ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΝΟΗΤΙΚΗΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΠΣ KΩΝΣΤΑΝΤIΝΑ Γ. ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΥ, MD, PHD Ν Ε Υ Ρ Ο Λ Ο Γ Ι Κ H Κ Λ Ι Ν Ι Κ H Ν Ο Σ Ο Κ Ο Μ Ε I Ο Ε Ρ Ρ I Κ Ο Σ Ν Τ Υ Ν A Ν
ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΜΕΛΕΤΗΘΕΙ ΣΤΗ ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΕΚΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΠΣ: Οι Τροποποιητικές Θεραπείες της Νόσου (ΤΘΝ) και Οι Θεραπείες Διαχείρισης των Συμπτωμάτων (ΘΔΣ) ή γνωστικής ενίσχυσης.
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΤΘΝ) Ιντερφερόνη β1α εβδομαδιαίας ενδομυικής χορήγησης Οξική γκλατιραμέρη Υποδόρια ιντερφερόνη β1α Ιντερφερόνη β1β
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΤΘΝ) Ναταλιζουμάμπη Φιγκολιμόδη Αλεμτουζουμάμπη Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη β1α Φουμαρικός διμεθυλεστέρας Τεριφλουνομίδη
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΤΘΝ) Ντακλιζουμάμπη Σιπονιμόδη Ορεκλιζουμάμπη
ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ Β1Α ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΑΣ ΕΝΔΟΜΥΙΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Αρχικά στις μελέτες φάσης 3 για τις ΤΘΝ αγνοούνταν εντελώς ο παράγοντας της γνωστικής δυσλειτουργίας. Η πρώτη μελέτη που συμπεριέλαβε και αυτόν τον παράγοντα: Fischer JS et al (2000).
FISCHER JS ET AL (2000). NEUROPSYCHOLOGICAL EFFECTS OF INTERFERON BETA-1A IN RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS. ANN NEUROL, 48:885 92. Οι γνωστικές λειτουργίες μελετήθηκαν εκτενώς την εβδομάδα 0 και 104 και σε μεσοδιαστήματα 26 εβδομάδων σε 67 θεραπευόμενους και 70 μάρτυρες. Η ανάλυση κατέδειξε σημαντικό όφελος στην ταχύτητα επίλυσης προβλημάτων και στη μνήμη σε όσους λάμβαναν θεραπεία.
FISCHER JS ET AL (2000). NEUROPSYCHOLOGICAL EFFECTS OF INTERFERON BETA-1A IN RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS. ANN NEUROL, 48:885 92. Η μελέτη αυτή αναφέρεται συχνά στη βιβλιογραφία ως απόδειξη της άποψης ότι οι έγκαιρες ΤΘΝ εφόσον επηρεάζουν την ανοσοπαθολογία της νόσου ωφελούν επιπλέον και τη γνωστική λειτουργία
Οξική Γκλατιραμέρη Στη φάση 3 της μελέτης για την Οξική Γκλατιραμέρη(Johnson, 1995) μία υπομελέτη που προέβη σε σύγκριση των γνωστικών παραμέτρων ανάμεσα σε όσους λάμβαναν αγωγή και στους μάρτυρες δεν έδειξε υπεροχή στην ενεργή ομάδα (Weinstein, 1999, Schwid, 2007).
Οξική Γκλατιραμέρη Τα αποτελέσματα όμως πρέπει να ερμηνευθούν με σκεπτικισμό εφόσον στο αρχικό στάδιο δεν υπήρξαν ενδείξεις γνωστικής δυσλειτουργίας σε καμία ομάδα.
Υποδόρια Ιντερφερόνη β1α Στη μελέτη COGIMUS (Patti, 2010) μελετήθηκαν τα αποτελέσματα της υποδόριας ιντερφερόνης β1α σε ένα πρωτόκολλο σύγκρισης δόσεων σε 318 ασθενείς. Χρησιμοποιήθηκε η αξιόπιστη νευροψυχολογική καταγραφή για τη ΣΚΠ, BRNB (Brief Repeatable Neuropsychological Battery).
Υποδόρια Ιντερφερόνη β1α Μικρό όφελος φάνηκε με τη χρήση της μεγαλύτερης δόσης των 44 και όχι της μικρότερης των 22g.
PASAT Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη κλίμακα για τη βαθμονόμηση της συνολικής λειτουργικότητας στις μελέτες για τη ΣΚΠ είναι η MSFC που συμπεριλαμβάνει την υποκλίμακα PASAT (Paced Serial Addition Test) για τις γνωστικές λειτουργίες. Η δημοσίευση των αποτελεσμάτων της σε ορισμένες μελέτες επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων για την επίδραση των φαρμάκων στις γνωστικές λειτουργίες.
Ιντερφερόνη β1β Με αυτόν τον τρόπο φάνηκε από τη μελέτη BENEFIT ότι η έγκαιρη σε σχέση με την καθυστερημένη χορήγηση ιντερφερόνης β1β για το πρώτο κλινικά μεμονωμένο επεισόδιο προφυλάσσει αποτελεσματικότερα από τη γνωστική δυσλειτουργία (Penner et al, 2012).
SDMT H κλίμακα SDMT (Symbol Digit Modalities Test)ως πιο εύχρηστη και ακριβής χρησιμοποιείται επιπλέον της PASAT στις τελευταίες μελέτες για τη ΣΚΠ (Weinstock- Guttman, 2012).
Ναταλιζουμάμπη Τα δεδομένα από τη μελέτη AFFIRM για τη ναταλιζουμάμπη έδειξαν όφελος από τη χορήγησή της στη γνωστική λειτουργία 627 ασθενών σε σχέση με 315 μάρτυρες. Χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα SDMT
Brain Volume Loss BVL Στις πλέον σύγχρονες κλινικές μελέτες φαρμάκων για την ΠΣ χρησιμοποιείται εκτενώς ο δείκτης της απώλειας εγκεφαλικού όγκου (Brain Volume Loss BVL) ως δείκτης αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.
Brain Volume Loss BVL Η απώλεια του εγκεφαλικού όγκου συμβαίνει ταχύτερα στους ασθενείς με ΠΣ (0,5-1,35%) από ότι στους μη πάσχοντες της ίδιας ηλικίας (0,1-0,3%), αρχίζει νωρίς κατά την έναρξη της νόσου (Bermel και Bakshi, 2006)
Brain Volume Loss BVL και συνεχίζεται σε όλη τη διάρκειά της με ρυθμό ανεξάρτητο από τον υποτύπο της νόσου (De Stefano et al, 2015). O ρυθμός της απώλειας σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου και το ρυθμό της κλινικής επιδείνωσης κατά τρόπο ανάλογο (Radue et al. 2015).
Φιγκολιμόδη H Φιγκολιμόδη ελάττωσε σταθερά το ρυθμό της ΒVL στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΠΣ σε όλες τις μελέτες κατά το 1/3 σε σχέση με τους μάρτυρες με ορατά αποτελέσματα από τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας.
Φιγκολιμόδη Στις επεκτάσεις αυτών των μελετών με τη μακροχρόνια χορήγηση φάνηκε να συνεχίζεται η ελάττωση του ρυθμού της BVL. Η BVL διατηρήθηκε στο 0.45% στη μελέτη FREEDOMS, στο 0.41% στη FREEDOMS II και στο 0.31% στη μελέτη TRANSFORMS (Radue, 2014).
Φιγκολιμόδη Μετανάλυση της φάσης ΙΙΙ των FREEDOM και FREEDOM II(De Stefano et al, 2016): η ελάττωση του ρυθμού BVL οφείλεται σε ανεξάρτητη δράση της φιγκολιμόδης στη διάχυτη εγκεφαλική βλάβη και όχι στην ελάττωση των εστιακών εγκεφαλικών βλαβών.
SIENA Για την εξαγωγή αυτού του συμπεράσματος χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος Structural Image Evaluation using Normalization of Atrophy (SIENA) για τον υπολογισμό του ποσοστού της BVL (PBVL).
Αλεμτουζουμάμπη Μετανάλυση (Douglas et al, 2016) των CARE-MS I και CARE-MS II: η Αλεμτουζουμάμπη φάνηκε να ελαττώνει το ρυθμό BVL σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι η υποδόρια ιντερφερόνη β1β, ιδιαίτερα μετά το δεύτερο χρόνο της θεραπείας.
Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη β1a Ανακοινώσεις για τα αποτελέσματα της 2ετούς μελέτης ΑDVANCE (Arnold et al, 2015): ενώ αρχικά οι θεραπευόμενοι με το φάρμακο παρουσίασαν απώλεια εγκεφαλικού όγκου λόγω ελάττωσης των φλεγμονωδών βλαβών (ψευδοατροφία),
Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη β1a στο τέλος του δεύτερου χρόνου η ομάδα των θεραπευόμενων παρουσίασε σημαντικά μικρότερη απώλεια εγκεφαλικού όγκου από τους μάρτυρες.
Φουμαρικός διμεθυλεστέρας Πιλοτική μελέτη του φαρμάκου σε 20 άτομα με υποτροπιάζουσα ΠΣ (Sheena et al, 2016): ένα χρόνο μετά τη χορήγηση, οι ασθενείς παρουσιάζουν σημαντικά μικρότερη ατροφία της φαιάς ουσίας σε σχέση με τους μάρτυρες.
Τεριφλουνομίδη Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης TEMSO (Radue et al, 2016) για την Τεριφλουνομίδη, σχετικά με τη δράση της στην BVL. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος SIENA, ως μέτρο BVL και πιστοποιήθηκε ότι
Τεριφλουνομίδη η τεριφλουνομίδη επιβραδύνει αυτήν την απώλεια σε ασθενείς που τη λαμβάνουν σε σύγκριση με τους μάρτυρες και κατά τον 1ο και κατά τον 2ο χρόνο της θεραπείας.
Ντακλιζουμάμπη Mε βάση τις δύο αξιόπιστες κλίμακες SDMT και PASAT, η πρόσφατη μελέτη DECLINE κατέδειξε την προστατευτική δράση της ντακλιζουμάμπης στη γνωστική λειτουργία (Kappos et al, 2015).
Σιπονιμόδη Ενθαρρυντικά φαίνονται τα αποτελέσματα του νεότερου παράγοντα Σιπονιμόδη (BAF312) σε πειραματικά μοντέλα ΠΣ όσον αφορά την αποφυγή συναπτικής νευροεκφύλισης.
Σιπονιμόδη Το αποτέλεσμα αυτό φαίνεται να επιτυγχάνεται μέσω εξισορρόπησης της γλουταμινεργικής και GABAεργικής νευρομεταβίβασης στο ΚΝΣ, που είναι διαταραγμένη στην ΠΣ, παράλληλα με το ανοσοτροποποιητικό αποτέλεσμα του φαρμάκου περιφερικά (Gentile et al, 2016).
ΟΚΡΕΛΙΖΟΥΜΆΜΠΗ Tα τελευταία δεδομένα από τη δημοσίευση των Montalban και συνεργατών για τη μελέτη φάσης 3 της Οκρελιζουμάμπης στην Πρωτοπαθώς προϊούσα ΠΣ (N Engl J Med 2017 Jan)
ΟΚΡΕΛΙΖΟΥΜΆΜΠΗ εκτός από την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη μειωμένη πρόοδο της αναπηρίας και της απεικονιστικής βλάβης στους ασθενείς που το έλαβαν (488) σε σχέση με την ομάδα του placebo (244),
ΟΚΡΕΛΙΖΟΥΜΆΜΠΗ δείχνουν επιπλέον και μικρότερη BVL: 0.90% στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης, 1.09% στην ομάδα του placebo (P=0.02) την 120ή εβδομάδα της θεραπείας.
Σύγχρονη υπόθεση για τις ΤΘΝ Η σύγχρονη άποψη που εκφράστηκε από τους Amato και συνεργάτες (Amato et al, 2013) για την αντιμετώπιση της γνωστικής δυσλειτουργίας στην ΠΣ είναι ότι
Σύγχρονη υπόθεση για τις ΤΘΝ οι ΤΘΝ με άγνωστο μηχανισμό επιδρούν προστατευτικά στις γνωστικές λειτουργίες εφόσον - μειώνουν αποτελεσματικά τις υποτροπές, - τη λειτουργική επιδείνωση - και πιο ειδικά, τις εγκεφαλικές βλάβες και την ατροφία στην MRI.
Επιβεβαίωση Η άποψη αυτή φαίνεται να επιβεβαιώνεται με τις μελέτες των νεότερων φαρμακευτικών παραγόντων που δείχνουν να δρουν ευεργετικά - τόσο στην ανάσχεση της δραστηριότητας της νόσου - όσο και στη διατήρηση του εγκεφαλικού όγκου.
ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ (ΘΔΣ) Φάρμακα κατά της άνοιας Ψυχοδιεγερτικά
Φάρμακα κατά της άνοιας δονεπεζίλη ριβαστιγμίνη μεμαντίνη
Φάρμακα κατά της άνοιας Αν και στην ΠΣ δεν έχει τεκμηριωθεί να υπάρχει σοβαρό χολινεργικό έλλειμμα, παρατηρείται ελαττωμένος όγκος ιπποκάμπου, ο οποίος συσχετίζεται με έκπτωση στη μνήμη (Anderson et al, 2010).
Δονεπεζίλη Oι κλινικές δοκιμές για την αποτελεσματικότητα της δονεπεζίλης στην ΠΣ έχουν δώσει μικτά αποτελέσματα (Krupp et al, 2011).
Ριβαστιγμίνη της ριβαστιγμίνης δεν τεκμηρίωσαν όφελος (Villoslada et al 2013)
Μεμαντίνη ενώ για την μεμαντίνη παρατηρήθηκε και παροδική επιδείνωση σε σημαντικό ποσοστό ασθενών (Arrondo et al, 2010).
Ψυχοδιεγερτικά Μεθυλφαινιδάτη L-αμφεταμίνη Λυσδεξαμφεταμίνη Μονταφιλίνη
Ψυχοδιεγερτικά βελτιώνουν τη γνωστική λειτουργία αυξάνοντας τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών της προσοχής και εγρήγορσης, ειδικά της ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης. Συνταγογραφούνται κυρίως στα παιδιά με διάσπαση της προσοχής και υπερκινητικότητα.
Ψυχοδιεγερτικά Στην ΠΣ έχει φανεί έλλειμμα νοραδρεναλίνης επιπλέον ότι η αύξηση αυτού του νευροδιαβιβαστή ελαττώνει την εγκεφαλική φλεγμονή (Polak et al, 2011).
Μεθυλφαινιδάτη Tα αποτελέσματα της μεθυλφαινιδάτης με χορήγηση 10mg εφάπαξ σε μια διπλή τυφλή μελέτη εξετάστηκαν με την κλίμακα PASAT και έδειξαν βελτίωση στην προσοχή κατά 22-26% σε όσους έλαβαν το φάρμακο (Harel et al, 2009).
L-αμφεταμίνη Tα αποτελέσματα ήταν επίσης ενθαρρυντικά για την L-αμφεταμίνη, με βάση μια μετανάλυση που σύγκρινε τα συμπεράσματα μελετών για ασθενείς με και χωρίς γνωστική έκπτωση αρχικά. φάνηκε να βελτιώνει τη μνήμη όσων αρχικά είχαν έλλειμμα σ αυτήν σε ποσοστό 48,5% (Sumowski et al, 2011).
Λυσδεξαμφεταμίνη Η Λυσδεξαμφεταμίνη είναι ψυχοδιεγερτικό μακράς διάρκειας και έδειξε βελτίωση στη μνήμη και την ταχύτητα εκτελεστικών λειτουργιών σε ασθενείς με ΠΣ και αρχικά επηρεασμένη γνωστική λειτουργία σε μια μελέτη 8 εβδομάδων (Morrow et al, 2013).
Μονταφιλίνη Η μονταφιλίνη έδειξε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Στη μία διπλή τυφλή μελέτη ωφέλησε τις γνωστικές λειτουργίες των ασθενών που την έλαβαν (Lange et al, 2009) και στην άλλη όχι (Moller et al, 2011).
Συμπερασματικά Η νευροψυχολογική συμπτωματολογία και η γνωστική δυσλειτουργία στην ΠΣ παρουσιάζει έντονη διακύμανση και ποικιλομορφία. Η ανάγκη για κατανόηση και αντιμετώπιση της διαδικασίας γίνεται εντονότερη και για τους ασθενείς και για τους θεραπευτές.
Συμπερασματικά Οι νεότερες μελέτες για τις ΤΘΝ φαίνεται να υποστηρίζουν την προστατευτική επίδραση αυτών των παραγόντων και στη γνωστική λειτουργία. TIME IS BRAIN (AGAIN)
Συμπερασματικά Παράλληλα μπορούν να δράσουν εξατομικευμένα και συμπτωματικές θεραπείες με αντιανοϊκά ή ψυχοδιεγερτικά φάρμακα κατά την κρίση του ειδικού.
Συμπερασματικά Είναι προφανές πως το συγκεκριμένο πεδίο έχει ανάγκη εντατικότερης έρευνας και αποτελεσματικότερων παρεμβάσεων έτσι ώστε
ΣΑΦΉΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌΣ ΣΤΌΧΟΣ ΣΤΗΝ ΠΣ Aποφυγή της γνωστικής δυσλειτουργίας
ME TΕΛΙΚΟ ΣΤΟΧΟ Στην ΠΣ
ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ
EYXAΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ