Δυσανεξία στις στατίνες: ποιά είναι η διαχείριση ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ

Δυσανεξία στις στατίνες: ποιά είναι η διαχείριση ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΟΝΑΔΑΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ A ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Γ.Ν.Α.

Trial Name Trial type Drug Used Reduction in CHD Events (%) 4S Secondary prevention Simvastatin 34 LIRID CARE HPS WOSCOPS AFCAPS/TEXCAPS ASCOT CARDS With high LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Primary and secondary Prevention in high risk Primary prevention With high LDL-C Primary prevention With low LDL-C Primary prevention in hypertention Primary prevention in Pravastatin 24 Pravastatin 24 Simvastatin 25 Pravastatin 31 Lovastatin 25 Atorvastatin 36 Atorvastatin 37 Type 2 diabetes CHD events reduction in intervention trials with statins

ΚΥΡΙΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΩΝ : (1-3%) ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ

Στατίνες: Αύξηση Τρανσαμινασών - Συχνότητα : 1-3% -Δοσοεξαρτώμενη. ACC/AHA/NHLBI. Circulation 2002;106(8):1024-28 Hepatology 2008;48(2):662-669 -Εμφάνιση: 1-8 εβδομάδες ( 4 εβδομάδες) από την έναρξη στατίνης. Υποστρέφουν μέσα σε 4 εβδομάδες από απόσυρση στατίνης. -Μηχανισμός : όχι ξεκαθαρισμένος. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary. 2011;4:155-166 -Λιπιφιλικότητα και αύξηση τρανσαμινασών. Λιγότερο λιπόφιλες, (prav. Rosuv. Atorv. Fluv.) μεγαλύτερος κίνδυνος. Πιο λιπόφιλες, ( Lovast. Simvast. ) μικρότερος κίνδυνος Am. J. Med. 2007;120(8):706-712 -Σπάνια οι Rosuv. Atorv. Fluv προκαλούν αυτοάνοση ηπατίτιδα που υποστρέφει με την απόσυρση της στατίνης. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary. 2011;4:155-166

Αύξηση τρανσαμινασών 3 x ULN > 3 x ULN Συνέχιση στατίνης επανέλεγχος ηπατικών ενζύμων μέσα σε 6 εβδομάδες Διακοπή στατίνης επανέλεγχος ηπατικών ενζύμων Φυσιολογικά όρια Επιμένουν αυξημένα Ηπατική βλάβη σχετική με στατίνη όχι πιθανή Άλλες αιτίες ηπατικής βλάβης ( αλκοόλ, ηπατίτις αλληλεπίδραση φαρμάκων Επανέναρξη ίδιας στατίνης σε χαμηλότερη δόση η άλλη στατίνη με διαφορετική μεταβολική οδό. Άλλες προσεγγίσεις Στατίνες και ηπατικών (ULN: ανώτερη φυσιολογική τιμή)

Δεν υπάρχουν αποδείξεις για την σχέση μεταξύ ηυξημένων τρανσαμινασών, χορήγησης στατινών και σημαντικής ηπατικής προσβολής National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(8A): 89C-94C

FDA : Safety Announcement, 28-2-2012 - Αναθεωρήθηκε η ανάγκη περιοδικού ελέγχου ηπατικών ενζύμων ατόμων που λαμβάνουνν στατίνες. ( 1. Μη υποστρέφουσα ηπατική βλάβη από στατίνες πάρα πόλύ σπάνια και πιθανώς ιδιοσυγκρασιακής αιτιολογίας. 2. Όχι στοιχεία που να συνηγορούν ότι ο περιοδικός έλεγχος των ηπατικών μπορεί να αναγνωρίση την σπανιότατη περίπτωση ανάπτυξης σημαντικής βλάβης απο στατίνες) - Συνιστάται έλεγχος ηπατικών ενζύμων πρό της έναρξης στατίνης και μετά μόνο εάν υπάρχει κλινική ένδειξη. - Η στατίνη διακόπτεται επί υπάρξεως, κατά την διάρκεια της θεραπείας, συμπτωματικής ηπατικής βλάβης και η χολερυθρίνης η παρουσίας ικτέρου. Επανέναρξη της στατίνης γίνεται μόνο εάν η βλάβη αποδωθεί σε άλλη αιτία.

Μυοπάθεια στατινών: συμπτώματα Συχνότερα συμπτώματα: Κόπωση, αδυναμία, βάρος, γενικευμένος πόνος, πόνος χαμηλά στην πλάτη Σπανιότερα συμπτώματα : Άλγος τενόντων,νυκτερινές κράμπες Εντόπιση μυαλγίας: Ένταση μυαλγίας: Συνήθως: Μηροί, Γαστροκνημίες 4% : διακοπή δραστηριοτήτων 25% γενικευμένη μυαλγία 38%: περιορισμός δραστηριοτήτων 25% πόνος τενόντων Primo Study. Cardiovasc. Drugs Ther. 2005;19:403-14

Μυοπάθεια : γενικός όρος,χωρίζεται σε: α.μυαλγία: μυικός πόνος,αδυναμία, χωρίς αύξηση CPK β.μυοσίτις: πόνος,αδυναμία, με αύξηση CPK γ.ραβδομυόλυση: πόνος,αδυναμία και σημαντική αύξηση, 10 φορές η και περισσότερο της CPK,με αύξηση της κρεατινίνης και μυοσφαιρίνης στα ούρα (ούρα χρώματος καφέ) ATP III Νέος ορισμός μυικών ευρημάτων ασθενών υπό στατίνη. Μυοπάθεια. Μυαλγία (μυικός πονος, αλγεινότης), αδυναμία, και/η σπασμός, και Αύξηση CK > 10 X ULN Ραβδομυόλυση. (FDA: Παρόμοιος ορισμός) CK > 10.000 IU/L, η CK > 10 Χ ULN και κρεατινίνης η θεραπεία με ενυδάτωση (CK > 50 Χ ULN και κρεατινίνης ) ULN : ανώτερη φυσιολογική τιμή National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am. J. Cardiol. 2006;97:89c-94c

Από την μελέτη απεκλείσθηκαν και άτομα με: α.φλεγμονώδη μυική νόσο β. μυικά προβλήματα γ. σοβαρή νεφρική νόσο

Μυοπάθεια. Τυχαιοποιημένες μελέτες στατινών. Μετανάλυση 18 μελετών πρωτογενούς και δευτερογενόυς πρόληψης.(70.000 pts) - Ν.Ν.Η. ( number needed to harm). : 197 - N.N.T. ( number needed to treat ). : 27 Θεραπεύοντας 1000 pts: προλαμβάνονται 37 καρδιαγγειακά επεισόδια Θεραπεύοντας 1000 pts: προκαλούνται 5 σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ( Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. CK >10 ULN, Ραβδομυόλυση) ( Ραβδομυόλυση.N.N.H. 7428 pts) Clin. Ther. 2006;28(1):26-35 Μετανάλυση 20 κλινικών μελετών. Μυοπάθεια: 195 περιπτώσεις ανά 100.000 ανθρωποέτη Ραβδομυόλυση : 1,6 περιπτώσεις ανά 100.000 ανθρωποέτη Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C- 60C

PRIMO Study: Στατίνες και μυικά συμπτώματα. ( 7900 δυσλιπιδαιμικοί,υψηλές δόσεις στατίνης για 12 μήνες) Φλουβαστατίνη XL : 5,1% Πραβαστατίνη 40 mg : 10,9% Ατορβαστατίνη 40-80 mg : 14,9% Σιμβαστατίνη 40-80 mg : 18,2% Μυαλγία στην κλινική πράξη : 9-20 % Primo Study. Cardiovasc. Drugs Ther. 2005;19:403-14

Στατίνες και Μυοπάθεια : Ένα συχνό πρόβλημα Ραβδομυόλυση : 0,44 περιπτώσεις ανά 10.000 ανθρωπο-έτη JAMA. 2004; 292: 2585-2590 Μυαλγία : 9-20 % των ασθενών στην κλινική πράξη. Primo Study. Cardiovasc. Drugs Ther. 2005;19:403-14 Cardiovasc. Drugs Ther. 2003;17:459-65 Am J Cardiol 2002;90: 181-184 5-10 % των ασθενών αρνούνται η διακόπτουν την στατίνη. Primo Study. Cardiovasc. Drugs Ther. 2005;19:403-14

Σχέση μεταξύ έναρξης Στατίνης και εμφάνισης μυαλγίας. Δύο βάσεις δεδομένων,πρωτογενούς πρόληψης. 5 εκατομ. pts -Περισσότερες περιπτώσεις μυαλγίας : πρώτες 12 εβδομάδες -Εμφανίζονται όμως και μέχρι 52 εβδομάδες από την έναρξη PLoS ONE 2008;3(6):e 2522

-Δοσοεξαρτώμενη: Μυοπάθεια στατινών: ( αποτέλεσμα κατηγορίας φαρμάκων) Επίπεδα στατίνης στο αίμα εξαρτώνται και απο: α. πρόσληψη κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ. β. ρυθμό καταβολισμού - Ανεξάρτητη από μείωση LDL-C

Μυοπάθεια Στατινών : Αρκετές υποθέσεις Α. TC διαταραχή ακεραιότητας (ρευστότητας) κυτταρικής μεμβράνης μυοκυττάρων Β. Έλλειψη συνενζύμου Q10 παραγομένου κατά την ενδοκυττάρια σύνθεση χοληστερόλης To Q10 συμβάλει στη άλυσο μεταφοράς ηλεκτρονίων. Ελειψή του διαταραχή μιτοχονδριακής αναπνευστικής λειτουργίας. Γ. Ισοπρενοειδών απόπτωση η προγραμματισμένος θάνατος μυοκυττάρων. Στατίνες παραγωγής Πυροφοσφωρικού Φαρνεσιλίου αναστολή πρενυλίωσης των GTP-binding πρωτεινών Ras, Rac, Rho επιπέδων κυτταρικού Ca++ ενεργοποίηση πρωτεολυτικών ενζύμων,caspase -3 και-9 με κεντρικό ρόλο στον κυτταρικό θάνατο. Δ. Στατίνες επιδείνωση ενδοκυττάριας ομοιόστασης του Ca++ μέσω: - μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας - επηρεασμού υποδοχέων Ryanodine one (RyR1) που προωθούν Ca στο κυτταρόπλασμα Ca του κυτταροπλάσματος κράμπες, μυαλγίες, απόπτωση Ε. Γενετικοί πολυμορφισμοί, όπως του CYP 2D2, 3A4, η του SLCO1B1 ( απλός πολυμορφισμός νουκλεοτιδίου στο εσώνιο 11 του SLCO1B1 στο χρωματόσωμα 12, που. κωδικοποιεί το πολυπεπτίδιο( organic anion transporting polypeptide) το υπεύθυνο για την ηπατική πρόσληψη των στατινών. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary. 2011;4:155-166

HMG- CoA Συνθετάση HMG- CoA Αναγωγάση Μεβαλονική κινάση FPP Συνθετάση Σκουαλένιο Συνθετάση Σκουαλένιο εποξειδάση Σκουαλένιο οξειδοκυκλάση Λανοστερόλη-14α απομεθυλάση Χολικά οξέα Λιποπρωτεϊνες ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Ακετυλο- CoA HMG- CoA Μεβαλονικό Μεβαλονικό PP Ισοπεντενύλιο- PP Γεράνυλο- PP Φαρνεσυλο- PP Σκουαλένιο 2,3 εποξυσκουαλένιο Λανοστερόλη Δερμοστερόλη Χοληστερόλη Ακετυλοακετυλο- CoA Στατίνες Αίμη Α Ουμπικινόνη Δολιχόλη G-πρωτείνες (Ras familly: rho,rac GTPase δράση) -Αναστολή της rho GTPase αναβάθμιση της ενδοθηλιακής NO συνθετάσης -Αναστολή της rac GTPase υποβάθμιση της NADPH οξειδάσης Χοληστερόλη χολής Στεροειδείς ορμόνες

Αυτοάνοση μυοπάθεια και anti-hmg coa reductase. Σχέση με σταατίνες Σπάνια οι στατίνες πυροδοτούν μία προοδευτική, ανοσολογικής αιτιολογίας, μυοπάθεια η οποία δεν υποστρέφει με την διακοπή της στατίνης, αλλά απαιτεί θεραπεία με ανοσοκαταστολή για να ελεγχθεί. Muscle & Nerve 2010;41(2):185-190 Η αυτοάνοση αυτή μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από προοδευτική αδυναμία, αύξηση CPK, νεκρωτική μυοπάθεια στην βιοψία και αυτοαντισώματα που αναγνωρίζουν την 3-HMG coa reductase. ( Αυτά τα αντισώματα έχουν βρεθεί και σε ανοσολογική μυοπάθεια χωρίς έκθεση σε στατίνες) Muscle & Nerve. Mohassel P, Mammen AL, 2013

Μυοπάθεια στατινών: Χειρισμός και αντιμετώπιση ασθενών

Παράγοντες που προδιαθέτουν στις παρενέργεις των στατινών Cleveland Clinic Journal Of Medicine 2011 June, Vol 78, Numb 6

Πιθανές προσεγγίσεις αντιμετώπισης ασθενών με μη ανοχή στατίνης χορήγηση άλλης στατίνης,με διαφορετικό μεταβολισμό κάθε δεύτερη ημέρα, η μία φορά εβδομαδιαίως στατίνη,με μεγαλύτερο ΧΗΖ. συνδυασμός θεραπείας (με εζετιμίμπη) με τροποποιημένη δόση στατίνης αγωγή με υπολιπιδαιμικά πέραν των στατινών (ριτίνες, εζετιμίμπη, φιμπράτες,νικοτινικό) διαιτητική αγωγή και φαρμακοτρόφημα LDL αφαίρεση Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary. 2011;4:155-166

Θεραπευτική προσέγγιση μη ανοχής στατίνης. Αλλαγή στατίνης. -45 pts με μυοπάθεια από στατίνη. 21pts (57%), μυαλγία 37 pts, αλλαγή στατίνης: 16pts (43%), ανεκτή Hanson et al. Arch Intern Med 2005; 165 (22):2671-76 -Αλλαγή σε μικρότερη δόση δυνατότερης στατίνης. 61, ηλικίας 38-80, με μέση LDL-C 177mg/dl, γιά 36 εβδομάδες. 5 mg Rosuv. Άτομα με 10 ετή κίνδυνο 10-20 %: LDL-C: 42% P<0,001 10 mg Rosuv. Άτομα με 10 ετή κίνδυνο >20 % : LDL-C: 39% ( όχι CPK, μυαλγία σε ένα μόνο άτομο με 10 mg) Clin Ther 2006; 28(6):933-942 Κριτήρια επιλογής άλλης στατίνης: Οχι ξεκάθαρα. - λιπόφιλη υδρόφιλη - P 450 εξαρτώμενη P 450 μη εξαρτώμενη

Θεραπευτική προσέγγιση μη ανοχής στατίνης. Δόση στατίνης: κάθε δεύτερη ημέρα -Στατίνες με παρατεταμένο ΧΗΖ διατηρούν την δράση τους γιά μεγαλύτερη χρονική περίοδο. -Ατορβαστατίνη. ΧΗΖ 14 ώρες. Οι ενεργοί μεταβολίτες της έχουν ΧΗΖ 20-30 ώρες και συνεισφέρουν στο 60-70 % της αναστολής της 3HMG-CoA αναγωγάσης. - Ροσουβαστατίνη: ΧΗΖ 19 ώρες Nephro. Dial. Transplant. 2003;18(5):967-976

Rosuvastatin : κάθε δεύτερη ημέρα. -51 pts με μη ανοχή στατίνης. (Αναδρομική μελέτη) Rosuvastatin,μέση δόση 5,6 mg, κάθε δεύτερη ημέρα. -72,5% (37/51) pts ανέχθηκαν την Rosuvastatin για 4 μήνες LDL-C: 34,5%, (p< 0,001), 50% των pts,στον στόχο της LDL. -27,5% (14/51) εμφάνισαν μυαλγία. Ann. Pharmacother. 2008;42(3): 341-346

Θεραπευτική προσέγγιση μη ανοχής στατίνης. Δόση στατίνης: Δύο η και Μία φορά εβδομαδιαίως Pts με μη ανοχή άλλων στατινών, νικοτινικού, φιμπρατών η συνδιασμού Rosuvastatin. 5mg η 10mg 2φορές εβδομαδιαίως για > 3 εβδομάδες. Ηλικία, 62±8 έτη LDL-C: 26% 80% των pts καλώς ανεκτό. Am. J. Cardiol. 2008;101(12):1747-1748 8 Pts με μη ανοχή άλλων στατινών. Rosuvastatin. 5mg - 20mg άπαξ εβδομαδιαίως. LDL-C: 29% Πιθανές ερμηνείες: α. χαμηλότερη συγκέντρωση αίματος β. ψυχολογικοί παράγοντες. Am. J. Cardiol. 2007;100(3):554-555 50 Pts με μη ανοχή άλλων στατινών. Rosuvastatin άπαξ εβδομαδιαίως (4 μήνες) LDL-C: 23%, TGL: 12%, HDL-C: 5% (p<0,001 for all) 37/50, 74% των pts καλώς ανεκτό.( δόση 2,5-20mg, μέση 10mg) Am. J. Cardiol. 2009;103(3):393-394

Περιορισμοί δοσολογίας Στατινών, ανά δεύτερη ημέρα. - LDL-C, 10-15% μικρότερη. Επίτευξη στόχου ; -Δεν έχει δειχθεί ότι η παρούσα δοσολογία μειώνει τα καρδιαγγειακά Πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική λύση σε καλά επιλεγμένους ασθενείς που δεν ανέχονται καμία άλλη στατίνη ακόμη και σε χαμηλότερες δόσεις. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary. 2011;4:155-166

Αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα Φλουβαστατίνης, εζετιμίμπης και συνδιασμού των, από άτομα με προηγούμενη μυαλγία σε στατίνες. (θεραπεία 12 εβδομάδων) Φλουβαστατίνη 80 mg: LDL-C: - 32,8% επίτευξη στόχου 59% Εζετιμίμπη 10 mg : LDL-C: - 15,6% επίτευξη στόχου 29% Φλουβ+ Εζετιμίμπη : LDL-C: - 46,1% επίτευξη στόχου 84% Am J Cardiol. 2008;101: 490-96

Θεραπευτική προσέγγιση μη ανοχής στατίνης. Υπολιπιδαιμικά πέραν των στατινών: μονοθεραπεία η συνδιασμός. - Από 27 pts, 25 υπό εζετιμίμπη γιά 3 μήνες. TC: 18%, LDL-C: 26% (P< 0,001) ( CPK: δεν αυξήθηκε) Curr. Med. Res. Opin. 2007;23(9): 2183-2192 -16 Διαβητικοί pts μη ανεχόμενοι στατίνες: εζετιμίμπη + κολεσεβελάμη (3χ2) LDL-C: 42,2%, non-hdl: 37,1% Καλά ανεκτή φαρμακευτική αγωγή. Endocr Pract 2007; 13(1): 11-16

Οφελούνται, όσον αφορά την επιπλέον μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι δυσλιπιδαιμικοί με ηυξημένα τριγλυκερίδια,ενώ ευρίσκονται σε αγωγή με στατίνη, από την προσθήκη δευτέρου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου που στοχεύει στα τριγλυκερίδια η στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτείνες ; JELIS ( Japan EPA Lipid Intervetion Study). Υποομάδα πρωτογενούς πρόληψης (80% του πληθυσμού της μελέτης). Αρχική τιμή: TGL >150 mg/dl και HDL-C < 40 mg/dl CVD risk Statin + EPA 53% CVD risk,σε σχέση με μονοθεραπεία με στατίνη ( Δόση EPA 1,8 gr/day, TGL 5% μεταξύ των ομάδων) Saito Y et al : Atherosclerosis 2008; 200:135-140

Ω-3 λιπαρά οξέα σε εμφραγματίες υπό στατίνη (3740 pts) και μη (413pts) 400 mg EPA + DHA +2gr ALA vs Placebo Μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια Στατίνη (+) : 495 (13%). Τα Ω-3 FA vs P lacebo : δεν μείωσαν τα επεισόδια Στατίνη (-) : 62 (15%). 9% με Ω-3 FA vs 18% με Placebo. P = 0,051 Alpha Omega Trial: Eussen SR et al Eur. Heart J 2012 Feb 1

The incidence of withdrawal from medication owing to myalgia was 5% (1 of 21) in red yeast rice group and 9% (2 of 22) in the pravastatin group (p=0,99)

National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force: Am. J. Cardiol. 2006;97(suppl): 89c-94c

Υποψήφιοι για LDL αφαίρεση : Ασθενείς με επιδεινούμενη ΣΝ των οποίων η LDL-C > 5 mmol/l (193 mg/dl) η μειώθηκε < 40% με μέγιστη φαρμακευτική αγωγή χωρίς στατίνες. Thompson GR. Atherosclerosis 2008;198:247-55

Νέες κατηγορίες φαρμάκων. Ασθενείς που δεν ανέχονται τις στατίνες Mipomersen : antisense oligonucleotide 2 ης γενιάς, εμποδίζει την σύνθεση της apo B- 100 και έτσι των LDL,VLDL, Lp (a) 36 pts με μη ανοχή στατινών,200mg mipomersen sc η placebo εβδομαδιαίως,26 εβδομ LDL-C: 47±18%, apo B 100: 46%, Lp (a): 27% (p< 0,001 vs placebo) ( τρανσαμινάσες 3 Χ 33% pts, ηπατική στεάτωση) Cur Heart J. 2012;33:1142-1149 Ανθρώπινο Μονοκλονικό Αντίσωμα κατά PCSK9 (AMG 145) pts (18-75 ετων),ldl-c: 100-190, χωρίς στατίνες, AMG 145 κάθε 2 η4 εβδομ. για 12 εβδομ. LDL-C 41%- 50,9% vs placebo ( παρενέργειες όμοιες με placebo) Lancet 2012;380: 1995-200 MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein) : Lomitapide (Juxtapid) 29 pts HoFH, 76 εβδομάδες, υπολιπιδαιμιική αγωγή+ Lomitapide 5 mg - 60 mg LDL-C: 50% στις 26 εβδομάδες με Lomitapide Lancet. Nov 2, 2012

Συμπέρασμα: Από τις παρενέργειες των στατινών, η μυοπάθεια είναι ένα σημαντικό πρόβλημα,όχι πολύ σπάνιο, που οδηγεί αρκετούς ασθενείς στο να στερηθούν την ευεργετική δράση αυτών των φαρμάκων. Ο θεράπων ιατρός καλείται να αντιμετωπίσει αυτό το πρόβλημα, ώστε το ποσοστό των ασθενών που θα στερηθεί την ευεργετική δράση των στατινών να είναι πολύ μικρό.

Δυσλιπιδαιμικοί υποψήφιοι για PCSK9 αναστολή. 1. h FH ( σχεδόν όλοι οι h FH πέτυχαν τον στόχο της LDL-C ) 2. Υψηλού κινδύνου ασθενείς με μη ανοχή στατινών 3. Υψηλού κινδύνου ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο LDL-C με στατίνες

4870 pts (18-70 ετών) με προηγούμενο ΕΜ, μέτρια επίπεδα LDL-C (129 mg/dl ),παρακολούθηση 4,5 έτη. RYR (600mg x2) vs placebo (1x2) Πρωτογενές τελικό σημείο. ΕΜ, θάνατος από ΣΝ, η καρδιακής αιτιολογίας (10,4% placebo vs 5,7% RYR: απόλυτη μείωση 4.7%, σχετική μείωση 45%) Δευτερογενές τελικό σημείο. Καρδιαγγειακή θνητότητα, θάνατος κάθε αιτιολογίας, στεφανιαία επα/γγείωση Placebo RYR Baseline On therapy Baseline On therapy % Change P LDL-C : 129±29 125±33 129±28 103±30-17,6% <0,001 HDL-C : 46±15 46±12 46±15 48±12 4,2% <0,001 Non-HDL-C: 162±28 156±34 161±29 130±32-16,6% <0,0001 TGL : 164±74 155±78 164±77 140±69-14,6% <0,001 Lu z, et al. Am J Cardiol 2008;101:1689-93

ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΕΚ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ 231 ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΕΤΕΡΟΖΥΓΗ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ( παρακολούθηση πάνω από 3 έτη) hfh (231) ATORVASTATIN SIMVASTATIN ROSUVASTATIN FLUVASTATIN LOVASTATIN ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ (Μυαλγίες με ή χωρίς αύξηση της CPK) 15 (6,49%) 7 3 2 2 1 Μυαλγίες χωρίς αύξηση της CPK 9 (3,89%) 5 2 1 1 0 Μυαλγίες με αύξηση της CPK < 10 φορές 4 (1,73%) 0 1 1 1 1 Μυαλγίες με αύξηση της CPK 10 φορές 2 (0,86%) 2 0 0 0 0

Φαρμακευτική θεραπεία: Νέες κατηγορίες φαρμάκων

Νέες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων

Mipomersen: 29/1/2013 έγκριση από FDA για HoFH, άπαξ εβδομαδιαίως υποδόρια, ως επιπρόσθετη αγωγή σε άλλη φαρμακευτική και διαιτητική αγωγή.

MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein) : Lomitapide (Juxtapid) 29 pts HoFH, 76 εβδομάδες, υπολιπιδαιμιική αγωγή+ Lomitapide 5 mg - 60 mg LDL-C: 50% στις 26 εβδομάδες με Lomitapide Παρενέργειες: γαστρεντερικό (93% των pts):διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος. 17-24% των pts: απώλεια βάρους, δυσφορία πεπτικού, φούσκωμα, δυσκοιλιότητα, ALT, θωρακαλγία, αδυναμία, κόπωση, ρινοφαρυγγίτις. Lancet. Nov 2, 2012 24/12/2012 : FDA έγκριση σαν επιπρόσθετη αγωγή σε δίαιτα + υπολιπιδαιμική αγωγή η LDL- αφαίρεση, για μείωση της LDL-C, TC, Apo B, non-hdl-c Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα : δεν έχει αποδειχθεί η δράση του φαρμάκου Παιδιά : μη τεκμηριωμένη ασφάλεια

PCSK 9 inhibitors: 1.antibodies, 2.short interfering RNA, 3.antisense oligonucleotides PCSK9: πρωτεάση που συνδέει τους LDL- υποδοχείς και προάγει την αποδόμησή τους, κανονίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των LDL. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε έντονη δραστικότητα των PCSK9 είναι σπάνιες και εκδηλώνονται σαν FH. Αντίθετα μεταλλάξεις μη λειτουργικές ( loss-of-function) που είναι συχνότερες,προάγουν χαμηλή LDL-C και αθηροπροστασία. Soutar AK. Naoumova RP. Nature Clinical Practice. 2007;4:214-225

Mipomersen: 29/1/2013 έγκριση από FDA για HoFH, άπαξ εβδομαδιαίως υποδόρια, ως επιπρόσθετη αγωγή σε άλλη φαρμακευτική και διαιτητική αγωγή.

MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein) : Lomitapide (Juxtapid) 29 pts HoFH, 76 εβδομάδες, υπολιπιδαιμιική αγωγή+ Lomitapide 5 mg - 60 mg LDL-C: 50% στις 26 εβδομάδες με Lomitapide Παρενέργειες: γαστρεντερικό (93% των pts):διάρροια, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος. 17-24% των pts: απώλεια βάρους, δυσφορία πεπτικού, φούσκωμα, δυσκοιλιότητα, ALT, θωρακαλγία, αδυναμία, κόπωση, ρινοφαρυγγίτις. Lancet. Nov 2, 2012 24/12/2012 : FDA έγκριση σαν επιπρόσθετη αγωγή σε δίαιτα + υπολιπιδαιμική αγωγή η LDL- αφαίρεση, για μείωση της LDL-C, TC, Apo B, non-hdl-c Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα : δεν έχει αποδειχθεί η δράση του φαρμάκου Παιδιά : μη τεκμηριωμένη ασφάλεια

PCSK 9 inhibitors: 1.antibodies, 2.short interfering RNA, 3.antisense oligonucleotides PCSK9: πρωτεάση που συνδέει τους LDL- υποδοχείς και προάγει την αποδόμησή τους, κανονίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των LDL. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε έντονη δραστικότητα των PCSK9 είναι σπάνιες και εκδηλώνονται σαν FH. Αντίθετα μεταλλάξεις μη λειτουργικές ( loss-of-function) που είναι συχνότερες,προάγουν χαμηλή LDL-C και αθηροπροστασία. Soutar AK. Naoumova RP. Nature Clinical Practice. 2007;4:214-225

Υποψήφιοι για LDL αφαίρεση : Τρείς κατηγορίες ασθενών 1. Παιδιά και ενήλικες με ομόζυγο FH που η TC παραμένει > 9 mmol/l (348 mg/dl) η μειούται < 50% με φαρμακευτική αγωγή. 2. h FH ασθενείς με επιδεινούμενη ΣΝ των οποίων η LDL-C > 5 mmol/l (193 mg/dl) η μειώθηκε < 40% με βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή ( σε εξαιρετικές περιπτώσεις και με χαμηλότερα επίπεδα LDL-C ) 3. Ασθενείς με Lp (a) > 60 mg/dl και προοδευτική επιδείνωση ΣΝ των οποίων η LDL-C > 3,2 mmol/l (124 mg/dl) παρά την βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή Atherosclerosis : 2009; doi: 10.1016

Μέση ηλικία : 59 έτη Δίαιτα: 1 μήνας Μόνο 40% βρήκαν αποδεκτή την dietary Portfolio. Control:16 άτομα, : πολύ χαμηλή σε κεκορεσμένα : LDL-C:8%, P=0,002. CRP:10%, NS Statin: 14: άτομα : πολύ χαμηλή σε κεκορεσμένα + λοβαστατίνη 20 mg : LDL-C:30,9%, P<0,001. CRP:33,3%, P=0,002 Dietary portfolio: 16 άτομα : φυτικές στερόλες, σόγια, ίνες, αμύγδαλα. : LDL-C:28,6%, P<0,001 CRP:28,2%, P=0,002 Jenkins DJ. et al

Ασθενείς με μη ανοχή στις στατίνες: Επιλογές αντιμετώπισής των. Τύπος ασθενούς Διαγνωστική στρατηγική Θεραπευτικές επιλογές CK σε υψηλού κινδύνου pts αναβάθμιση δόσης στατίνης για ασυμπτωματικός επίτευξη στοχου LDL, non-hdl-c CK < 5 X ULN εζετιμίμπη και η ρητίνη Επιδείνωση συμπτωμάτων νέα CK και διακοπή η Φλουβ η Πραβαστ. 20 mg Ήπια μείωση στατίνης ημερησίως η κάθε 2η μέρα συμπτωματικός Φλουβαστατίνη XL Διακοπή στατίνης χωρίς 80 mg ημερησίως Μέτρια εως σοβαρά CK μέτρηση συμπτώματα συμπτωματικός εάν κρεατινίνη CK, κ ενυδάτωση κρεατινίνη Ροσουβαστατίνη 5 mg κάθε μέρα η 2 η μέρα η εβδομαδιαίως Eckel RH. J Clin Endocrinol Metab.2010. 95;2015-22 Red yeast rice ; 600 1800 bid

Cleveland Clinic Journal Of Medicine 2011 June, Vol 78, Numb 6

Νέος ορισμός μυικών ευρημάτων ασθενών υπό στατίνη. Μυοπάθεια. - Μυαλγία (μυικός πονος, αλγεινότης), αδυναμία, και/η σπασμός, και - Αύξηση CK > 10 X ULN - Ραβδομυόλυση. - CK > 10.000 IU/L, η - CK > 10 Χ ULN και κρεατινίνης η θεραπεία με ενυδάτωση ULN : ανώτερη φυσιολογική τιμή National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am. J. Cardiol. 2006;97:89c-94c

Μυοπάθεια : γενικός όρος,χωρίζεται σε:. α.μυαλγία: μυικός πόνος,αδυναμία, χωρίς αύξηση CPK β.μυοσίτις: πόνος,αδυναμία, με αύξηση CPK γ.ραβδομυόλυση: πόνος,αδυναμία και σημαντική αύξηση, 10 φορές η και περισσότερο της CPK, αύξηση της κρεατινίνης και μυοσφαιρίνη στα ούρα (ούρα χρώματος καφέ)

ΦΑΡΜΑΚΟ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΥ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗΣ ΣΤΙΣ ΗΠΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΥ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΣΥΝΤΑΓΩΝ ΠΕΡ. ΑΝΑ 1,000,000 ΣΥΝΤΑΓΩΝ ΛΟΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 31/8/87 19 99,197,000 0,19 ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 31/10/91 3 81,364,000 0,04 ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 23/12/91 14 116,145,000 0,12 ΦΛΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 31/12/93 0 37,392,000 0 ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 17/12/96 6 140,360,000 0,04 ΣΕΡΙΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 26/6/97 31 9,815,000 3,16 ΣΕΡΙΒΑΣΤΑΤΙΝΗ: 16-80 φορές περισσότερο από τις άλλες στατίνες N. Engl. J. Med 2002: 346: 539-40

ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ CPK > 10 X ΦΤ Λοβοστατίνη Σιμβαστατίνη : 0,08 % Πραβαστατίνη : 0,09 % Συνδυασμός Στατίνης- Φιμπράτης : 1% : CPK > 3 φορές χωρίς μυαλγία 1% : διακοπή φαρμάκων λόγω μυαλγίας

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

HMG- CoA Συνθετάση HMG- CoA Αναγωγάση Μεβαλονική κινάση ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Ακετυλο- CoA Ακετυλοακετυλο- CoA HMG- CoA Μεβαλονικό Μεβαλονικό PP Ισοπεντενύλιο- PP Στατίνες Αίμη Α Ουμπικινόνη FPP Συνθετάση Σκουαλένιο Συνθετάση Σκουαλένιο εποξειδάση Σκουαλένιο οξειδοκυκλάση Λανοστερόλη-14α απομεθυλάση Χολικά οξέα Λιποπρωτεϊνες Γεράνυλο- PP Φαρνεσυλο- PP Σκουαλένιο 2,3 εποξυσκουαλένιο Λανοστερόλη Δερμοστερόλη Χοληστερόλη Δολιχόλη Χοληστερόλη χολής Στεροειδείς ορμόνες

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αναστολή βιοσύνθεσης χοληστερόλης (Μεβαλονικό) Έλλειψη ουμπικινόνης (Q10) ( συνένζυμο αναπνευστικής αλύσου μιτοχονδρίων) Διαταραχή κυτταρικής αναπνοής ραβδομυόλυση Br J clin Pharmacol 1996; 42: 333-37 Μυοπάθεια : αλληλεπίδραση στατινών και κυττοχρώματος P 450 Curr Atheroscler Rep 2000; 2: 14-9 Στατίνες ( λοβαστατίνη): αυξάνουν την CPK πέραν της αύξησης από την άσκηση. Metabolism 1997; 46: 1206-10

ACC/AHA/NHLBI CLINICAL ADVISORY ON STATINS ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΣΧΕΤΙΚΩΝ ΜΕ CPΚ. (1) Επί μυϊκών συμπτωμάτων Μέτρηση CPK και σύγκριση με την πρό της έναρξης στατίνης. Έλεγχος TSH (υποθυρεοειδισμός προδιαθέτει σε μυοπάθεια) ή CPK μετριασμός άσκησης ή κοπιώδους εργασίας CPK >10 x ΦΤ : Διακοπή στατίνης. ή CPK 3-10 x ΦΤ:Έλεγχος CPK εβδομαδιαίως α) όχι αύξηση CPK: Συνέχιση στατίνης β) Σταδιακή αύξηση CPK: Μείωση ή διακοπή JACC: 2002;3:567-72

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΣΧΕΤΙΚΩΝ ΜΕ CPΚ.(2) Χωρίς μυϊκά συμπτώματα CPK >10 x ΦΤ : Διακοπή αγωγής CPK :3-10 x ΦΤ : Συνέχιση εφόσον δεν αυξάνεται (συχνή μέτρηση CPK και παρακολούθηση για συμπτώματα) JACC: 2002;3:567-72

ΣΤΑΤΙΝΕΣ : ΗΥΞΗΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ (1) Ηυξημένες δόσεις στατίνων Προχωρημένη ηλικία ( >80 ετών), κυρίως γυναίκες Πολυσυστηματικές νόσοι ( ΧΝΑ ιδιαίτερα οφειλόμενη σε ΣΔ) Περιεγχειρητική περίοδος Συνδυασμός με φιμπράτη ( μικρότερος κίνδυνος με νικοτινικό οξύ) Συνδυασμός με άλλα φάρμακα

ΣΤΑΤΙΝΕΣ: ΗΥΞΗΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ (2) Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Φιμπράτες Νικοτινικό οξύ ( σπανιότερα) Κυκλοσπορίνη Αντιμυκητιασικά κατηγορίας αζολών:ιντρακοναζόληκετοκοναζόλη Ερυθρομυκίνη, κλαρυθρομυκίνη HIV αναστολείς πρωτεασών Αντικαταθληπτικά ( νεφαζοδόνη) Βεραπαμίλη Αμιοδαρόνη Μεγάλες ποσότητες χυμού grapefruit Κατάχρηση αλκοόλ ( ανεξάρτητη προδιάθεση σε μυοπάθεια)

Statins are to atherosclecosis what penicillin was to infectious disease William Roberts MD. 1996

Επίδραση των στατινών στα λιπίδια και στις λιποπρωτεϊνές σε ασθενείς χωρίς Υπερτριγλυκεριδαιμία Αλλαγές επιπέδων Λιπιδίων Λιποπρωτεϊνών Atorva Simva Lova Prav a Fluva TC LDL HDL TGL 10 20 20 40-22% -27% 4-8% -10-15% 10 20 40 40 80-27% -34% 4-8% -10-20% 20 40 80-32% -41% 4-8% -15-25% 40 80-37% -48% 4-8% -20-30% 80-42% -55% 4-8% -25-35% Rosuvastatin, 10-40mg : LDL:46-63%, TGL:10-28%,HDL:8-14% Circulation 2000;101: 207-213

Diabetes, Metabolic Syndrome, And Obecity: Targets and Therapy. 2011;4:155-166

Πολυμορφισμοί του SLCO1B1 γονιδίου. Επηρεάζουν περισσότερο την ποσότητα ατορβαστατίνης στο πλάσμα και λιγότερο της υδροφίλου ροσουβαστατίνης. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(6):726-733

Ann Intern Med. 2009;150: 858-68

Δόση στατίνης: κάθε δεύτερη ημέρα. - 61 pts, Atorv 10mg κάθε δεύτερη μέρα. Σε 8 εβδομάδες: LDL-C: 30%, TGL: 8%, HDL-C: J. Med. Assoc. Thai 2002; 85(3):297-300 -25 pts, Μέση δόση :Atorv 18,8mg, Rosouv. 9,7 mg, κάθε δεύτερη μέρα Atorv. LDL-C: 43%, TGL: 22%, HDL-C: 9% ( p < 0,05 for all) Rosuv. LDL-C: 28%, TGL: 15%, HDL-C: 10% ( p < 0,05 for all) Prev. Cardiol 2005;8(4): 197-199 -61 pts. ( LDL-C: > 130 mg/dl) τυχαίως 20 mg Atorv κάθε ημέρα(1 η) vs 20 mg Atorv κάθε δεύτερη ημέρα.(2 η ) ομάδα. 2 η όμάδα. LDL-C: 36,5%, 1 ος μήνας (p< 0,01), και επιπλέον 10,2%, στους 3 μήνες 1η όμάδα. LDL-C: 41%, 1ος μήνας (p< 0,01) ( Μεταβολή λιπιδαιμικών παραμέτρων στους 3 μήνες γιά τις 2 ομάδες: NS) (Μεταβολή CRP στους 3 μήνες γιά τις 2 ομάδες: NS) Anadolu. Kardiyol Derg 2008,8(6): 407-12

ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΕΚ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΕΤΕΡΟΖΥΓΗ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Ν (300) hfh (231) FCH (69) ATORVASTATIN SIMVASTATIN ROSUVASTATIN FLUVASTATIN LOVASTATIN ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ (Μυαλγίες με ή χωρίς αύξηση της CPK) 17 (5,66%) 15 (6,49%) 2 (2,89%) 8 3 3 2 1 Μυαλγίες χωρίς αύξηση της CPK Μυαλγίες με αύξηση της CPK < 10 φορές Μυαλγίες με αύξηση της CPK 10 φορές 11 (3,66%) 4 (1,33%) 2 (0,66%) 9 (3,89%) 2 (2,89%) 6 2 2 1 0 4 (1,73%) 0 (0%) 0 1 1 1 1 2 (0,86%) 0 (0%) 2 0 0 0 0

Table 2. Managing statin intolerant patients. Switching to another statin with different metabolism Selection a statin with longer half-life and an alternate-day or weekly dosage regiment. Combination therapy with infrequent statin dosing and ezetimibe Nonstatin lipid lowring drugs Nutraceuticals and specific diets LDL apheresis

Table 1 Potential risk factors for statin-induced myopathy (SIM) and hepatic side effects of statins Statin-induced myopathy Endogenous risks Frailty and low body mass index Advanced age (>80 y) Multisystem disease Renal dysfunction Hepatic dysfunction Hypothyroidism Metabolic muscle diseases: Carnitine palmityl transferase II deficiency McArdle disease (myophosphorylase deficiency) Myoadenylate deaminase deficiency Family history of muscular symptoms Personal history of elevated creatinine kinase or muscular symptoms Genetic factors (CYP450 variants, drug transporter variants) Hepatic toxicity Acute viral diseases Alcohol-associated liver diseases Advanced chronic liver diseases Mildly lipophilic statins Genetic factors (CYP450 isoenzymes) Exogenous risks Heavy alcohol consumption High physical activity Major surgery Drugs affecting statin metabolism (gemfibrozil, nicotinic acid, cyclosporin, amiodarone, macrolides antibiotics, verapamil, diltiazem, systemic use of azole antifungale, warfarin, Digoxin,Colchicine, protease inhibitors,) Consuming > 1 l of grapefruit juice per day. Genetic factors (CYP450 variants, drug transporter variants)

Στατίνες και Μυοπάθεια. : Επίπτωση -Επίπτωση μυαλγίας σε 1000 pts (μελέτη παρατήρησης) 1,5 φορές με στατίνη vs χωρίς στατίνη. Fam Pract 2009;26:88-95 -Επίπτωση μυαλγίας. Στατίνες (402 pts) 22% odds Ratio 1,5 Οχι Στατίνη (3178 ) 16,7% J. Gen. Intern. Med.2008;23:1182-1186 -Health Maintenance Organization ( HMO). Μελέτη αναδρομική 10.247 pts ΣΔ(+) κ 29.978 pts ΣΔ (-) Στατίνη (+) vs ομοιο πληθυσμό Στατίνη (-) Ραβδο/λυση: Στ(+){ ΣΔ (+) 0,13%, ΣΔ(-) 0,12%} vs Στ(-){ΣΔ (+) 0,12%, ΣΔ(-) 0,07%} NS Μυοπάθεια : ΣΔ(+) : Στ(+) vs Στ(-) : 7,89 % vs 5,54 % ΣΔ(-) : Στ(+) vs Στ(-) : 9,03 % vs 3,69 % Διπλάσιος κίνδυνος Clin Ther 2007;29:1761-1770

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΔΕΝ ΑΝΕΧΟΝΤΑΙ ΤΙΣ ΣΤΑΤΊΝΕΣ. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΟΝΑΔΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ A ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Γ.Ν.Α.