υπερπλαστικών αλλοιώσεων και να συμπεριλάβουν σε μια ενιαία ομάδα την άτυπη λοβιακή υπερπλασία και το λοβιακό μη διηθητικό καρκίνωμα. Για την αντιμετώπιση των διαγνωστικών δυσκολιών, η ορολογία αυτή θεωρήθηκε προτιμητέα, ωστόσο δεν υιοθετήθηκε από όλους τους Παθολογοανατόμους. Ένα διαφορετικό σύστημα ταξινόμησης των λοβιακών υπερπλαστικών αλλοιώσεων προτάθηκε από τους Bratthauer και Tavassoli, χρησιμοποιώντας τον όρο

«Λοβιακή Ενδοεπιθηλιακή Νεοπλασία Lobular Intraepithelial Neoplasia, LIN». Με βάση τα αρχιτεκτονικά / κυτταρολογικά χαρακτηριστικά της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας αλλά και τα αποτελέσματα κλινικών μελετών με παρακολούθηση, ακολούθησε διαβάθμιση του συστήματος σε 3 κατηγορίες: LIN 1, LIN 2 και LIN 3. Ο κίνδυνος ανάπτυξης διηθητικού καρκινώματος συσχετίσθηκε αναλογικά με τον αυξανόμενο βαθμό LIN. Πιστεύουμε, ότι με την ταχεία εξέλιξη των μοριακών τεχνικών και τα νεότερα μοριακά δεδομένα, τα υπάρχοντα συστήματα ταξινόμησης θα επιδεχθούν περαιτέρω τροποποίησης. Αρκετοί συγγραφείς, υιοθετώντας τα αποτελέσματα κλινικών μελετών με παρακολούθηση, οι οποίες εισηγούνται διαφορετικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκινώματος στις γυναίκες με άτυπη λοβιακή υπερπλασία από εκείνες με λοβιακό μη διηθητικό καρκίνωμα, εξακολουθούν να θεωρούν τις δυο αυτές αλλοιώσεις ως ξεχωριστές οντότητες. Ο όρος άτυπη λοβιακή υπερπλασία υποδηλώνει αύξηση του αριθμού των κυττάρων των κυψελίδων, η οποία προκαλεί ήπια ή μέτρια διάταση αυτών με διατήρηση όμως του αυλού τους και της λοβιακής αρχιτεκτονικής. Η άτυπη λοβιακή υπερπλασία δεν χαρακτηρίζεται από ιδιαίτερα απεικονιστικά ή κλινικά ευρήματα και αποτελεί τυχαίο μικροσκοπικό εύρημα. Η συχνότητά της ανέρχεται σε ποσοστό 0,5-4% των ιστολογικών υλικών από καλοήθεις αλλοιώσεις του μαστού και σε ποσοστό 1 3,8% των υλικών με κακοήθεια. Απαντάται κυρίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μικροσκοπικά, παρατηρείται ήπια ή μέτρια διάταση των κυψελίδων και πλήρωση αυτών από μικρά, ομοιόμορφα και βαθυχρωματικά, υποστρόγγυλα ή ωοειδή κύτταρα με χαλαρή συνοχή, λίγο γενικά κυτταρόπλασμα, δυσδιάκριτα όρια και μη εμφανές πυρήνιο.

Ο αυλός των κυψελίδων όμως διατηρείται. Πυρηνοκινησίες, ασβεστώσεις ή νεκρώσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες. Μυοεπιθηλιακά κύτταρα ανευρίσκονται σε ποικίλο αριθμό (Εικ. 16). Εικ. 16. Άτυπη λοβιακή υπερπλασία. Η διαφορική διάγνωση της άτυπης λοβιακής υπερπλασίας περιλαμβάνει το μη διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα και το ενδοπορικό καρκίνωμα. Σημαντική βοήθεια στη διάγνωση του μη διηθητικού λοβιακού καρκινώματος αποτελεί η λεπτομερέστατη εξέταση ολόκληρου του διαθέσιμου ιστολογικού υλικού για την τυχόν ανεύρεση λοβιακών σχηματισμών των οποίων τα κυτταρικά στοιχεία έχουν προκαλέσει σοβαρή διάταση του αυλού των περισσότερων κυψελίδων (>50% του αριθμού των κυψελίδων) λόγω πλήρωσής τους. Τα κυτταρικά στοιχεία στις θέσεις αυτές είναι μεγαλύτερα και παρά τη σχετική ομοιομορφία τους, έχουν μικρή ατυπία, περισσότερο κυτταρόπλασμα και βαθυχρωματικούς πυρήνες (Εικ. 17).

Εικ. 17. Μη διηθητικό (in situ) λοβιακό καρκίνωμα με μικροασβεστώσεις. Στο σημείο αυτό πρέπει να σημειώσουμε, ότι τα ιστολογικά διαγνωστικά κριτήρια των δύο αλλοιώσεων δεν είναι πάντοτε σαφή και μερικές φορές η διάκριση μιας άτυπης λοβιακής υπερπλασίας από ένα μη διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα είναι δυσχερής. Το γεγονός αυτό εξηγεί και την εν γένει συμφωνία που παρατηρείται μεταξύ των Παθολογοανατόμων σε ότι αφορά τη διαγνωστική προσέγγιση αυτών των αλλοιώσεων. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι ο Rosai, ζήτησε την άποψη πέντε Παθολογοανατόμων, που ασχολούνται ιδιαίτερα με τον μαστό για 7 περιπτώσεις λοβιακών αλλοιώσεων, που τον απασχολούσαν διαγνωστικά. Τρεις από τους πέντε Παθολογοανατόμους έθεσαν την ίδια διάγνωση σε 1 μόνο περίπτωση. Όλοι όμως συμφώνησαν ότι 2 από τις 7 περιπτώσεις είχαν αλλοιώσεις άτυπης λοβιακής υπερπλασίας. Η διαφορική διάγνωση της άτυπης λοβιακής υπερπλασίας από το ενδοπορικό καρκίνωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας μπορεί να είναι επίσης δύσκολη, ιδιαίτερα όταν οι δύο αλλοιώσεις συνυπάρχουν στην

ίδια τελική πορολοβιακή μονάδα. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της E- Cadherin συμβάλλει σημαντικά στη διάγνωση, δεδομένου ότι θετική έκφραση αυτής παρατηρείται στις περισσότερες, τουλάχιστον, περιπτώσεις ενδοπορικού καρκινώματος. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκινώματος στις γυναίκες με άτυπη λοβιακή υπερπλασία ανέρχεται στο 10-20% σε χρονικό διάστημα 15-20 έτη μετά την αρχική διάγνωση και είναι μεγαλύτερος όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού. Στη μελέτη των Page και συν., 50 από τις 252 γυναίκες με άτυπη λοβιακή υπερπλασία (ποσοστό 20%) ανέπτυξαν διηθητικό καρκίνο (λοβιακού κυρίως και λιγότερο πορογενούς τύπου) σε χρονικό διάστημα παρακολούθησης 4 22 έτη. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι η άτυπη λοβιακή υπερπλασία αποτελεί παράγοντα αυξημένου κίνδυνου για ανάπτυξη καρκινώματος. Σε ότι αφορά την αντιμετώπιση των γυναικών με άτυπη λοβιακή υπερπλασία, οι απόψεις στη διεθνή βιβλιογραφία διίστανται. Οι περισσότερες όμως συγκλίνουν στην βιοψία εκτομής, εφόσον η διάγνωση έχει τεθεί σε βιοπτικό υλικό μαζικού αδένα δια βελόνης. Τα αποτελέσματα προοπτικών μελετών έδειξαν την παρουσία ενδοπορικού ή διηθητικού (λοβιακού ή πορογενούς) καρκινώματος σε παρακείμενες της αλλοίωσης θέσεις. 5.4 ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟ IN SITU (DCIS) ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΑΣΤΟΥ, ΠΟΡΟΓΕΝΕΣ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ. Αφορά νεοπλασματική ενδοπορική αλλοίωση, που χαρακτηρίζεται από επιθηλιακή υπερπλασία κυττάρων με άλλοτε άλλου βαθμού κυτταρική ατυπία και επικινδυνότητα για ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματος. Το ενδοπορικό καρκίνωμα (DCIS) είναι προκαρκινωματώδης αλλοίωση με σχετικό κίνδυνο 8-11 ανάπτυξης

διηθητικού καρκινώματος του μαστού. Συχνά, διαγιγνώσκεται από πληθυσμιακό έλεγχο με μαστογραφία και για το λόγο αυτό η ανίχνευσή του αυξήθηκε τα τελευταία 20 έτη. Αν και σήμερα δεν υπάρχει γενική συμφωνία ως προς την ταξινόμηση του ενδοπορικού καρκινώματος, τα περισσότερα μοντέρνα συστήματα χρησιμοποιούν ως βάση ταξινόμησης του DCIS το βαθμό πυρηνικής κακοηθείας (χαμηλό, ενδιάμεσο, υψηλό), την αρχιτεκτονική (συμπαγές, μικροθηλώδες ή ηθμοειδές) και την παρουσία ή απουσία νέκρωσης (comedo φαγεσωρικό και μη comedo). Έτσι με βάση το βαθμό της πυρηνικής ατυπίας και της ενδοαυλικής νέκρωσης, κυρίως, και σε μικρότερο βαθμό τη μιτωτική δραστηριότητα το ενδοπορικό καρκίνωμα διακρίνεται σε τρεις ιστολογικούς τύπους. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν είναι σπάνιο να συνυπάρχουν περισσότεροι από δύο ιστολογικοί τύποι DCIS σε μία βιοψία. Χαμηλού βαθμού κακοηθείας DCIS Χαρακτηρίζεται από παρουσία μικρών, μονόμορφων κυττάρων, που αναπτύσσονται σε μικροθηλές, «αψίδες γέφυρες» ηθμοειδείς ή συμπαγείς σχηματισμούς. Οι πυρήνες είναι ομοιόμορφοι, με ομαλή κατανομή χρωματίνης και απουσία πυρηνίων, ενώ οι μιτώσεις είναι σπάνιες. Η παρουσία νέκρωσης και αρχιτεκτονικής τύπου "comedo" είναι ασύμβατη με χαμηλού βαθμού κακοηθείας DCIS, ενώ στον αυλό των πόρων ανευρίσκονται μικροαποτιτανώσεις τύπου ψαμμωδών σωματίων (Εικ. 18, 19).

Εικ. 18. Χαμηλόβαθμο DCIS με ηθμοειδές πρότυπο και μικροασβεστώσεις. Εικ. 19. Χαμηλόβαθμο DCIS με μικροθηλώδες πρότυπο και μικροασβεστώσεις.

Ενδιάμεσου βαθμού κακοηθείας DCIS Χαρακτηρίζεται από την παρουσία κυττάρων που αναπτύσσονται σε μικροθηλές, «αψίδες γέφυρες» ηθμοειδείς ή συμπαγείς σχηματισμούς, με μέτριου βαθμού πυρηνική ατυπία, λίγα πυρήνια και ανισότιμη κατανομή της χρωματίνης. Επιπλέον σε κάποιους πόρους υπάρχει ενδοαυλική νέκρωση και παρουσία μικροαποτιτανώσεων, είτε με τη μορφή ψαμμωδών σωματίων είτε με τη μορφή άμορφων εναποθέσεων αλάτων ασβεστίου (Εικ. 20, 21). Εικ. 20. Ενδιάμεσου βαθμού κακοηθείας DCIS με συμπαγές πρότυπο και μικροασβεστώσεις.

Εικ. 21. Ενδιάμεσου βαθμού κακοηθείας DCIS με ηθμοειδές πρότυπο και μικροασβεστώσεις. Υψηλού βαθμού κακοηθείας DCIS Μπορεί να αναπτύσσονται σε ένα κυτταρικό στοίχο σχηματίζοντας μικροθηλές, ηθμούς ή συμπαγείς σχηματισμούς. Οι πυρήνες είναι υψηλού βαθμού κακοηθείας, πλειόμορφοι, με ανώμαλα όρια και κατανομή, αλληλοεπικαλυπτόμενη χρωματίνη, εμφανή πυρήνια και με απουσία συνήθως προσανατολισμού. Οι πυρηνοκινησίες είναι συνήθως πολλές, αλλά η παρουσία τους δεν είναι απαραίτητη. Χαρακτηριστική είναι η φαγεσωρικού (comedo) τύπου νέκρωση, με πολλά νεκρωτικά υπολείμματα στον αυλό πόρων, που κυρίως περιβάλλονται από συμπαγείς αθροίσεις, μεγάλων, πλειόμορφων κυττάρων. Η παρουσία νέκρωσης, ωστόσο, δεν είναι υποχρεωτική. Συχνά αναγνωρίζονται άμορφες ασβεστώσεις (Εικ. 22).

Εικ. 22. Υψηλόβαθμο DCIS με νέκρωση και μικροασβεστώσεις. Προβλήματα στη διάγνωση Είναι γνωστή σε όλους μας η υποκειμενικότητα στην εκτίμηση οριακών αλλοιώσεων, που ισχύει για όλα τα όργανα. Σε αυτό εμπίπτει μερικές φορές και το DCIS. Τα σημαντικότερα προβλήματα αφορούν στη διαφορική διάγνωση του χαμηλού βαθμού κακοηθείας ενδοπορικού καρκινώματος συμπαγούς τύπου, που μπορεί εσφαλμένα να διαγνωσθεί ως λοβιακή νεοπλασία. Η ανίχνευση με την μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας των E cadherin και CK1/5/10/14 βοηθούν στη σωστή διάγνωση. Τα νεοπλασματικά κύτταρα στο χαμηλής κακοηθείας ενδοπορικό καρκίνωμα εκφράζουν την E cadherin στο 100% των περιπτώσεων και είναι αρνητικά στις CK1/5/10/14 στο 92% των περιπτώσεων, ενώ στη λοβιακή νεοπλασία τα κύτταρα είναι αρνητικά στην E cadherin και θετικά στις CK1/5/10/14, σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις.