Εξατομικευμένες Τεχνικές ΑΚΘ στον Kαρκίνο του Πνεύμονα. Ζιώγας Δημήτριος Ακτινοθεραπευτής- Ογκολόγος 424 ΓΣΝΕ Iατρικό Διαβαλκανικό Κέντρο

Εξατομικευμένες Τεχνικές ΑΚΘ στον Kαρκίνο του Πνεύμονα Ζιώγας Δημήτριος Ακτινοθεραπευτής- Ογκολόγος 424 ΓΣΝΕ Iατρικό Διαβαλκανικό Κέντρο

Τεχνολογικές εξελίξεις που βελτίωσαν την ΑΚΘ του πνεύμονα την τελευταία 10ετια 4DCT/ απεικόνιση συνδεόμενη με τον αναπνευστικό κύκλο Έλεγχος κίνησης Διαμορφούμενη Έντασης ΑΚΘ (ΙΜRT) Kατευθυνόμενη μέσω Απεικόνισης ΑΚΘ (IGRT) Δέσμη πρωτονίων Στερεοτακτική ΑΚΘ(SBRT)

Δημ ι4dctουργία 4-D εικόνων Συνεχής πρόσκτηση δεδομένων κατά την αναπνοή Ανασύνθεση των εικόνων σε συγκεκριμένες φάσεις του αναπνευστικού κύκλου. Συνδυασμός των εικόνων από την ίδια φάση και από διαφορετικούς κύκλους. Αποτέλεσμα: Μια σειρά 3-D CT εικόνων αντιπροσωπευτικών διαφορετικών φάσεων του αναπνευστικού κύκλου.

4DCT εικόνες ασθενούς με NSCLC τελοεισπνευστικά (A), τελοεκπνευστικά (B), και σύνθεση από 10 συνολικά φάσεις της 4DCT (C). Abbreviation: 4DCT, four-dimensional computed tomography

Εναλλακτικές Τεχνικές Slow CT ( image/4sec) Λήψη εικόνων σε βαθιά εισπνοή βαθιά εκπνοή. Σύνθεση (fusion) με CT σε κανονική αναπνοή

Έλεγχος κίνησης κατά την θεραπεία Standard Treatment ITV Internal Target Volume (ITV) προσέγγιση: Βασίζεται σε 4-D δεδομένα Εξατομικευμένα όρια για κάθε ασθενή

Έλεγχος κίνησης κατά την θεραπεία Gating Δυναμική εφαρμογή: Ακτινοβολούμε όταν ο όγκος είναι εντός πεδίου Τεχνική κατακράτησης αναπνοής: Ζητάμε ή επιβάλλουμε έλεγχο της αναπνοής Γενικά εφαρμόζεται με οπτική προσέγγιση

Πίεση κοιλιακού τοιχώματος

Παράδειγμα: Περίπτωση Στερεοτακτικής ΑΚΘ, που απαιτεί έλεγχο της κίνησης 4DCT του κινούμενου όγκου Υπολειπόμενη αναπνευστική κίνηση με την τεχνική κατακράτησης αναπνοης

Διαμορφούμενη Έντασης ΑΚΘ (IMRT)/ Ογκομετρική ΑΚΘ (VMAT) Λογισμικό ανάστροφου σχεδιασμού (inverse planning) - Σύμμορφη κατανομή της δόση - Ακτινοβόληση σε διαφορετική ένταση - Πληρέστερη ακτινοπροστασία υγιών ιστών )

3D-CRT

Image Guided Radiotherapy (IGRT) H υψηλής ευκρίνειας/χαμηλής δόσης απεικόνιση είναι χαρακτηριστικό των σύγχρονων γραμμικών επιταχυντών Eπιτρέπει: Μειωμένα πεδία Τεχνικές Gating Στερεοτακτική ΑΚΘ (SBRT) Αναπροσαρμογή πλάνου Βάση ανατομικής μεταβολή

IGRT based targeting in the Thorax Απεικόνιση μέσω εντοπίσεων Επιβεβαίωση βάση των οστικών δομών Επιβεβαίωση βάση εμφυτευμένων δεικτών (markers) Ογκομετρική απεικόνιση Επιβεβαίωση βάση των μαλακών μορίων Διακρίβωση ανατομικών μεταβολών

Συνδυασμός CT scan και γραμμικού επιταχυντή. Μέγιστες δυνατότητες (IGRT) - (dynamic, helical IMRT) δυνατότητα καθημερινής αναπροσαρμογής της δέσμης (ART or adaptive radiotherapy)

HI-ART Tomotherapy Unit

CT and VRCT Image sets using same window and level adjustments CT and VRCT Image sets using same window and level adjustments

Αρχικό scan

Έτοιμοι για θεραπεία

Aναπροσαρμογή Σχεδιασμού Οι όγκοι/ανατομική των ασθενών μεταβάλλονται κατά την ΑΚΘ Εαν δεν λάβουμε υπόψη αυτές τις μεταβολές Μπορούμε να χάσουμε τον όγκο Να υπερδοσιάσουμε τους υγιείς ιστούς Να χάσουμε την ευκαιρία να αυξήσουμε την δόση Ο θώρακας είναι μια περιοχή, όπου συμβαίνουν ανατομικές μεταβολές, χωρίς καμία εξωτερική ένδειξη Συχνά στόχος της ΑΚΘ είναι η διάνοιξη αεραγωγών,γεγονός που οδηγεί σε ανατομικές αλλαγές.

Συρρίκνωση όγκου κατά το μέσο της ΑΚΘ.

Σημαντική συρρίκνωση της μάζας

Διάνοιξη βρόγχου

Καθημερινές CT εικόνες επιτρέπουν στον ακτινοθεραπευτή να μεταβάλλει τον στόχο, εάν ο όγκος μεταβάλλεται στο σχήμα και στη θέση

Πρωτόνια: Bέλτιστη ΑΚΘ Η ιδανικότερη δέσμη για την ακτινοπροστασία των υγιών ιστών.

Relative Dose Protons: Better treatment through physics 120.0 100.0 80.0 Photons(6 MV) 60.0 40.0 20.0 Protons (120 MeV 4cm SOBP) Electrons (20 MeV) 0.0 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0-20.0 Depth in Water (cm) Σε αντίθεση με τα φωτόνια και τα ηλεκτρόνια σχεδόν πλήρης εξασθένηση της δέσμης

Τα πρωτόνια έχουν ρυθμιζόμενη εμβέλεια,γεγονός που μειώνει την τοξικότητα (no low dose bath) 3 fields, Lateral and 2 Posterior obliques Patient with T2, N0, MX COPD 87.5 CGE Limited dose to the noninvolved lung Note: Penetration through lung Standard fractionation

CyberKnife: Μια νέα προοπτική στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα

Θεραπεία εκλογής στα αρχικά στάδια : χκη εξαίρεση LCSG 821 Peripheral T1N0 NSCLC 247 patients Lobectomy vs. Limited resection 3 year OS ~75-80% Limited resection tripled Locoregional recurrence: 6% 18% Ginsberg et al. Annals of Thoracic Surgery (1995) 60:615-623

Η μία πλευρά του νομίσματος : Ο ασθενής που δύναται να χειρουργηθεί

Η άλλη πλευρά του νομίσματος: Ο ασθενής που δε δύναται να χειρουργηθεί Η συμβατική ακτινοθεραπεία βοηθάει?

2D/3D Συμβατική ΑΚΘ 60 Gy in 30 treatments Timmerman JCO 32: 2847-2854

Συμβατική ΑΚΘ στα στάδια I/II NSCLC Author Dose 5-year OS 5-year LC Intercurrent death Dosoretz et al. 60-69 Gy 10% N/A 11% Krol et al. 60-65 Gy 15% 25% 34% Kaskowitz et al. 63 Gy 6% 0% 27% Sibley et al. 55-70 Gy 13% N/A 43% Graham et al. 60 Gy 13% N/A 28% Death: ~30% of distant metastases,~30% of local failure, ~30% intercurrent Sibley GS. Radiotherapy for patients with medically inoperable Stage I nonsmall cell lung carcinoma: smaller volumes and higher doses--a review. Cancer 1998;82:433-438.

Συμβατική ΑΚΘ στα στάδια I/II NSCLC Ωφελεί σε σχέση με απλή παρακολούθηση? The Richard L. Roudebush VAMC, Indianapolis, IN RT Obs Median Survival (mos) 20 14 Death (from cancer) 43% 53% CHEST 2002; 121:1155 1158

Συμβατική ΑΚΘ στα στάδια I/II NSCLC Ωφελεί σε σχέση με απλή παρακολούθηση? The Richard L. Roudebush VAMC, Indianapolis, IN RT Obs Median Survival (mos) 20 14 Death (from cancer) 43% 53% SEER (Chest 2005): 4,300 patients RT improved MS vs. Obs Stage I 14 21 months Stage II 9 14 months Didn t help 5-year CSS Stage I 15% Stage II 10% CHEST 2002; 121:1155 1158

Βελτίωση στα αποτέλεσματα με την εφαρμογή υποκλασματοποίησης Slotman et al. (1996) 31 pts, T1 2N0 tx w/ 4 Gy/day to 48 Gy Peripheral lesions only, poor PS. Postage Stamp Field No nodes 48 Gy in 12 treatments 3-year OS 42% 3 year DFS 76% 6% regional failure Αιτία? Ραδιοβιολογία

Πρόκληση: επαύξηση δόσης, ελαχιστοποίηση τοξικότητας Μεγαλύτερο το διακύβευμα στο ΚΝΣ

Ενδοκράνια Ακτινοχειρουργική Gamma Knife

Gamma Knife Βέλτιστα πλάνα & εξαιρετικά αποτελέσματα Περιορισμός της χρήσης στο ΚΝΣ

Τι είναι το CyberKnife? Γραμμικός επιταχυντής + ρομποτικός βραχίονας Sub-mm ακρίβεια 6 βαθμοί ελευθερίας Θεραπεία σε κάθε περιοχή του σώματος Stereotactic Body Radiation Therapy SBRT or SABR

Τι είναι το CyberKnife? Γραμμικός επιταχυντής + ρομποτικός βραχίονας Sub-mm ακρίβεια 6 βαθμοί ελευθερίας Θεραπεία σε κάθε περιοχή του σώματος Stereotactic Body Radiation Therapy SBRT or SABR Εφευρέτης: Dr. John Adler, Stanford

ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΥ ΣΤΟΧΟΥ Target Locating System - TLS ΓΡΑΜΜΙΚΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΤΗΣ Λυχνίες X-rays Synchrony camera ΡΟΜΠΟΤΙΚΟΣ ΒΡΑΧΙΟΝΑΣ Σύστημα Ρομποτικού Βραχίονα Ανιχνευτές Εικόνας (asi flat panel) ΚΡΕΒΑΤΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

CyberKnife G4: RoboCouch Κινήσεις με 6 βαθμούς ελευθερίας

CyberKnife by Accuray Αρχική χρήση για παθήσεις ΚΝΣ Εκτός ΚΝΣ: There s plenty of room at the bottom. -Richard Feynman

SBRT (SABR) με CK: Ένας άλλος τρόπος να δίνεις 60 Gy Μικρές δέσμες, υψηλής ακρίβειας Πολλαπλές δέσμες Σύμμορφες/Steep fall-off Υποκλασματοποίηση της δόσης Προσαρμογή στην κίνηση 6D skull, fiducials, synchrony, X- sight spine, X-sight lung

Ορισμός Ακρίβειας (Accuracy) Παραδοσιακός ορισμός: Ρεαλιστικός ορισμός: Μηχανική ακρίβεια Κλινική ακρίβεια Κινήσεις όγκου Imaging (CT, MRI, etc.) Setup ασθενούς Κλινική Ακρίβεια Σχεδιασμός θεραπείας Κινήσεις ασθενούς Δοσιμετρία

Ακρίβεια Ρομποτικού συστήματος CyberKnife Μηχανική ακρίβεια 0.3 mm Κλινική ακρίβεια mm * Κλινική Ακρίβεια CyberKnife Κλινική Ακρίβεια References: Antypas C, Pantelis E, Performance evaluation of a CyberKnife G4 image guided robotic stereotactic radiosurgery system, Physics in Medicine and Biology, 53, 2008 Yu C, Main W, Taylor D, Kuduvalli G, Wang M, Apuzzo M, Adler J. An Anthropomorphic Phantom Study of the Accuracy of CyberKnife Spinal Radiosurgery. Neurosurgery, November 2004.

ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΣΤΟΧΕΥΣΗΣ Ακρίβεια Στόχευσης κατά την Εκτέλεση Θεραπείας η ικανότητα του συστήματος να ανιχνεύει κάθε απόκλιση της θέσης του ασθενούς όγκου και να διορθώνει ευθυγραμμίζει τη δέσμη ακτινοβολίας προς αυτή τη θέση Μέθοδος * : Εκτέλεση του ίδιου πλάνου θεραπείας τοποθετώντας σκόπιμα το ομοίωμα με απόκλιση 8mm κατά μήκος κάθε άξονα Μέτρηση της ακρίβειας για fiducial tracking *Chang et al, Neurosurg. 52, 140 146, 2003 Yu et al, Neurosurg. 55 1138 1146, 2004 Antypas and Pantelis, Phys Med Biol 53, 2008

ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΣΤΟΧΕΥΣΗΣ Ακρίβεια Στόχευσης fiducial tracking: Αποτελέσματα Η Ακρίβεια Στόχευσης του CyberKnife δεν επηρεάζεται από την απόκλιση τοποθέτησης του ασθενούς (<8mm) ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΣΤΟΧΕΥΣΗΣ < mm

Τοποθέτηση (Setup) Ασθενούς Ενδοκρανιακές εφαρμογές: Θερμοπλαστική μάσκα ΔΕΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ η χρήση πλαισίου ακινητοποίησης (frame) Εξωκρανιακές εφαρμογές: Σπονδυλική στήλη: ΔΕΝ χρειάζονται fiducials ή markers Όγκοι - βλάβες μαλακών ιστών: Gold fiducials Κινούμενοι όγκοι: [Synchrony vest] + [gold fiducials]

CyberKnife ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ MultiPlan Treatment Planning System Σύστημα για σχεδιασμό θεραπείας ενδοκρανιακών και εξωκρανιακών εφαρμογών Εισαγωγή δεδομένων ασθενούς CT, MRI, PET Automated and manual image fusion Αυτοματοποιημένα εργαλεία planning and contouring tools Forward και Inverse Planning

Προβλήματα αναπνευστικών κινήσεων κατά την ακτινοθεραπεία Περιορισμοί στην απεικόνιση των κινούμενων όγκων Περιορισμοί στα συστήματα σχεδιασμού θεραπείας Περιορισμοί στην εκτέλεση της θεραπείας Recommended literature: The management of respiratory motion in radiation oncology report of AAPM Task Group 76. Med. Phys. 33, 3874 900 (2006).

CyberKnife Θεραπεία με Synchrony Με το σύστημα Synchrony επιτυγχάνουμε: Ο ασθενής αναπνέει κανονικά σε ολόκληρη τη θεραπεία Συλλέγονται πληροφορίες Από τους ειδικούς αισθητήρες στο θώρακα (δημιουργία μοντέλου αναπνοής) από διαδοχικές ψηφιακές εικόνες του TLS οι οποίες καταγράφουν τη θέση των fiducials Το CyberKnife συσχετίζει τη θέση των fiducials μέσα στο μοντέλο της αναπνοής, διορθώνει δυναμικά τη θέση του και «παρακολουθεί» τον κινούμενο όγκο κατά τη διάρκεια της θεραπείας Ακρίβεια εντοπισμού όγκου ~1-2mm Ελάχιστη δυνατή ακτινοβόληση υγιών ιστών

CyberKnife Θεραπεία με Synchrony

Movie of kv X-ray images of fiducial markers

Αρχικά αποτελέσματα SBRT για μη χειρουργήσιμους ασθενείς st IA/B NSCLC Author Dosing Local control 3-year OS Onishi et al. Multiple 84% (3 yr) 57% Nyman et al. 15 Gy x3 80% (3.5 yr) 55% Uematsu et al. 50-60 Gy in 5-10 94% (5 yr) 66% Timmerman et al. T1: 20 Gy x3 T2: 22 Gy x3 88% (3 yr) 43%

Ανταπόκριση σε σχέση με τη δόση Onishi et al. JTO (2007) BED >/= 100 Gy was superior 5 year LC 57% vs. 95% 5 year OS 30% vs. 71%

Αργότερα ήρθε η τοξικότητα

Response & Toxicity JCO 24:4833-4839 (2006) Phase II: 70 patients, T1-2 NSCLC, inoperable 3 month response (PR + CR): 60%, 2-yr LC 95% Median OS 33 months, 2 year OS 55% Time to Grade 3 to 5 toxicity (8) Grade 3-4: pericardial effusions, decline in PFTs, pneumonia, effusions, apnea, skin reaction 2 year freedom from toxicity: 83% vs. 54% 11x higher risk (6) Grade 5 (death): 4 pneumonia, pericardial effusion, carina w/ hemoptysis

Η πρώτη μεγάλη φάσης II μελέτη RTOG 02-36 Dose: 18 Gy x3 T1-3N0 NSCLC, <5 cm, peripheral, 55 pt w/ medical conditions precluding surgery

3-year Control Rates Primary tumor control rate: 98% Local control: 91% Local & regional control: 87% Rate of disseminated failure: 22% 15% for T1 vs. 47% for T2 6% for SCC vs. 31% for non-scc JAMA. 2010 March 17; 303(11): 1070

3-year Survival Rates Disease-free survival 48.3% Overall survival 55.8% (18% died of lung cancer) Median DFS Median OS 34 months 31 months if T2 48 months 34 months if T2 JAMA. 2010 March 17; 303(11): 1070

Toxicity Grade 3 toxicity: 13% Severe cough not responsive to intervention, dyspnea at rest, intermittent O2/steroids needed Grade 4 toxicity: 4% Continuous oxygen or assisted ventilation Grade 5 toxicity: No deaths from toxicity JAMA. 2010 March 17; 303(11): 1070

Επιπλέον αποτελέσματα από φάσης II μελέτες από μη χειρουργήσιμους ασθενείς σταδίου IA/B NSCLC Author Dose Local control 3-year OS Timmerman et al. 2010 Baumann et al. 2009 Ricardi et al. 2010 18 Gy x3 98% 56% 15 Gy x 3 92% 60% 15 Gy x3 88% 57% Nagata et al. 12 Gy x 3 98% 83%

Σύγκριση αποτελεσματικότητας 5 θεραπευτικών στρατηγικών για Early-Stage NSCLC σε ηλικιωμένους ασθενείς (SEER) 100% 80% 50% 40% 20% SBRT Lobectomy 10,923 patients aged 66 years Stage IA-IB NSCLC In the propensity-score matched analysis, survival after SBRT was similar to that after lobectomy IJROBP; 84 (5) 1060-1070 Years

Αυξημένη χρήση SBRT και μείωση (12%) του ποσοστού των ασθενών που δεν έτυχαν αντιμετώπισης Palma et al. JCO 2010

Η ολική επιβίωση αυξήθηκε (16%) για αυτόν τον πληθυσμό που είχε ιστορικά φτωχά αποτελέσματα Palma et al. JCO 2010

Αναμενόμενα αποτελέσματα RTOG 08-13: Phase II Question: How to treat central tumors safely? Dose escalation trial 9, 10, 11, 12 Gy x5 RTOG 09-15, Phase II Question: Single session safety? T1-2 inoperable, peripheral Randomize: 34 Gy vs. 12 Gy x4 Winning arm to face 20 Gy x3

Παραδείγματα

53 M, COPD, ct1an0m0 (1.3 cm), Stage IA, moderately differentiated adenocarcinoma of the RUL, FEV1 1.45 L, DLCO 23%.

6 months post treatment

67 F, COPD, pulmonary HTN, ct2an0m0 (4.5 cm), Stage IB, poorly diff SCC of the LUL, wheelchair bound, FEV1 0.6 L, DLCO 11%

66 F, ct2an0m0 (4.7 cm), Stage IB, poorly differentiated SCC of the LUL, FEV1 1.3 L, DLCO 50%.

Μεταστατική νόσος

Ασθενείς αρχικού σταδίου ΝSCLC που δύνανται να χειρουργηθούν

Χειρουργήσιμοι ασθενείς Αναδρομικά στοιχεία : SBRT προσεγγίζει την περιορισμένη εκτομή & λοβεκτομή RTOG 06-18 Phase II, operable I/II NSCLC, 18 Gy x3 PRELIMINARY: 2 year LF (primary lobe) 19.2%, OS 84.4% PHASE III Studies ROSEL (Dutch): SBRT vs. Surgery, CLOSED EARLY STARS (Accuray/MDACC): CK vs. Surgery CLOSED EARLY ACOSOG 4099/RTOG 1021: Sublobar resection +/- brachy vs. SBRT: CLOSED

SABR vs λοβεκτομή σε χειρουργήσιμους ασθενείς st I NSCLC: Aνάλυση 2 τυχαιοποιημένων μελετών ct1-2an0m0, operable NSCLC, 58 pts, SBRT vs. Lobectomy SBRT Lobectomy Deaths 1 6 (1 of surgical comp) 3-year OS 95% 86% Local recurrence 1 N/A Regional recurrence 4 (13%) 1 (4%) Distant metastases 1 2 Grade 3/4 toxicity 10% 44%

Προβληματισμοί σε σχέση με SBRT στα αρχικά στάδια NSCLC Μη χειρουργήσιμοι ασθενείς: η εύκολη επιλογή Χειρουργήσιμοι ασθενείς: ιδιαίτερος σκεπτικισμός περισσότερα στοιχεία απαιτούνται Χαμηλότερου κινδύνου υποτροπής, πιθανά μεγαλύτερος κίνδυνος για περιοχικές υποτροπές Πάντοτε να λαμβάνεται υπόψιν: μέγεθος, ιστολογικός τύπος, πλήρης σταδιοποίηση Παραμένει το ερώτημα: ποιος ο ρόλος της συστηματικής θεραπείας?

Επίλογος Η χκη εξαίρεση είναι η θεραπεία εκλογής στα στάδια Ι/ΙΙ NSCLC Η συμβατική ΑΚΘ έχει να επιδείξει φτωχά αποτελέσματα SBRT/SABR επαυξάνει το θεραπευτικό αποτέλεσμα Υψηλές δόσεις χορηγούνται με ασφάλεια Βελτιστοποίηση LC and OS στους μη χειρουργήσιμους ασθενείς με NSCLC Ενθαρυντικά αποτελέσματα στους χειρουργήσιμους ασθενείς αρχικών σταδίων NSCLC Έχουμε πολλά να διδαχτούμε: χκη εξαίρεση vs. SBRT στους χειρουργήσιμους ασθενείς.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας