ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ Ιατρική Σχολή - Πανεπιστήµιο Ιωαννίνων - Πανεπιστηµιούπολη - Ιωάννινα DEPARTMENT OF PHARMACOLOGY Medical School - University of Ioannina - University Campus - Ioannina - GREECE ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Μ. Κωνσταντή: ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ 3 Κ. Αντωνίου: ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΑΙΜΑ. 73 Μ. Μαρσέλος: ΕΝ ΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. 99 Μ. Μάλαµας: ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 141 Μ. Μάλαµας: ΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΙΣ.. 223 Π. Παππάς: ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ 229 Ιωάννινα 2008

ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΣΗΜΕΙΩΘΟΥΝ ΤΑ ΕΞΗΣ: 1 ο. Οι καρτέλλες εξετάζονται µε βάση το κείµενο στο σχετικό αρχείο pdf («Καρτέλες φαρµάκων.pdf») στην ιστοσελίδα για την Αναµόρφωση Προγράµµατος Σπουδών του Εργαστηρίου Φαρµακολογίας. 2 ο. Τα παρακάτω κεφάλαια: Πεπτικό Αναπνευστικό Ουποποιογεννητικό Βιταµίνες Ανοσοκατασταλτικά υπάρχουν µόνο στο βιβλίο «ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ». 2

Μ. Κωνσταντή Συνοπτική Φαρµακολογία ΙΙ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Α. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡ ΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Εισαγωγή Η καρδιακή ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από ανικανότητα της καρδιάς να λειτουργήσει ως αντλία, προκειµένου να ανταποκριθεί στις µεταβολικές απαιτήσεις των ιστών σε οξυγόνο. Καρδιακή ανεπάρκεια προκύπτει από την απώλεια µυοκαρδιακών κυττάρων, εξ αιτίας ισχαιµίας, γεροντικής εκφύλισης του µυοκαρδίου και των βαλβίδων, ιογενών µυοκαρδιοπαθειών κ.ά. Επειδή η καρδιά οφείλει να ανταποκριθεί στις ανάγκες της περιφέρειας, το εναποµείναν υγιές µυοκάρδιο υπερτρέφεται. Η υπερτροφία έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του όγκου πλήρωσης των κοιλιών και την αύξηση της πίεσης στον αριστερό κόλπο, µε συνέπειες αφενός την ανάπτυξη πνευµονικής συµφόρησης (δύσπνοια) και αφετέρου την στάση του αίµατος στο φλεβικό σύστηµα (µείωση του προφορτίου και περιφερικά οιδήµατα). Παράλληλα, για τη διατήρηση ικανοποιητικής ροής προς τα εγκεφαλικά και τα στεφανιαία αγγεία εµφανίζονται αντιρροπιστικοί µηχανισµοί, που ευνοούν την περιφερική αγγειοσύσπαση ή την αύξηση του ενδαγγειακού όγκου: 1. ιέγερση του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος 2. Ενεργοποίηση του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης 3. ευτεροπαθής υπεραλδοστερονισµός, µε συνέπεια την κατακράτηση Na + και ύδατος (οιδήµατα). Οι µηχανισµοί αυτοί αυξάνουν το µεταφορτίο και δηµιουργούν έναν φαύλο κύκλο που διατηρεί και επιτείνει την υπερτροφία του υγιούς µυοκαρδίου. Οι ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια εµφανίζουν αδυναµία, εύκολη κόπωση και δύσπνοια. Τα φάρµακα της καρδιακής ανεπάρκειας περιλαµβάνουν τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια και τους αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 3. 3

1. Καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια ιγοξίνη, ιγιτοξίνη Αποµονώνονται από τα φύλλα των φυτών Digitalis purpurea (διγιτοξίνη) και Digitalis lanata (διγοξίνη και διγιτοξίνη), καθώς και από τους σπόρους του φυτού Strophanthus gratus (ουαµπαΐνη). Ο όρος δακτυλίτιδα που χρησιµοποιείται συχνά, περιλαµβάνει όλη την οµάδα των καρδιοτονωτικών γλυκοσιδίων. Στην κλινική πράξη χρησιµοποιείται κυρίως η διγοξίνη γιατί έχει µικρότερο χρόνο ηµιζωής και ελέγχεται καλύτερα. Στη νεφρική ανεπάρκεια προτιµάται η διγιτοξίνη, η οποία αποµακρύνεται µε ηπατική κάθαρση. Τα καρδιακά γλυκοσίδια αποτελούνται από µία γενίνη (το άγλυκο τµήµα του µορίου τους) και από έναν υδατάνθρακα που µεταβάλλει την υδατοδιαλυτότητα του µορίου και καθορίζει τις κινητικές του ιδιότητες. Η γενίνη έχει στεροειδική χηµική δοµή και αποτελεί το δραστικό τµήµα του µορίου. Φαρµακοκινητική ιγοξίνη Απορροφάται από το πεπτικό κατά 40-60%. ιέρχεται τον αιµατοπλακουντιακό και τον αιµατοµαζικό φραγµό. εν µεταβολίζεται καθόλου στο ήπαρ και απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Έχει χρόνο ηµιζωής 36 ώρες. ιγιτοξίνη Μεταβολίζεται στο ήπαρ, απεκκρίνεται κυρίως στην χολή από όπου επαναρροφάται (εντεροηπατικός κύκλος). Από τους νεφρούς απεκκρίνεται ελάχιστα. Έχει χρόνο ηµιζωής 5-7 ηµέρες. Μηχανισµός δράσης Οφείλουν τη θετική ινοτρόπο δράση τους στην αναστολή της µεµβρανικής Νa + /Κ + ΑΤP-άσης των µυοκαρδιακών κυττάρων, που λειτουργεί ως αντλία εισόδου Κ + και εξόδου Νa +. Έτσι, µε την κατάργηση αυτής της λειτουργίας, µέσα στο κύτταρο παραµένουν περισσότερα ιόντα Νa +, που συνοδεύονται και από παράλληλη αύξηση των ενδοκυττάριων ιόντων Ca ++. Κατά την διάρκεια του δυναµικού ενέργειας, η κίνηση των ιόντων Ca ++ µέσα στο κύτταρο αυξάνει το αργό ρεύµα εισόδου Ca ++ καθώς και τη δύναµη 4

συστολής των µυοκαρδιακών ινών, επειδή τα ιόντα Ca ++ ευνοούν την σύζευξη των µορίων ακτίνης και µυοσίνης. Υψηλές δόσεις δακτυλίτιδας ευνοούν την αύξηση της εισροής ιόντων Ca ++, µειώνουν τη διάρκεια της ανερέθιστης περιόδου και ευνοούν την εµφάνιση αρρυθµιών. Από όλα τα παραπάνω εξηγείται η επαύξηση της δράσης της διγοξίνης από την υποκαλιαιµία, την υποµαγνησιαιµία και την υπερασβεστιαιµία (βλ. αλληλεπιδράσεις). Φαρµακολογικές ενέργειες Η διγοξίνη και η διγιτοξίνη αυξάνουν την δύναµη συστολής του µυοκαρδίου (θετική ινοτρόπος δράση), επιβραδύνουν την αγωγή των ερεθισµάτων και παρατείνουν την ανερέθιστη περίοδο του κολποκοιλιακού κόµβου, ιδιαίτερα σε άτοµα µε καρδιακή ανεπάρκεια (αρνητική δροµοτρόπος δράση). Μικρές δόσεις επιβραδύνουν την αγωγή έµµεσα (παρασυµπαθητικοµιµητική ενέργεια) και µεγάλες δόσεις µε απευθείας δράση στο µυοκάρδιο. Η παράταση της ανερέθιστης περιόδου στον κολποκοιλιακό κόµβο µειώνει τις ώσεις που φθάνουν στις κοιλίες, σε περιπτώσεις υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας. Θεραπευτικές χρήσεις Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Κολπική µαρµαρυγή, Κολπικός πτερυγισµός, Παροξυσµική κολπική ταχυκαρδία. Αντενδείξεις Κοιλιακή µαρµαρυγή, Κοιλιακή ταχυκαρδία, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός, Κολπική µαρµαρυγή όταν συνυπάρχει το σύνδροµο Wolff-Parkinson-White, Υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια. Έµφραγµα του µυοκαρδίου (η δακτυλίτιδα αυξάνει τις ανάγκες του µυοκαρδίου σε οξυγόνο και επιπλέον προδιαθέτει στην εµφάνιση κοιλιακών αρρυθµιών, όπως και οι συνθήκες ανοξίας / επαναιµάτωσης που προκύπτουν στη πορεία του εµφράγµατος). Νόσος Beri-Beri ( υγρή µορφή µε εκδηλώσεις από την καρδιά). Θεραπευτικός δακτυλιδισµός Η δακτυλίτιδα, είτε ως καρδιοτονωτικό είτε ως αντιαρρυθµικό φάρµακο, χορηγείται συνήθως για µεγάλα χρονικά διαστήµατα. ραστικά επίπεδα επιτυγχάνονται 5

µε την εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση µίας δόσης εφόδου (ή κορεσµού ) και διατηρούνται µε µία ηµερήσια δόση συντήρησης από του στόµατος (περίπου το 10% της δόσης εφόδου). Εάν η αγωγή δεν είναι επείγουσα, αντί για την ενδοφλέβια δόση κορεσµού, ο ασθενής µπορεί να ακολουθήσει καθηµερινή αγωγή από του στόµατος, µέχρι την επίτευξη σταθερών δραστικών επιπέδων (µετά από 4-5 Τ½). Συνήθως προτιµάται η διγοξίνη, µε την οποία τα σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται µετά από χορήγηση περίπου µίας εβδοµάδας. Καρδιακές Επιδράσεις της ακτυλίτιδας Επιδράσεις Κόλποι Κολποκοιλιακός Κοιλίες Κόµβος Άµεσες Συσταλτότητα Απόλυτη ανερέθιστη περίοδος Ταχύτητα αγωγής Αυτοµατία αύξηση αύξηση µείωση καµία µεταβολή καµία µεταβολή αύξηση µείωση καµία µεταβολή αύξηση µείωση καµία µεταβολή αύξηση Έµµεσες Απόλυτη ανερέθιστη περίοδος Ταχύτητα αγωγής µείωση αύξηση αύξηση µείωση καµία µεταβολή καµία µεταβολή ΗΚΓ µεταβολές στο Ρ αύξηση PR αύξηση QT κατάσπαση T & ST Τοξικότητα ταχυαρρυθµία µείωση αγωγιµότητας ή πλήρης αποκλεισµός ινιδώσεις εκτακτοσυστολία ταχυκαρδία Κατά την απόλυτη ανερέθιστη περίοδο, αποκλείεται η εµφάνιση δυναµικού ενεργείας Οι έµµεσες επιδράσεις οφείλονται σε παρασυµπαθητική επίδραση µέσω του πνευµονογαστρικού Η διγοξίνη χορηγείται ενδοφλεβίως, όταν το απαιτεί η κατάσταση του ασθενούς, οπότε η κλινική βελτίωση αρχίζει µέσα σε 30 min και κορυφώνεται σε 1-5 h. Η αποτελεσµατικότητα του δακτυλιδισµού εκτιµάται από τα κλινικά δεδοµένα, αλλά πρέπει να γίνονται και εργαστηριακές εξετάσεις για τον έλεγχο των επιπέδων του φαρµάκου στο αίµα, επειδή πρόκειται για φάρµακα µε µικρό θεραπευτικό εύρος. Ακόµη και µικρή περαιτέρω άνοδος των επιπέδων στο αίµα µπορεί να προκαλέσει 6

σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες (τοξικός δακτυλιδισµός). Στις ίνες του Purkinje µειώνεται η διάρκεια του δυναµικού ενέργειας και της ανερέθιστης περιόδου και αυξάνεται το επίπεδο της διαστολικής εκπόλωσης (ευνοϊκές συνθήκες για τη δηµιουργία έκτοπων κέντρων που µπορεί να προκαλέσουν αρρυθµίες). Εκτός καρδιάς, η σηµαντικότερη ενέργεια της δακτυλίτιδας είναι η πρόκληση διούρησης, λόγω της αύξησης του όγκου παλµού και της αποτελεσµατικότερης νεφρικής αιµάτωσης. Ανεπιθύµητες ενέργειες Ναυτία, έµετος, ανορεξία Βραδυκαρδία, Έκτακτες κοιλιακές συστολές Απαιτείται προσοχή, επειδή τα παραπάνω µπορεί να είναι πρόδροµα συµπτώµατα δηλητηρίασης από δακτυλίτιδα. Σε βαρύτερη δηλητηρίαση (τοξικός δακτυλιδισµός): διαταραχές όρασης (φωτεινή άλως γύρω από τα αντικείµενα και εντονότερη αντίληψη των αποχρώσεων του κίτρινου), διάρροια, αρρυθµίες, κοιλιακή µαρµαρυγή, θάνατος. Στο ΗΚΓ, η επιµήκυνση του διαστήµατος PR προδίδει την επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιµότητας που οφείλεται σε απευθείας δράση στον κολποκοιλιακό κόµβο, αλλά και σε έµµεση δράση µέσω αύξησης του τόνου του πνευµονογαστρικού. Αποτέλεσµα αυτής της ενέργειας είναι η µείωση της καρδιακής συχνότητας, ιδιαίτερα σε άτοµα µε καρδιακή ανεπάρκεια. Η αντιµετώπιση της δηλητηρίασης περιλαµβάνει: 1. ιακοπή χορήγησης του φαρµάκου 2. Χορήγηση Κ + και αντιαρρυθµικών (φαινυτοΐνη ή λιδοκαΐνη) Το κάλιο αποφεύγεται εάν υπάρχει επιβράδυνση στον κολποκοιλιακό κόµβο, ή υπερκαλιαιµία (η οποία δυσχεραίνει ακόµη περισσότερο την κολποκοιλιακή αγωγιµότητα) 3. Ατροπίνη για τη βραδυκαρδία 4. Χορήγηση χολεστυραµίνης και ενεργού ζωικού άνθρακα, που δεσµεύουν τη δακτυλίτιδα στο πεπτικό σύστηµα 5. Χορήγηση ειδικών αντισωµάτων που δεσµεύουν την δακτυλίτιδα στο αίµα. 7

Σχήµα 1. Η ηλεκτροφυσιολογία µίας ίνας του Purlinje, Α: σε κατάσταση ηρεµίας, και µετά από χορήγηση δακτυλίτιδας Β: κανονικές δόσεις, Γ: µεγάλες δόσεις. (0) Ταχεία εκπόλωση (ταχεία είσοδος Νa + ), (1) Αρχική επαναπόλωση (µείωση εισόδου Νa + ), (2) Πλατώ (βραδεία είσοδος Ca++), (3) Ταχεία επαναπόλωση (ταχεία έξοδος Κ+), και (4) ιαστολική εκπόλωση (βραδεία είσοδος Ca++). Η απόλυτη ανερέθιστη περίοδος αντιστοιχεί στα (1), (2), ενώ η σχετική στα (3) και (4). Προφυλάξεις Κύηση, γαλουχία, ηλικιωµένα άτοµα, ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, υποκαλιαιµία, υπερασβεστιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπερ- ή υποθυρεοειδισµός, βραδυκαρδία, πρόσφατο έµφραγµα µυοκαρδίου, κολποκοιλιακός αποκλεισµός. Αλληλεπιδράσεις Συνέργεια (κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισµού) 1. µε φάρµακα που προκαλούν υποκαλιαιµία ιουρητικά (θειαζιδικά και διουρητικά της αγκύλης), Κορτικοστεροειδή, Καρβενοξολόνη 2. µε φάρµακα που κατακρατούν νάτριο Κορτικοστεροειδή, Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη 3. µε φάρµακα που οδηγούν σε αύξηση των επιπέδων της δακτυλίτιδας Αµιωδαρόνη, Βεραπαµίλη, Κινιδίνη, Λίθιο 4. µε φάρµακα που επηρεάζουν τη λειτουργία του µυοκαρδίου 8

Βεραπαµίλη, Νιφεδιπίνη, Κινιδίνη, Αντιχολινεργικά, Ερυθροµυκίνη, Τετρακυκλίνες, Υδροχλωροκίνη Ανταγωνισµός 1. µε φάρµακα που µειώνουν το ενδοκυττάριο ασβέστιο ιλτιαζέµη κ.ά. αναστολείς διαύλων Ca ++ 2. µε φάρµακα που επιβραδύνουν την αγωγιµότητα του φλεβόκοµβου β-αδρενεργικοί αναστολείς 3. µε φάρµακα που µειώνουν την απορρόφηση της δακτυλίτιδας Αντιόξινα, Προσροφητικές ουσίες (καολίνης, πηκτίνη), Ιοντοανταλλακτικές ρητίνες (χολεστυραµίνη κ.ά.) 4. µε Κυκλοσπορίνη (προκαλεί υπερκαλιαιµία) 5. µε επαγωγείς του ηπατικού µεταβολισµού (η διγιτοξίνη) Φαινοβαρβιτάλη, Ριφαµπικίνη κ.ά. 2. Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης Μιλρινόνη [Αµρινόνη, Βεσναρινόνη, Ενοξιµόνη] Η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης 3, του ενζύµου που διασπά το camp, έχει ως συνέπεια την αύξηση των ενδοκυτταρικών Ca ++ και ως εκ τούτου την αύξηση της συστολής του µυοκαρδίου. Τα φάρµακα που αναστέλλουν την φωσφοδιεστεράση 3 χρησιµοποιούνται σε περιπτώσεις συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας που δεν ανταποκρίνεται στην συνήθη θεραπεία. Πριν από τη χορήγηση, πρέπει να γίνεται διόρθωση της υποκαλιαιµίας. Συνιστάται συχνή καταγραφή ΗΚΓ, παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, των ηλεκτρολυτών, των αιµοπεταλίων και της νεφρικής λειτουργίας. 3. Αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου (AME) Εναλαπρίλη, Καπτοπρίλη κ.ά. Χρησιµοποιούνται ως φάρµακα πρώτης γραµµής στην αντιµετώπιση της συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. 9

Μηχανισµός δράσης Μειώνουν την µετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αναστέλλουν τη διάσπαση της βραδυκινίνης, δηµιουργώντας ένα ευνοϊκό αιµοδυναµικό περιβάλλον. Αυξάνουν την απόδοση της καρδιάς, επειδή µειώνουν την επιστροφή του φλεβικού αίµατος (προφορτίo ή φορτίο επιστροφής) και τις περιφερικές αντιστάσεις στην αορτή και την πνευµονική αρτηρία (µεταφορτίο ή φορτίο εξώθησης). Θεραπευτικές χρήσεις Η προσθήκη ενός ΑΜΕ στην θεραπεία µε διουρητικό και δακτυλίτιδα, αυξάνει το ποσοστό επιβίωσης µεταξύ ασθενών µε ήπια έως σοβαρή συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Μετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου, οι ΑΜΕ µειώνουν την προοδευτική διάταση του αριστερού κόλπου. Ανεπιθύµητες ενέργειες Έντονος επίµονος βήχας, Λευκοπενία. Υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια, όταν συνδυάζονται µε διουρητικό. Υποκαλιαιµία και κοιλιακές αρρυθµίες όταν δίνονται σε συνδυασµό µε διουρητικό ή διγοξίνη. 4. ιουρητικά και άναλος δίαιτα Θειαζιδικά κ.ά. Τα διουρητικά ανακουφίζουν από τα συµπτώµατα της καρδιακής ανεπάρκειας περισσότερο από κάθε άλλη ουσία. Μαζί µε την διγοξίνη και τους αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου (ΑΜΕ), είναι φάρµακα πρώτης επιλογής για τη θεραπεία της νόσου. Αναπτύσσονται µε λεπτοµέρειες στο Κεφ. των Αντιυπερτασικών. 5. α-αδρενεργικοί αναστολείς Πραζοσίνη, Φαινοξυβενζαµίνη κ.ά. Όταν χορηγούνται στην συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η αγγειοδιαστολή 10

που προκαλούν βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία. 6. Άλλες αγγειοδιασταλτικές ουσίες ινιτρικός ισοσορβίτης, Πραζοσίνη, Υδραλαζίνη Μπορεί να χρησιµοποιηθούν, όταν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται καλά στα διουρητικά και τη δακτυλίτιδα. Έχει παρατηρηθεί, ότι ο συνδυασµός δινιτρικού ισοσορβίτη µε υδραλαζίνη βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία και αυξάνει τα ποσοστά επιβίωσης. 7. Ντοπαµίνη και ντοµπουταµίνη Σε πολύ σοβαρές περιπτώσεις συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας χορηγείται ενδοφλεβίως ντοπαµίνη, η οποία προκαλεί αγγειοδιαστολή. Η ντοµπουταµίνη αυξάνει την συσταλτότητα του µυοκαρδίου. Προστίθεται σε θεραπεία µε ντοπαµίνη και βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία για µεγάλο διάστηµα. Τα φάρµακα αυτά αντενδείκνυνται όταν υπάρχει λειτουργική υπαορτική στένωση από υπερτροφική καρδιοπάθεια. 11

Β. ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εισαγωγή Ως καρδιακές αρρυθµίες χαρακτηρίζονται οι διαταραχές στη συχνότητα, την κανονικότητα της αγωγής και το σηµείο εκκίνησης µίας καρδιακής ώσης. Συνήθως, µαζί µε τον ρυθµό αλλάζει και η πορεία της εκπόλωσης των κόλπων και των κοιλιών. Στις αρρυθµίες παρατηρείται: 1. ιαταραχή στην αυτοµατία (έκτοπα σηµεία βηµατοδότησης). 2. ιαταραχή στην αγωγή του ερεθίσµατος. 3. Συνδυασµός των ανωτέρω. Η αλλαγή στη γένεση και την πορεία των ερεθισµάτων διαταράσσει τη φυσιολογική σχέση µεταξύ της διάρκειας της ανερέθιστης περιόδου και της ταχύτητας συστολής του µυοκαρδίου. Οι µεταβολές αυτές αποκτούν µεγάλη σπουδαιότητα, εξαιτίας της ετερογένειας της ηλεκτροφυσιολογίας και των µηχανικών ιδιοτήτων των διαφόρων τµηµάτων της καρδιάς. Αυτοµατία Στα κύτταρα του µυοκαρδίου που λειτουργούν ως βηµατοδότες, παρατηρείται µία βαθµιαία εκπόλωση (βλ. Σχήµα 1, φάση 4) η οποία προσεγγίζει τον ουδό διέγερσης, προκαλεί πλήρη αναστροφή της ηλεκτρικής διπλοστιβάδας (δυναµικό ενέργειας) και οδηγεί τελικώς σε συστολή των ινών του µυοκαρδίου. Ανωµαλίες στον καρδιακό ρυθµό εµφανίζονται από διαταραχές στο σηµείο της φυσιολογικής βηµατοδότησης (φλεβόκοµβος), γεγονός που επιτρέπει τη δραστηριοποίηση έκτοπων κέντρων. Ταχύτητα συστολής και ανερέθιστη περίοδος Η επαναπόλωση της µεµβράνης των ινών του µυοκαρδίου σχετίζεται µε µείωση της ταχύτητας συστολής. Σε περιπτώσεις εµφράγµατος, µπορεί να επιβραδυνθεί η ταχύτητα συστολής, µπορεί να βραχυνθεί η ανερέθιστη περίοδος, ή µπορεί να συµβούν και τα δύο. Αυτές οι παθοφυσιολογικές µεταβολές δηµιουργούν συνθήκες επανεισόδου του ερεθίσµατος και ως εκ τούτου οδηγούν στην εµφάνιση αρρυθµίας. 12

Κατηγορίες αντιαρρυθµικών φαρµάκων Τα φάρµακα που χρησιµοποιούνται ως αντιαρρυθµικά έχουν ως στόχο να επηρεάσουν τις ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες της καρδιάς και εποµένως τον καρδιακό ρυθµό. Ανάλογα µε τις ιδιότητές τους, ταξινοµούνται στις ακόλουθες κατηγορίες. Ιa Κινιδίνη, Προκαϊναµίδη, ισοπυραµίδη Ιb Λιδοκαΐνη, Τοκαϊνίδη, Μεξιλετίνη, Φαινυτοΐνη Ιc Ενκαϊνίδη, Φλεκαϊνίδη, Προπαφαινόνη ΙΙ β-αδρενεργικοί αναστολείς ΙΙΙ Επιµηκύνοντα την ανερέθιστη περίοδο Αµιωδαρόνη, Βρετύλιο, Σοταλόλη IV Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Βεραπαµίλη V ιάφορα Αδενοσίνη, Ατροπίνη, ιγοξίνη Τα αντιαρρυθµικά φάρµακα είναι δυνατόν να εξουδετερώσουν τα έκτοπα κέντρα βηµατοδότησης. Ωστόσο, δεν αποκλείεται να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν κάποια έκτοπη δραστηριότητα (αρρυθµιογόνος δράση ή προαρρυθµική δράση). Χορηγούνται για την αντιµετώπιση αρρυθµιών κοιλιακής ή υπερκοιλιακής προέλευσης, αλλά και προληπτικά, υπό τον όρο ότι δεν διαθέτουν αρρυθµιογόνες ιδιότητες. Στην κοιλιακή ταχυκαρδία και την κοιλιακή µαρµαρυγή, ενδείκνυται η χορήγηση αντιαρρυθµικών φαρµάκων, επειδή ο κίνδυνος από τις αρρυθµίες αυτού του τύπου είναι πολύ µεγαλύτερος από τις πιθανές αρρυθµιόγονες παρενέργειες. Η εµφάνιση έκτοπων κοιλιακών συστολών µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση αντιαρρυθµικών φαρµάκων. Εξαίρεση αποτελούν οι β-αναστολείς και ενδεχοµένως η αµιωδαρόνη. Η χορήγηση άλλων αντιαρρυθµικών έχει συνδεθεί µε αυξηµένη θνησιµότητα. 13

Κοινή αντένδειξη όλων των αντιαρρυθµικών φαρµάκων αποτελεί ο κολποκοιλιακός και ο φλεβοκοµβοκολπικός αποκλεισµός, όταν δεν έχει τοποθετηθεί τεχνητός βηµατοδότης. Αντιαρρυθµικά κατηγορίας Ι Τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας αναστέλλουν τους διαύλους Na + στα κύτταρα των κοιλιών, κατά την φάση 0 του καρδιακού κύκλου. Έτσι, τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας είναι αποτελεσµατικά στις κοιλιακές αρρυθµίες. Κατηγορία Ιa Κινιδίνη Φαρµακολογικές ενέργειες 1. Από την καρδιά Σε υψηλές συγκεντρώσεις, η κινιδίνη επιδρά απ ευθείας στο µυοκάρδιο, ενώ σε χαµηλότερες δόσεις έχει έµµεση επίδραση λόγω της αντιχολινεργικής της δράσης. Μειώνει την ταχύτητα αγωγής και αυξάνει την ανερέθιστη περίοδο σε κόλπους και κοιλίες. Μειώνει επίσης την αυτοµατία. Επειδή επιβραδύνει την αγωγή στο δεµάτιο του His και τις ίνες του Purkinje, το σύµπλεγµα QRS επιµηκύνεται. Χρειάζεται προσοχή σε άτοµα µε διαταραχές της αγωγής, επειδή µπορεί να προκαλέσει κολποκοιλιακό αποκλεισµό 3 ου βαθµού. 2. Εξωκαρδιακή δράση Η κινιδίνη µειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις αναστέλλοντας τους α 1 - αδρενεργικούς υποδοχείς. Θεραπευτικές χρήσεις Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (αφού προηγηθεί θεραπεία µε διγοξίνη, που προλαµβάνει την εµφάνιση κοιλιακών αρρυθµιών). Κοιλιακές αρρυθµίες 14

Σχήµα 2. Η επίδραση της κινιδίνης στην ηλεκτροφυσιολογική λειτουργία µίας ίνας Purkinje. Σηµειώστε την επιβράδυνση της εκπόλωσης (0), την επιµήκυνση της απόλυτης και της σχετικής ανερέθιστης περιόδου (1), (2) και (3), καθώς και τη µείωση του επιπέδου της αυτόµατης διαστολικής εκπόλωσης (4). Σε κατάσταση ηρεµίας, η ίνα εµφανίζει υπερπόλωση (-100 mv). Αντενδείξεις Βραδυκαρδία, Υπόταση, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 3 ου βαθµού, Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, Υπερκαλιαιµία Ανεπιθύµητες ενέργειες Κοιλιακές αρρυθµίες, Καρδιακή ανεπάρκεια, Υπόταση, Θάνατος από κοιλιακή µαρµαρυγή (σπάνια) Κιγχονισµός (εµβοές ώτων, βαρηκοΐα, έµετοι, διάρροια και σε σοβαρές περιπτώσεις: πονοκέφαλος, διπλωπία, φωτοφοβία, σύγχυση, ψύχωση) Αιµατολογικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές Προφυλάξεις Όταν το ΗΚΓ δείχνει επιµήκυνση του διαστήµατος QT, υπάρχει κίνδυνος 15

αιφνίδιου θανάτου από καρδιακή µαρµαρυγή. Γενικώς, να γίνεται δοκιµαστική χορήγηση 200mg κινιδίνης για ανίχνευση αντίδρασης υπερευαισθησίας. Αλληλεπιδράσεις Επίταση της δράσης της κινιδίνης µε φάρµακα που 1. προκαλούν υποκαλιαιµία (π.χ. υποκαλιαιµικά διουρητικά) 2. αυξάνουν το ph των ούρων (π.χ. ακεταζολαµίδη, διαττανθρακικό Na) 3. αναστέλλουν τον µεταβολισµό της (π.χ. σιµετιδίνη) 4. καταστέλλουν το µυοκάρδιο (συνέργεια µε βεραπαµίλη) Η δράση της µειώνεται από φάρµακα που επάγουν τον µεταβολισµό της (αντιεπιληπτικά, ριφαµπικίνη). Προσοχή Ο κίνδυνος κοιλιακής αρρυθµίας αυξάνεται, όταν η κινιδίνη συνδυάζεται µε αµιωδαρόνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιισταµινικά αστεµιζόλη και τερφεναδίνη (που επιµηκύνουν το διάστηµα QT), µεφλοκίνη, φαινοθειαζίνες, σοταλόλη. Η κινιδίνη αυξάνει την δράση των: Μυοχαλαρωτικών, Αντιπηκτικών, Αντιχολινεργικών, και ιγοξίνης (κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισµού) Αντίθετα, µειώνει τη δράση των Χολινεργικών και της Κωδεΐνης. Φαρµακοκινητική Απορροφάται καλά από το στόµα και µεταβολίζεται στο ήπαρ. Συνδέεται κατά 80-90% µε πρωτεΐνες του πλάσµατος. Τ½: 6-8 ώρες. Προκαϊναµίδη Θεραπευτικές χρήσεις Κοιλιακή αρρυθµία, ιδιαίτερα µετά από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου Κολπική ταχυκαρδία Αντενδείξεις Μυασθένεια 16

Ιστορικό υπερευαισθησίας Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 3 ου βαθµού, Καρδιακή ανεπάρκεια, Υπόταση Ερυθηµατώδης λύκος Αλληλεπιδράσεις Ενισχύει την υποτασική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των άλλων αντιυπερτασικών φαρµάκων. Εµφανίζει συνέργεια µε φάρµακα που έχουν αντιχολινεργικές ιδιότητες. Προσοχή: Βρογχικό άσθµα Μυασθένεια Νεφρική ανεπάρκεια Φαρµακοκινητική Η προκαϊναµίδη χορηγείται p.o., i.v., ή i.m. Σε κοιλιακές αρρυθµίες απειλητικές για τη ζωή, χρησιµοποιείται στάγδην ενδοφλέβια έγχυση. Όταν αποκατασταθεί ο καρδιακός ρυθµός, σταµατά η ενδοφλέβια έγχυση και συνεχίζεται η χορήγηση από του στόµατος. Όταν λαµβάνεται p.o., απορροφάται ταχέως και εµφανίζει µέγιστη συγκέντρωση σε µία ώρα. Όµως µετά από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, η απορρόφηση της προκαϊναµίδης διαταράσσεται. Ο Τ½ είναι 3 ώρες. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τους νεφρούς. Σε νεφρική ανεπάρκεια, µπορεί να εµφανιστεί τοξική άθροιση. Παρατηρούνται σηµαντικές αποκλίσεις στον ρυθµό µεταβολισµού και αποβολής του φαρµάκου µεταξύ διαφόρων ασθενών (γενετική πολυµορφία). Το 50-60% της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο. Ανεπιθύµητες ενέργειες Οξεία τοξικότητα από προκαϊναµίδη µπορεί να προκαλέσει κοιλιακή αρρυθµία, κοιλιακή µαρµαρυγή και καρδιακή παύση. Ναυτία, έµετοι και διάρροια παρατηρούνται µετά από χορήγηση προκαϊναµίδης 17

p.o., όχι όµως τόσο συχνά όσο µετά από χορήγηση κινιδίνης. Συγχυτικά και ψυχωσικά φαινόµενα έχουν αναφερθεί, λιγότερο όµως συχνά από ό,τι µε την προκαΐνη και την λιδοκαΐνη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας εµφανίζονται συχνότερα από ότι µε την κινιδίνη. Θανατηφόρος ακοκκιοκυτταραιµία έχει επίσης παρατηρηθεί. Έχει εµφανισθεί σύνδροµο που µοιάζει µε ερυθηµατώδη λύκο και είναι αναστρέψιµο µετά την διακοπή της θεραπείας µε προκαϊναµίδη. Υπόταση µπορεί να εµφανιστεί, ειδικά κατά την διάρκεια ενδοφλέβιας έγχυσης. Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης του φαρµάκου, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση σε ασθενείς µε γλαύκωµα ή µε υπερτροφία του προστάτη. ισοπυραµίδη Φαρµακοκινητική Μετά από p.o. χορήγηση η βιοδιαθεσιµότητα είναι 80%. Το 50% αποβάλλεται αναλλοίωτο µε τα ούρα. Ο Τ½ είναι 5-7 ώρες, αλλά παρατείνεται σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Θεραπευτικές χρήσεις Χρησιµοποιείται ως εναλλακτική θεραπεία στις κοιλιακές αρρυθµίες, όταν η κινιδίνη και η προκαϊναµίδη είναι αναποτελεσµατικές ή αντενδείκνυνται. Είναι λιγότερο αποτελεσµατική στις υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες. Ανεπιθύµητες ενέργειες Αρνητική ινοτρόπος δράση, που µπορεί να έχει δυσµενείς επιπτώσεις σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κοιλιακή ανεπάρκεια, Υπόταση, Καρδιακή ασυστολία Αντιχολινεργικές ενέργειες (ξηροστοµία, δυσκοιλιότητα, αµβλυωπία, δυσουρία) Υποκαλιαιµία, Υπογλυκαιµία, Αύξηση χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων, κρεατινίνης, ουρίας, ηπατικών ενζύµων. Αλληλεπιδράσεις Με διουρητικά, αυξάνεται ο κίνδυνος υποκαλιαιµίας. Με ριφαµπικίνη, ελαττώνονται τα επίπεδα δισοπυραµίδης στο πλάσµα, ενώ µε ερυθροµυκίνη αυξάνονται. 18

Προσοχή Σε περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας, κολπικής µαρµαρυγής ή πτερυγισµού πρέπει να προηγείται δακτυλιδισµός. Σε επιµήκυνση του QT, να διακόπτεται η χορήγηση δισοπυραµίδης. Σε κολποκοιλιακό αποκλεισµό 2 ου ή 3 ου βαθµού επίσης να διακόπτεται η χορήγησή της. Προσοχή απαιτείται σε: Κολποκοιλιακό αποκλεισµό 1 ου βαθµού, Κύηση, Γλαύκωµα, Υπερτροφία του προστάτη, Βαριά µυασθένεια, Ηπατική ή Νεφρική ανεπάρκεια. Κατηγορία Ιb Περιλαµβάνει φάρµακα, τα οποία δεν προκαλούν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Από αυτά, η λιδοκαΐνη, είναι το φάρµακο εκλογής σε παροξυσµική κοιλιακή ταχυκαρδία ή µαρµαρυγή, ισχαιµικής προέλευσης. Λιδοκαΐνη Φαρµακοκινητική Η λιδοκαΐνη µεταβολίζεται τάχιστα από τα ηπατικά µικροσωµιακά ένζυµα. Μείωση της ηπατικής αιµάτωσης ή της ηπατικής λειτουργίας µειώνει την κάθαρσή της στο πλάσµα. Η βιοδιαθεσιµότητα της λιδοκαΐνης είναι περιορισµένη. Γι αυτό προτιµάται η ενδοφλέβια χορήγηση. Ο Τ½ είναι διφασικός. Ο αρχικός χρόνος κατανοµής είναι 7-8 λεπτά και σε αυτόν οφείλεται ο βραχύς χρόνος δράσης της. Συνήθως χορηγείται µε µεσοδιαστήµατα 5-10 λεπτών. Ο τελικός Τ½ είναι 1-2 ώρες. Θεραπευτικές χρήσεις Κοιλιακές αρρυθµίες, ειδικά µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου, εγχειρήσεις ανοικτής καρδιάς και τοξικότητα από δακτυλίτιδα. Αντενδείξεις Φλεβοκοµβοκολπικός αποκλεισµός, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, Σύνδροµα Adams Stokes και Wolff Parkinson White. Γνωστή αλλεργική υπερευαισθησία στα αµιδικά τοπικά αναισθητικά. 19

Ανεπιθύµητες ενέργειες Είναι σχετικά ατοξικό φάρµακο, αλλά σε µεγάλες δόσεις µπορεί να εµφανισθεί πονοκέφαλος, ζάλη, σύγχυση, ίλιγγος, οπτικές διαταραχές, δυσκολία στην εκφορά του λόγου, εµβοές ώτων, βραδυκαρδία, υπόταση. Σε τοξικά επίπεδα δόσεων (µαζική ενδοφλέβια χορήγηση για την ανάταξη απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθµιών), έχουν αναφερθεί ψύχωση, αναπνευστική καταστολή, κυκλοφορική καταπληξία και σπασµοί. Προσοχή Ηπατική, καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Κύηση, παιδιά Βραδυκαρδία µαζί µε κολποκοιλιακό αποκλεισµό (απαιτείται διόρθωση µε ατροπίνη ή άλλο ανάλογο φάρµακο) Αλληλεπιδράσεις Μαζί µε φαινυτοΐνη, επιτείνεται η καταστολή του µυοκαρδίου. Τα υποκαλιαιµικά διουρητικά ανταγωνίζονται τη δράση της. Όταν συγχορηγείται µε προπρανολόλη, µετοπρολόλη, σιµετιδίνη και άλλα φάρµακα που αναστέλλουν τον µεταβολισµό της, υπάρχει ο κίνδυνος της τοξικής άθροισης. Τοκαϊνίδη Ανάλογο της λιδοκαΐνης που απορροφάται από το στόµα. Έχει χρόνο Τ½ 14 ώρες. Θεραπευτικές χρήσεις Κοιλιακές αρρυθµίες απειλητικές για την ζωή, οι οποίες δεν απαντούν στην λιδοκαΐνη ή άλλα αντιαρρυθµικά φάρµακα. Ανεπιθύµητες ενέργειες Ακοκκιοκυτταραιµία 20

Μεξιλετίνη Θεραπευτικές χρήσεις Κοιλιακές αρρυθµίες µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου Αντενδείξεις Κολποκοιλιακός αποκλεισµός κάθε βαρύτητας, Σοβαρός φλεβοκοµβοκολπικός αποκλεισµός, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, Σύνδροµα Adams Stokes και Wolff Parkinson White. Γνωστή αλλεργική υπερευαισθησία στα αµιδικά τοπικά αναισθητικά Ανεπιθύµητες ενέργειες Βραδυκαρδία, Υπόταση υσαρθρία, Νυσταγµός, Τρόµος Γαστρεντερικές διαταραχές, Ηπατίτιδα Αιµατολογικές διαταραχές Αλωπεκία Φαινυτοΐνη Φαρµακοκινητική Απορροφάται βραδέως µετά από p.o. χορήγηση. Αδρανοποιείται από τα ηπατικά µικροσωµιακά ένζυµα, µε σηµαντική διακύµανση στο ρυθµό µεταβολισµού µεταξύ διαφορετικών ασθενών. T½ 17 ώρες. Θεραπευτικές χρήσεις Μοιάζει µε την λιδοκαΐνη και χρησιµοποιείται κυρίως σε κοιλιακές ή υπερκοιλιακές αρρυθµίες, προερχόµενες από τοξικό δακτυλιδισµό ή έµφραγµα του µυοκαρδίου. Ανεπιθύµητες ενέργειες Από το ΚΝΣ (νυσταγµός, ίλιγγοι, βραδυψυχισµός). Μεγάλες ενδοφλέβιες δόσεις µπορούν να προκαλέσουν πτώση της καρδιακής απόδοσης και να οδηγήσουν σε σοβαρή υπόταση, µε αποτέλεσµα ακόµη και τον θάνατο. 21

Κατηγορία Ιc Φλεκαϊνίδη και Προπαφαινόνη Θεραπευτικές χρήσεις Κοιλιακές και υπερκοιλιακές αρρυθµίες, απειλητικές για την ζωή. Αντενδείξεις Μη ελεγχόµενη καρδιακή ανεπάρκεια, Καρδιογενής καταπληξία, Βραδυκαρδία, ιαταραχές αγωγιµότητας, Σύνδροµο βραδυκαρδίας-ταχυκαρδίας Πνευµονοπάθεια, Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Ανεπιθύµητες ενέργειες Επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας, Κοιλιακές αρρυθµίες, Κοιλιακή µαρµαρυγή Αλληλεπιδράσεις της προπαφαινόνης Ενισχυµένη δράση µε τοπικά αναισθητικά και β-αναστολείς. Προσοχή Kύηση, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια Ελεγχος της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ. Κατηγορία ΙΙ Στην κατηγορία αυτήν ανήκουν ήπια αντιαρρυθµικά φάρµακα, όπως οι β- αδρενεργικοί αναστολείς, οι οποίοι χρησιµοποιούνται σε υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες και σε αρρυθµίες που εµφανίζονται συνήθως κατά την ισχαιµία του µυοκαρδίου ή διέγερση του συµπαθητικού. Εσµολόλη Θεραπευτικές χρήσεις Σε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (βραχεία διάρκεια δράσης). Μετά την 22

σταθεροποίηση του ρυθµού χορηγείται είτε προπρανολόλη είτε βεραπαµίλη. Η διγοξίνη είναι επίσης µια καλή επιλογή. Σε αντιυπερτασική αγωγή κατά την διάρκεια ισχαιµίας του µυοκαρδίου, χορηγείται εσµολόλη σε συνδυασµό µε ένα αγγειοδιασταλτικό (π.χ. νιτρογλυκερίνη ή νιτροπρωσσικό νάτριο) Ανεπιθύµητες ενέργειες Βραδυκαρδία, Ναυτία Προπρανολόλη Είναι µη εκλεκτικός αναστολέας των β 1 - και β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων. Η αντιαρρυθµική της δράση οφείλεται, κατ εξοχήν στη δέσµευση των β 1 -υποδοχέων του µυοκαρδίου, αλλά και σε απ ευθείας επίδρασή της στην κυτταρική µεµβράνη. Με την δέσµευση των β-υποδοχέων και τη µείωση της συµπαθητικής διέγερσης του κολποκοιλιακού κόµβου, µειώνει την ταχύτητα αγωγής και καταστέλλει την αυτοµατία στις ίνες Purkinje. Από τη δράση της στον φλεβόκοµβο, προκύπτει µείωση του καρδιακού ρυθµού. Κατηγορία ΙΙΙ Επιµηκύνοντα την ανερέθιστη περίοδο Η αντιαρρυθµική τους δράση αποδίδεται σε αύξηση της ανερέθιστης περιόδου και της διάρκειας του δυναµικού ενεργείας (φάση plateau), που µειώνουν την πιθανότητα εµφάνισης έκτοπης βηµατοδότησης. Τα αντιαρρυθµικά φάρµακα αυτής της κατηγορίας είναι πολύ αποτελεσµατικά τόσο σε υπερκοιλιακές όσο και σε κοιλιακές αρρυθµίες. Αµιωδαρόνη Φαρµακοκινητική Απορροφάται σχετικώς καλά µετά από χορήγηση p.o. (βιοδιαθεσιµότητα 50%). 23

Κατανέµεται σε όλους τους ιστούς, µεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στην χολή. Ο Τ½ είναι 28-45 ηµέρες και η δράση της διαρκεί για εβδοµάδες µετά την διακοπή της χορήγησής της. Θεραπευτικές χρήσεις Aνθεκτικές περιπτώσεις Wolff-Parkinson-White (όπου παρατηρούνται απειλητικές για την ζωή επαναλαµβανόµενες υπερκοιλιακές αρρυθµίες) Kολπική µαρµαρυγή και πτερυγισµός Κοιλιακή µαρµαρυγή (µετά από τρεις ανεπιτυχείς προσπάθειες αποκατάστασης µε απινιδωτή, η αµιωδαρόνη προτιµάται της λιδοκαΐνης). Αντενδείξεις Σύνδροµο νοσούντος φλεβοκόµβου, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2 ου βαθµού, Βραδυκαρδία Παιδική ηλικία και 3 ου Ανεπιθύµητες ενέργειες Ελαφρές: Βραδυκαρδία, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, τρόµος, ίλιγγος, εφιάλτες, φωτοευαισθησία, εξανθήµατα, κυανή χρώση δέρµατος Μέσης βαρύτητας: Υπερθυρεοειδισµός ή υποθυρεοειδισµός (επηρεάζει τη λειτουργία του θυρεοειδούς, επειδή περιέχει ιώδιο),νεφροπάθειες, ηπατική δυσλειτουργία Βαριές(σπάνιες): ιάµεση πνευµονίτιδα Η χορήγηση αµιωδαρόνης στην εγκυµοσύνη µπορεί να προκαλέσει θανατηφόρο υποθυρεοειδισµό στο κύηµα. Προφυλάξεις Να γίνεται περιοδική κλινική εξέταση και ακτινογραφία πνευµόνων. Προσοχή στην κύηση, σε ηπατική, καρδιακή, νεφρική ανεπάρκεια, σε διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας καθώς και σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές. 24

Αλληλεπιδράσεις Η αµιωδαρόνη αυξάνει την δράση των φαρµάκων: ιγοξίνη, Κουµαρινικά αντιπηκτικά, Κινιδίνη, Προκαϊναµίδη, Φαινυτοΐνη Σοταλόλη (β-αναστολέας) Θεραπευτικές χρήσεις Χρησιµοποιείται κυρίως ως αντιαρρυθµικό, γιατί επιµηκύνει το διάστηµα QT. Επίσης, χρησιµοποιείται για την πρόληψη εµφάνισης νέου εµφράγµατος. Ανεπιθύµητες ενέργειες Είναι καλύτερα ανεκτή από τους αναστολείς των διαύλων Ca ++. Έχει αρρυθµιογόνο δράση, που περιλαµβάνει την εµφάνιση ανώµαλων συµπλέγµατων QRS. Μαζί µε την αµιωδαρόνη, η σοταλόλη θεωρείται ένα από τα πλέον αποτελεσµατικά φάρµακα για την αντιµετώπιση των επίµονων κοιλιακών αρρυθµιών. Ιβουτιλίδη και οφετιλίδη Φαρµακοκινητική Η ιβουτιλίδη χορηγείται µε ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η δοφετιλίδη απορροφάται καλά από το στόµα. Κατανέµονται ταχύτατα. Μεταβολίζονται στο ήπαρ. Θεραπευτικές χρήσεις Χορηγούνται για ανάταξη του πτερυγισµού και της µαρµαρυγής των κόλπων. Προσοχή Σε µεγάλες δόσεις, µπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώµενες κοιλιακές αρρυθµίες. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση φαρµάκων, τα οποία αυξάνουν τα επίπεδα της δοφετιλίδης στο αίµα, όπως η κετοκοναζόλη, η κοτριµοξαζόλη (τριµεθοπρίµη-σουλφαµεθοξαζόλη) και η βεραπαµίλη. 25

Κατηγορία IV Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αναστολείς των διαύλων Ca ++ βεραπαµίλη και διλτιαζέµη, που είναι αποτελεσµατικά φάρµακα σε υπερκοιλιακές αρρυθµίες. Η αντιαρρυθµική τους δράση στηρίζεται στον περιορισµό της αυτοµατίας του φλεβοκόµβου και στην επιβράδυνση της αγωγής στον κολποκοιλιακό κόµβο. Στην πράξη, από τα φάρµακα αυτά χρησιµοποιείται κυρίως η βεραπαµίλη Βεραπαµίλη Θεραπευτικές χρήσεις Υπερκοιλιακές αρρυθµίες µε βραχύ QRS, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και σύνδροµο Wolff-Parkinson-White, Πτερυγισµός των κόλπων (σε συνδυασµό µε διγοξίνη). Υπέρταση, Σταθερή (τυπική) στηθάγχη. Αντενδείξεις Υπόταση, Σύνδροµο νοσούντος φλεβοκόµβου, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2 ου και 3 ου βαθµού, Βραδυκαρδία, Καρδιακή ανεπάρκεια, Πτερυγισµός, Κολπική µαρµαρυγή µαζί µε σύνδροµο Wolff-Parkinson-White (κίνδυνος κοιλιακής ταχυκαρδίας). Ανεπιθύµητες ενέργειες υσκοιλιότητα, Ναυτία, Έµετοι, Κεφαλαλγία, Ζάλη Υπόταση, Βραδυκαρδία, Ασυστολία κυρίως µετά από ενδοφλέβια χορήγηση, Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2 ου και 3 ου βαθµού Πνευµονικό οίδηµα Ηπατίτιδα, Γυναικοµαστία, Υπερπλασία ούλων Αλλεργικές αντιδράσεις 26

Πίνακας 2. Κλινική Φαρµακολογία των Αντιαρρυθµικών Υπερκοιλιακές αρρυθµίες Παροξυσµική ταχυκαρδία Πτερυγισµός Μαρµαρυγή κόλπων [Χειρισµοί/Απινίδωση] Αδενοσίνη, ιγοξίνη, Βεραπαµίλη, β-αναστολείς [Απινίδωση] Αµιωδαρόνη, ιγοξίνη (+Κινιδίνη), Βεραπαµίλη, Ιβουτιλίδη [Απινίδωση] ιγοξίνη, Βεραπαµίλη, Αµιωδαρόνη, β-αναστολείς, ισοπυραµίδη, Ιβουτιλίδη Κοιλιακές αρρυθµίες Κοιλιακή ταχυκαρδία Απινίδωση (πλην τοξικού δακτυλιδισµού) Λιδοκαϊνη, Κινιδίνη, Προπαφαινόνη, ισοπυραµίδη, Μεξιλετίνη, Αµιωδαρόνη Εκτακτοσυστολία Οξεία αγωγή: Χρονία αγωγή: Λιδοκαΐνη,Προκαϊναµίδη, β-αναστολείς Κινιδίνη, Προπρανολόλη, ισοπυραµίδη Τοξικός ακτυλιδισµός Φαινυτοΐνη, Λιδοκαΐνη, β-αναστολείς, KCl, Αντισώµατα για δακτυλίτιδα Βραδυαρρυθµίες Ατροπίνη, Ισοπρεναλίνη ιαταραχές της αγωγής, όπως το σύνδροµο νοσούντος φλεβόκοµβου και ο κολποκοιλιακός αποκλεισµός 3ου βαθµού, αντιµετωπίζονται µε θεραπεία της υποκείµενης νόσου. Όταν ενδείκνυται, γίνεται εµφύτευση βηµατοδότη. Υπάρχουν διάφοροι τύποι βηµατοδοτών των οποίων η διάρκεια ζωής (µπαταρία) είναι 4-10 χρόνια. 27

Αλληλεπιδράσεις Η βεραπαµίλη µπορεί να αυξήσει τη δράση της διγοξίνης, της θεοφυλλίνης, της καρβαµαζεπίνης, των µη εκπολωτικών µυοχαλαρωτικών, του λιθίου και της φαιντανύλης. Τα βαρβιτουρικά, η ριφαµπικίνη και η βιταµίνη D µειώνουν τα επίπεδα της βεραπαµίλης. Προσοχή Στην κύηση Σε ασθενείς που λαµβάνουν β-αναστολείς (πρέπει να διακόπτεται η χορήγησή τους τουλάχιστον 8 ώρες πριν από τη χορήγηση βεραπαµίλης). ΙΑΦΟΡΑ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Αδενοσίνη Μηχανισµός δράσης Μειώνει την ταχύτητα αγωγής στον κολποκοιλιακό κόµβο. Θεραπευτικές χρήσεις 1. Για την ταχεία επάνοδο του φλεβοκοµβικού ρυθµού σε περιπτώσεις παροξυσµικών υπερκοιλιακών αρρυθµιών και σε σύνδροµο Wolff-Parkinson-White. 2. Για την διαφορική διάγνωση σύνθετων υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών. 3. Για την ανακούφιση δερµατίτιδας εκ στάσεως από κιρσούς. Αντενδείξεις Σύνδροµο νοσούντος φλεβοκόµβου (µόνο εάν υπάρχει βηµατοδότης), Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2 ου και 3 ου βαθµού, Υπόταση (<100mm Hg), Βρογχικό άσθµα Αναποτελεσµατική σε κολπικό πτερυγισµό, κολπική µαρµαρυγή, κοιλιακές αρρυθµίες Ανεπιθύµητες ενέργειες Πόνοι στον θώρακα και αίσθηµα παλµών, Σοβαρή βραδυκαρδία, Παροδική κολπική µαρµαρυγή, Βρογχόσπασµος, βρογχικό άσθµα Ναυτία, πονοκέφαλος, παροδικό ερύθηµα προσώπου Προσοχή Η αδενοσίνη µπορεί να προκαλέσει βρογχόσπασµο σε ασθµατικούς ασθενείς. 28

Αλληλεπιδράσεις Η θεοφυλλίνη και η καφεΐνη ανταγωνίζονται την δράση της. ιγοξίνη Είναι χρήσιµη σε υπερκοιλιακές αρρυθµίες. Επιδρά ευεργετικά, αφενός µέσω διέγερσης του πνευµονογαστρικού και αφετέρου µέσω επιβράδυνσης της κολποκοιλιακής αγωγιµότητας. Ατροπίνη <40). Είναι χρήσιµη σε έντονη βραδυκαρδία µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου (σφυγµός Γ. ΑΝΤΙΣΤΗΘΑΓΧΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ισχαιµική καρδιακή νόσος είναι από τις συχνότερες αιτίες θανάτου. Σε περίπτωση αυξηµένων αναγκών του µυοκαρδίου σε οξυγόνο (άσκηση, υπέρταση κ.ά.) ή µειωµένης παροχής οξυγόνου (σπασµός στεφανιαίων ή απόφραξή τους), η ισχαιµία εκδηλώνεται µε εντονότατο οπισθοστερνικό πόνο (στηθάγχη). Μερικές φορές, αναπτύσσονται µικρές ισχαιµικές βλάβες, που δεν δίνουν κλινικά συµπτώµατα αλλά οδηγούν σε προϊούσα εκφύλιση του µυοκαρδίου. Η στηθάγχη µπορεί να είναι: 1. Τυπική ή σταθερή, η οποία εκδηλώνεται όταν προκύψουν αυξηµένες απαιτήσεις σε οξυγόνωση της καρδιάς (µυϊκό έργο, πολυφαγία, έντονο ψύχος, ψυχικό stress κ.ά.). 2. Προεµφραγµατική ή ασταθής, η οποία εκδηλώνεται µε ασήµαντη φυσική επιβάρυνση, όταν υπάρχει έντονη αρτηριοσκλήρυνση των στεφανιαίων αγγείων και η καρδιά λειτουργεί µονίµως σε οριακά επίπεδα οξυγόνωσης. 3. Στηθάγχη του Prinzmetal, που εκδηλώνεται σε κατάσταση ηρεµίας από σπασµό σε ένα σηµείο των στεφανιαίων αγγείων, συνήθως επί αθηρωµατικού εδάφους. Παράγοντες κινδύνου είναι η ηλικία, το κάπνισµα, το φύλο, η αρτηριοσκλήρυνση, η υπέρταση και ο διαβήτης. Κλινικές µελέτες έδειξαν, ότι η αντιστηθαγχική αγωγή µε ατενολόλη και άλλους 29

β-αδρενεργικούς αναστολείς µειώνει ή και προλαµβάνει τις δυσµενείς εξελίξεις σε περιπτώσεις ασθενών µε σιωπηλή ισχαιµία του µυοκαρδίου. Τα κλασικά αντιστηθαγχικά φάρµακα (νιτρικές ενώσεις) είναι αποτελεσµατικά για την πρόληψη και την ανακούφιση των στηθαγχικών κρίσεων, αλλά δεν επηρεάζουν την πορεία της στεφανιαίας νόσου. Νιτρικά Τα ποικίλα νιτρικά και νιτρώδη άλατα έχουν κοινές επιθυµητές και ανεπιθύµητες ενέργειες. Η διαφορά τους έγκειται κυρίως στην ταχύτητα και τη διάρκεια δράσης, την οδό χορήγησης και την φαρµακοτεχνική µορφή. Εκτός από την στηθάγχη, τα νιτρικά που έχουν ταχεία δράση χρησιµοποιούνται και στην οξεία αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, γιατί µειώνουν τόσο τις περιφερικές αντιστάσεις (µεταφορτίο) όσο και τη φλεβική επιστροφή (προφορτίο). Νιτρογλυκερίνη Μηχανισµός δράσης Πιστεύεται ότι δρα ενδοκυττάρια, όπου συνδέεται µε γλουταθειόνη και απελευθερώνει µονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), το οποίο ενεργοποιεί την γουανυλοκυκλάση, γεγονός που έχει ως συνέπεια την αύξηση της σύνθεσης cgmp. Στην συνέχεια, διεγείρεται µία πρωτεϊνική κινάση που αφ ενός ευνοεί την αποµάκρυνση των ιόντων Ca ++ από το κυτταρόπλασµα και την εναποθήκευσή του στο σαρκοπλασµατικό δίκτυο και αφ ετέρου εµποδίζει την εισροή άλλων ιόντων Ca ++. Άλλωστε, το cgmp αποφωσφορυλιώνει τη µυοσίνη, δηλαδή την καθιστά ανίκανη να συνδεθεί µε την ακτίνη. Από το ενδοθήλιο απελευθερώνεται επίσης ένας αγγειοδιασταλτικός παράγοντας (ενδοθηλίνη). Με αυτούς τους µηχανισµούς, προκαλείται γενική χάλαση των λείων µυϊκών ινών των αγγείων, µε αποτέλεσµα την αγγειοδιαστολή αρτηριών και φλεβών και µείωση της αρτηριακής πίεσης. Λόγω της εντονότερης διαστολής των φλεβών, µειώνεται η επιστροφή αίµατος στην καρδιά (προφορτίο), ο όγκος της αριστερής κοιλίας και η διάταση του καρδιακού τοιχώµατος. Εν κατακλείδι, µειώνεται το καρδιακό έργο και οι ανάγκες του µυοκαρδίου σε οξυγόνο. 30

Φαρµακοκινητική Απορροφάται από την στοµατική κοιλότητα (υπογλώσσια δισκία), από το πεπτικό (δισκία) και από το δέρµα (εµποτισµένα αυτοκόλλητα ή αλοιφές). Όταν χορηγείται p.o., εµφανίζει έντονο φαινόµενο αρχικής διάβασης λόγω του εκτεταµένου µεταβολισµού της στον εντερικό βλεννογόνο και το ήπαρ. Όταν χορηγείται υπογλώσσια, έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα. Σε σοβαρά ισχαιµικά επεισόδια, µπορεί επίσης να χορηγηθεί ενδοφλεβίως. Έχει Τ½ 3min. Θεραπευτικές χρήσεις Στηθαγχικές κρίσεις (αντιµετώπιση και προφύλαξη) Η νιτρογλυκερίνη καταπραΰνει τον στηθαγχικό πόνο, αλλά δεν αίρει πάντοτε την ισχαιµία (σιωπηλή στηθάγχη). Έλεγχος αρτηριακής πίεσης περιεγχειρητικά Καρδιακή ανεπάρκεια µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου Σύνδροµο Raynaud Ανεπιθύµητες ενέργειες Κεφαλαλγία, εξάψεις, ζάλη Υπόταση, ταχυκαρδία Αλλεργικές αντιδράσεις Γαστρεντερικές διαταραχές Μεθαιµοσφαιριναιµία Αντενδείξεις Στηθάγχη οφειλόµενη σε αορτική στένωση (η νιτρογλυκερίνη προκαλεί περιφερική αγγειοδιαστολή που µπορεί να οδηγήσει σε υπόταση και συγκοπή). Έντονη αναιµία Γλαύκωµα κλειστής γωνίας Τραύµα κεφαλής ή εγκεφαλική αιµορραγία Υπερευαισθησία στο φάρµακο 31

Απαιτείται προσεκτική χορήγηση σε: Υπόταση, Ασθενείς µε στένωση καρωτίδας, ή αρτηριοσκλήρυνση εγκεφαλικών αγγείων, Κύηση, Γαλουχία Αλληλεπιδράσεις Με αιθυλική αλκοόλη και άλλες αγγειοδιασταλτικές ουσίες, επιτείνεται το αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσµα της νιτρογλυκερίνης και οι συνέπειές του. Η δυσοπυραµίδη, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τα αντιµουσκαρινικά φάρµακα προκαλούν ξηροστοµία και µειώνουν την απορρόφηση των υπογλώσσιων δισκίων. Απαγορεύεται η σύγχρονη χορήγηση νιτρικών και σιλδεναφίλης (Viagra), γιατί µπορεί να προκύψει οξεία πτώση της αρτηριακής πίεσης και καρδιακή ανακοπή. Η νιτρογλυκερίνη µειώνει την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης. ινιτρικός ισοσορβίτης Χορήγηση: s.l., p.o., i.v. Ενδείξεις: όπως της νιτρογλυκερίνης. Μονονιτρικός ισοσορβίτης Χορήγηση: p.o. (δισκία απλά ή βραδείας απελευθέρωσης). Ενδείξεις: χορηγείται µόνον προφυλακτικά. β-αδρενεργικοί αναστολείς Ενέργειες εσµεύουν τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς µε αποτέλεσµα αρνητική ινοτρόπο, χρονοτρόπο και δροµοτρόπο ενέργεια στην καρδιά, βρογχόσπασµο, ελάττωση της ρενίνης του πλάσµατος και υποκαλιαιµία. ιακρίνονται σε: Ι. µη εκλεκτικούς αναστολείς (β 1 και β 2 ), και ΙΙ. καρδιοεκλεκτικούς (β 1 ) 32

Ανταγωνίζονται τη δράση της αδρεναλίνης και της νοραδρεναλίνης καθώς και άλλων ουσιών µε αδρενεργική δράση. Μερικοί β-αδρενεργικοί αναστολείς παρουσιάζουν ενδογενή συµπαθητικο- µιµητική δράση (πινδολόλη, οξπρενολόλη, ακεβουτολόλη) µε αποτέλεσµα λιγότερη βραδυκαρδία και ψυχρότητα άκρων. Λαβηταλόλη Αναστέλλει τους β 1 -, β 2 -, και α 1 -αδρενεργικούς υποδοχείς. Προπρανολόλη Αναστέλλει τους β 1 -, β 2 -αδρενεργικούς υποδοχείς. Ατενολόλη, Ναδολόλη, Σοταλόλη Είναι υδατοδιαλυτές ενώσεις και δεν διέρχονται εύκολα τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό. Έτσι εµφανίζουν σπανιότερα διαταραχές από τον ύπνο (εφιαλτικά όνειρα). Ατενολόλη, Βεταξολόλη, Εσµολόλη, Μετοπρολόλη Εµφανίζουν σχετική εκλεκτικότητα για τους β 1 -αδρενεργικούς υποδοχείς. Η επίδρασή τους στους β 2 -αδρενεργικούς υποδοχείς είναι ελάχιστη. Φαρµακοκινητική Ο Τ½ κυµαίνεται µεταξύ 3 και 15 h. Τον µεγαλύτερο Τ½ εµφανίζουν η σοταλόλη (14 h), η ναδολόλη (15-24 h) και η βηταξολόλη (20 h). Τον µικρότερο Τ½ εµφανίζουν η ακεβουτολόλη, η λαβηταλόλη, η µετοπρολόλη και η οξπρενολόλη (3 h). Μηχανισµός αντιστηθαγχικής δράσης Οι β-αδρενεργικοί αναστολείς µειώνουν την συµπαθητική διέγερση του µυοκαρδίου µε επακόλουθο την µείωση του ρυθµού της καρδιάς, ειδικά κατά την διάρκεια άσκησης ή άλλης σωµατικής προσπάθειας. Αυτή η επίδραση έχει ως συνέπεια 33

την µείωση των απαιτήσεων του µυοκαρδίου σε οξυγόνο κατά την άσκηση αλλά και κατά την ανάπαυση. Μερικοί από τους β-αδρενεργικούς αναστολείς µειώνουν και την αρτηριακή πίεση. Θεραπευτικές χρήσεις Υπέρταση, Στηθάγχη, Καρδιακές αρρυθµίες, Έµφραγµα µυοκαρδίου Θυρεοτοξίκωση Προφύλαξη από ηµικρανία Ηρεµιστική δράση (σε αντιδράσεις πανικού) Πυλαία υπέρταση Φαιοχρωµοκύττωµα (σε συνδυασµό µε α-αναστολείς) Τοπικά σε γλαύκωµα Σε χρόνια σταθερή αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια ήπιας έως µέτριας βαρύτητας, ανθεκτική σε διουρητικά και ΑΜΕ (αναστολείς µετατρεπτικού ενζύµου). Οι β-αδρενεργικοί αναστολείς χορηγούνται προφυλακτικά στην στηθάγχη. Επίσης, χορηγούνται σε συνδυασµό µε νιτρογλυκερίνη, οπότε αρκούν µικρότερες δόσεις της για τον έλεγχο της στηθάγχης. Συνιστάται να µη χορηγούνται β-αδρενεργικοί αναστολείς στην στηθάγχη Prinzmetal (σπασµός των στεφανιαίων αγγείων), επειδή µε την κατάργηση της β- αδρενεργικής δράσης υπερισχύει η α-αδρενεργική και επιδεινώνεται ο σπασµός. Αντενδείξεις Πρόσφατη αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, Ιστορικό σοβαρών ασθµατικών κρίσεων, Κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2 ου και 3 ου βαθµού. Ανεπιθύµητες ενέργειες Συνήθως είναι ήπιες. Έχουν αναφερθεί βραδυκαρδία, βρογχόσπασµος, κράµπες, µειωµένη σεξουαλική επιθυµία και ικανότητα, κόπωση, υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια, γαστρεντερικές διαταραχές, νευροψυχιατρικές διαταραχές (κατάθλιψη), µείωση των επιπέδων της γλυκόζης και αύξηση των επιπέδων των λιπιδίων του πλάσµατος, µείωση της νεφρικής αιµάτωσης. 34

Προφυλάξεις Προσοχή σε πρόσφατη καρδιακή ανεπάρκεια, σύνδροµο Wolff-Parkinson-White, τελευταία στάδια κύησης, γαλουχία, διαβήτη (να χρησιµοποιείται καρδιοεκλεκτικός β 1 - αναστολέας), σε περιφερική αγγειακή νόσο, φαιοχρωµοκύττωµα (να χορηγείται συγχρόνως και ένας α-αναστολέας), σε ηπατική ή νεφρική νόσο, σε µυασθένεια Gravis. Η διακοπή του φαρµάκου πρέπει να γίνεται σταδιακά σε όλους τους ασθενείς που ευρίσκονται υπό αγωγή µε β-αναστολείς, και ειδικά σε εκείνους που έχουν στεφανιαία ανεπάρκεια ή θυρεοτοξίκωση. Αλληλεπιδράσεις Συµπαθητικοµιµητικές αµίνες και αµφεταµίνες: υπερτασική κρίση Κοκαΐνη: κίνδυνος κοιλιακών αρρυθµιών Ρεζερπίνη: υπόταση και βραδυκαρδία ακτυλίτιδα: µείωση της ινοτρόπου δράση της δακτυλίτιδας στο µυοκάρδιο και καθυστέρηση της αγωγιµότητας στον φλεβόκοµβο Βεραπαµίλη - Νιφεδιπίνη: αυξηµένη καταστολή µυοκαρδίου, υπόταση, επιβράδυνση αγωγιµότητας µε βραδυκαρδία Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα: µείωση της αντιυπερτασικής δράσης Οι επαγωγείς των ηπατικών µικροσωµιακών ενζύµων (φαινοβαρβιτάλη, ριφαµπικίνη κλπ) µειώνουν τα επίπεδα των β-αναστολέων στο πλάσµα και συνεπώς η δράση τους. Οι β-αναστολείς ενισχύουν την δράση της φαινοβαρβιτάλης, των νευροµυϊκών αναστολέων και των αντιδιαβητικών φαρµάκων και αναστέλλουν τον µεταβολισµό της θεοφυλλίνης, της χλωροπροµαζίνης και της λιδοκαΐνης. Αποκλειστές των διαύλων Ca ++ Βεραπαµίλη, ιλτιαζέµη, Νιφεδιπίνη, Νικαρδιπίνη, Αµλοδιπίνη (διυδροπυριδίνες) Μηχανισµός αντιστηθαγχικής δράσης Αναστέλλουν στους L-διαύλους των ιόντων Ca ++, οι οποίοι ενεργοποιούνται από 35

το δυναµικό ενεργείας. Εµποδίζουν έτσι την είσοδο του ασβεστίου στα κύτταρα του µυοκαρδίου (ρεύµα βραδείας εισόδου Ca ++ ). Επίσης, αναστέλλουν την είσοδο Ca ++ στις λείες µυϊκές ίνες των αγγείων. εν µεταβάλλουν την συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου στο πλάσµα. Φαρµακοκινητική Απορροφώνται πλήρως και τάχιστα όταν λαµβάνονται p.o., εκτός από την αµλοδιπίνη που απορροφάται αργά. Σε επείγουσες καταστάσεις, η βεραπαµίλη µπορεί να χορηγηθεί και ενδοφλεβίως. Ο χρόνος για την εµφάνιση µέγιστης τιµής στο πλάσµα είναι: Νιφεδιπίνη, 30 min ιλτιαζέµη, 1 h Βεραπαµίλη, 1-2 h Νικαρδιπίνη, 8-9 h Αµλοδιπίνη, 6-12 h Φαρµακολογικές ενέργειες Καρδιαγγειακές: Με τη µείωση της εισόδου ιόντων Ca ++ στα µυοκαρδιακά κύτταρα και στις λ.µ.ι. των αγγείων, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου επηρεάζουν το καρδιαγγειακό σύστηµα. Η βεραπαµίλη και η διλτιαζέµη µειώνουν την συσταλτότητα και την αγωγιµότητα του µυοκαρδίου περισσότερο από ό,τι οι διυδροπυριδίνες. Από την άλλη πλευρά, οι διυδροπυριδίνες (νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, αµλοδιπίνη) είναι ισχυρότερες αγγειοδιασταλτικές ουσίες από ό,τι η βεραπαµίλη και η διλτιαζέµη. Θεραπευτικές χρήσεις Στηθάγχη: Οι αναστολείς των διαύλων Ca ++ είναι αποτελεσµατικοί στη θεραπεία της στηθάγχης, τόσο της κλασικής όσο και της στηθάγχης τύπου Prinzmetal. Ειδικά στην περίπτωση της στηθάγχης Prinzmetal η νιφεδιπίνη φαίνεται να είναι αποτελεσµατικότερη. Υπέρταση: Η βεραπαµίλη, η διλτιαζέµη, η νικαρδιπίνη και η αµλοδιπίνη είναι αποτελεσµατικά αντιυπερτασικά φάρµακα. 36

Αρρυθµίες: Η βεραπαµίλη χρησιµοποιείται σε ορισµένες αρρυθµίες. Ηµικρανίες: Οι αναστολείς των διαύλων Ca ++ έχουν χρησιµοποιηθεί ως προφυλακτική αγωγή. Προσοχή Η ισχαιµία του µυοκαρδίου επιδεινώνεται µετά από χρήση µεγάλων δόσεων των εξής αναστολέων των διαύλων Ca ++ : Αµλοδιπίνη, Φελοδιπίνη, Νικαρδιπίνη, Νιτρενδιπίνη, Νιµοδιπίνη, Νιφεδιπίνη Αιτία: η έντονη αγγειοδιαστολή προκαλεί υπόταση και αντανακλαστική ταχυκαρδία. Αυτό έχει ως συνέπεια την αύξηση των απαιτήσεων του µυοκαρδίου σε οξυγόνο. Τα φάρµακα βεραπαµίλη και διλτιαζέµη σπανίως συνδέονται µε την εµφάνιση κρίσεων στηθάγχης, επί εδάφους στεφανιαίας νόσου. *Νιφεδιπίνη Θεραπευτικές χρήσεις Υπέρταση, Προφύλαξη και αγωγή στηθάγχης (κυρίως της στηθάγνης Prinzmetal) Αντενδείξεις Υπόταση, Καρδιογενής καταπληξία, Σοβαρή στένωση αορτικής βαλβίδας Κύηση, γαλουχία Υπερευαισθησία στο φάρµακο Πορφυρία Ανεπιθύµητες ενέργειες Αντανακλαστική ταχυκαρδία Κεφαλαλγία, ζάλη, εύκολη κόπωση, αδυναµία Οίδηµα κάτω άκρων Ερύθηµα και αίσθηµα θερµότητας προσώπου Πόνος στα µάτια Υπερπλασία ούλων Συχνουρία 37

Σπανιότερα: ναυτία, εµβοές, ορθοστατική υπόταση, αρθραλγίες, τρόµος, εξανθήµατα, πυρετός Προσοχή Σε καρδιακή ανεπάρκεια, στένωση αορτής, ηπατική και νεφρική βλάβη, διαταραχές αιµοπεταλίων, σακχαρώδη διαβήτη. Σε ηλικιωµένους ασθενείς, κατά την κύηση και τη γαλουχία Αλληλεπιδράσεις 1. Εµφανίζεται έντονη αρνητική ινοτρόπος δράση, όταν συνδυάζεται η νιφεδιπίνη µε β-αναστολείς και άλλα κατασταλτικά του µυοκαρδίου. 2. Η σιµετιδίνη και η ρανιτιδίνη αυξάνουν την δράση της νιφεδιπίνης, γιατί αναστέλλουν τον µεταβολισµό της µε αποτέλεσµα να αυξάνονται τα επίπεδά της στο πλάσµα. 3. Η ερυθροµυκίνη και ο χυµός γκρέϊπ-φρουτ, επίσης, αναστέλλουν τον µεταβολισµό της νιφεδιπίνης. 4. Η νιφεδιπίνη αυξάνει την δράση της διγοξίνης 5. Απαιτείται µεγάλη προσοχή, όταν συνδυάζεται µε νιτρώδη. Μπορεί να προκληθεί απότοµη, µεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης µε κίνδυνο καρδιακής ανακοπής. 38

. ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εισαγωγή Τα αίτια της υπέρτασης είναι πολυπαραγοντικά και γι αυτό η φαρµακευτική αγωγή είναι εµπειρική και συχνά µη εξειδικευµένη. Η ανεπαρκής αντιµετώπιση της υπέρτασης µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα πολύ σοβαρές επιπλοκές, όπως: -συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια -υπερτροφία της αριστερής κοιλίας -ισχαιµικά επεισόδια -ανεύρυσµα αορτής -νεφρική ανεπάρκεια -εγκεφαλικά επεισόδια. Σύµφωνα µε την ταξινόµηση της Joint National Committee for Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (NIH Publication No 98-4080, 1997), υπάρχουν ορισµένα κριτήρια για την αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης (Πίνακας 3). Πίνακας 3. Τύπος αρτηριακής πίεσης Συστολική (mm Hg) ιαστολική (mm Hg) Φυσιολογική Αριστη # Φυσιολογική Υψηλή φυσιολογική <120 <130 130-139 <80 <85 85-89 Υπέρταση Στάδιο 1 (ήπια) Στάδιο 2 (ενδιάµεση) Στάδιο 3 (σοβαρή) 140-159 160-179 180 90-99 100-109 110 # Επιθυµητή για καρδιαγγειακούς ασθενείς, αλλά όχι πολύ χαµηλή (<100mm Hg) 39

Συνιστάται φαρµακευτική αγωγή και αλλαγή τρόπου ζωής, όταν η συστολική είναι 140-159 και η διαστολική 90-99, ιδιαίτερα αν συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου ή καρδιαγγειακά προβλήµατα (στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο κλπ). Στα στάδια 2 και 3, η φαρµακευτική αγωγή είναι αναπόφευκτη. Η συντηρητική (µη φαρµακολογική) προσέγγιση περιλαµβάνει: Μείωση του αλατιού στη διατροφή ( άναλος δίαιτα ) Ήπια άσκηση ιακοπή καπνίσµατος Περιορισµός κατανάλωσης αλκοολούχων ποτών Μείωση βάρους στους υπέρβαρους ασθενείς Τεχνικές χαλάρωσης για περιορισµό του stress Επιλογή φαρµάκων για τη θεραπεία της υπέρτασης Η πρώτη επιλογή είναι συνήθως διουρητικά φάρµακα ή αναστολείς του συστήµατος ρενίνης/αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕ ή σαρτάνες). Σε ορισµένες περιπτώσεις, η αντιυπερτασική θεραπεία µπορεί να αρχίσει µε έναν αναστολέα των διαύλων Ca ++. Οι β-αδρενεργικοί αναστολείς, αν και χρησιµοποιούνται λιγότερο από ό,τι στο παρελθόν, διατηρούν την αξία τους, ιδιαίτερα σε υπερτασικούς ασθενείς που έχουν ιστορικό καρδιακού εµφράγµατος. Αν το πρώτο αντιυπερτασικό είναι αναποτελεσµατικό ή µη καλά ανεκτό από τον ασθενή, αντικαθίσταται από άλλο φάρµακο της ίδιας κατηγορίας. Αρκετά συχνά, χρησιµοποιούνται σταθεροί συνδυασµοί που περιέχουν πάντοτε ένα διουρητικό. Σε πολύ σοβαρές υπερτασικές κρίσεις ενδείκνυται η ενδοφέβια χορήγηση νιτροπρωσσικού νατρίου, διαζοξίδης ή λαβηταλόλης. Η υπογλώσσια χρήση νιφεδιπίνης είναι επίσης αποτελεσµατική, ως άµεση και πρόχειρη λύση. Αµέσως µετά τον έλεγχο της υπερτασικής κρίσης, επιβάλλεται η συνέχιση της αντιυπερτασικής αγωγής από το στόµα. 40