Εκτίµηση της φαινοτυπικής έκφρασης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε αγωγή µε αντισυλληπτικά δισκία

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Εκτίµηση της φαινοτυπικής έκφρασης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε αγωγή µε αντισυλληπτικά δισκία ΕΥΘΥΜΙΑ ΤΣΑΚΙΡΙ ΟΥ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

2

ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ Λέκτορας Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΙ ΗΣ Καθηγητής Ενδοκρινολογίας ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ ΓΚΡΙΜΠΙΖΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας 3

4

Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά το Λέκτορα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής και επιβλέποντα καθηγητή της διπλωµατικής εργασίας µου, κ. ηµήτριο Γ. Γουλή, για την πολύτιµη καθοδήγηση, την αµέριστη συµπαράσταση και την εξαίρετη επίβλεψη σε όλη τη διάρκεια της εργασίας. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα για όλες τις αµέτρητες ώρες που αφιέρωσε. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Ενδοκρινολογίας και µέλος της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής της διπλωµατικής εργασίας µου, κ. ηµήτριο Πανίδη για τη διάθεση της συλλογής των γυναικών, οι οποίες αποτέλεσαν το υλικό της µελέτης αυτής. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε και τις πολύτιµες συµβουλές που µου προσέφερε. Θερµές ευχαριστίες στον Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας και µέλος της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής της διπλωµατικής εργασίας µου, κ. Γρηγόριο Γκριµπίζη, για την υποστήριξη και τη βοήθεια που µου παρείχε. Τέλος, οφείλω να ευχαριστήσω θερµά όλους τους καθηγητές του Μεταπτυχιακού Προγράµµατος της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ, καθώς τα δύο αυτά χρόνια των σπουδών αποτέλεσαν για εµένα σηµαντική και ιδιαίτερα πολύτιµη εµπειρία. 5

6

7 Στους γονείς µου...

8

Περιεχόµενα ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σύνδροµο Πολυκυστικών Ωοθηκών...11 1.1 Εισαγωγή...11 1.2 Ορισµός φαινότυποι...11 1.3 Επιδηµιολογία της νόσου...13 1.4 Κλινική εικόνα - ιάγνωση της νόσου...15 1.5 Παθοφυσιολογία του συνδρόµου...20 1.5.1 Υπερανδρογοναιµία...22 1.5.2 Ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία...26 1.6 ΣΠΩ, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία...29 1.7 Θεραπεία - Αντιµετώπιση του ΣΠΩ...30 1.7.1 Μείωση του σωµατικού βάρους...30 1.7.2 ασυτριχισµός και ακµή...30 1.7.3 Ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια...32 1.7.4 Υπογονιµότητα...32 1.7.5 ιαταραχές του µεταβολισµού...33 2. Αντισυλληπτικά δισκία...36 2.1 Γενικά...36 2.2 COCs...36 2.3 ράσεις των COCs...38 2.4 Ενδείξεις και αντενδείξεις των COCs...38 2.5 Ανεπιθύµητες ενέργειες και κίνδυνοι από τη χρήση των COCs...39 3. Σύνδροµο Πολυκυστικών Ωοθηκών και αντισυλληπτικά δισκία...41 3.1 COCs και επίδρασή τους στο µεταβολισµό των γυναικών µε ΣΠΩ...41 3.2 Συστηµατική ανασκόπηση της χρήσης των COCs στο ΣΠΩ....43 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4. Κλινική µελέτη...45 4.1.Υλικό και µέθοδοι...45 4.1.1 Υλικό...45 4.1.2 Σχεδιασµός της έρευνας Πρωτόκολλο...45 4.1.3 Μέθοδοι...47 4.2 Αποτελέσµατα...49 4.3 Συµπεράσµατα...58 5. Περίληψη...62 6. Abstract...64 7. Βιβιογραφία...66 9

10

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σύνδροµο Πολυκυστικών Ωοθηκών 1.1 Εισαγωγή Το σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ) αποτελεί µία από τις πιο κοινές ενδοκρινοπάθειες των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας (1-2). Τα κύρια χαρακτηριστικά του είναι η υπερανδρογοναιµία (κλινική ή βιοχηµική), οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως και η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, ενώ σχετίζεται µε διαταραχές του µεταβολικού προφίλ καθώς και µε τη παχυσαρκία. 1.2 Ορισµός - φαινότυποι Για πρώτη φορά το ΣΠΩ περιγράφηκε το 1935 από τους Stein και Leventhal σαν ένας συνδυασµός από σηµεία και συµπτώµατα, συµπεριλαµβανοµένων και αυτών που αναφέρονται παραπάνω (3). Χρειάστηκε να περάσουν 65 χρόνια από την πρώτη αυτή περιγραφή ώστε πλέον να καταγραφούν πιο συστηµατικά τα κριτήρια του συνδρόµου (Πίνακας 1). Έτσι, το 1990 (National Institute of Health, National Institutes of Child Health and Human Development, NIH) προτάθηκε η διάγνωση του συνδρόµου από την ταυτόχρονη παρουσία α) κλινικής υπερανδρογοναιµίας (ΚΥ) - υπερανδρογονισµού ή βιοχηµικής υπερανδρογοναιµίας (ΒΥ) και β) χρόνιας ολιγοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας (ΟΑ) αφού πρώτα αποκλειστούν άλλες αιτίες που µπορούν να προκαλέσουν αυτές τις διαταραχές (4). Τα κριτήρια του 1990 αναθεωρήθηκαν ή κατά άλλους τροποποιήθηκαν το Μάιο του 2003 από µία συνάντηση ειδικών στο Ρότερνταµ (Πίνακας 1) υποστηριζόµενη από την ESHRE 11

(European Society for Human Reproduction and Embryology) και την ASRM (American Society of Reproductive Medicine). Η διατλαντική αυτή συµφωνία πρότεινε τη διάγνωση του συνδρόµου όταν συνυπάρχουν δύο από τα παρακάτω τρία κριτήρια: α) ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία (ΟΑ) β) κλινική (ΚΥ) ή βιοχηµική (ΒΥ) υπερανδρογοναιµία γ) πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (ΠΜΩ), αφού πρώτα αποκλειστούν άλλες αιτίες που µπορούν να προκαλέσουν τις διαταραχές αυτές (5). Πίνακας 1. ΝΙΗ και Ρότερνταµ κριτήρια του ΣΠΩ Κριτήρια ΝΙΗ 1990 Ταυτόχρονη εύρεση και των δύο παρακάτω κριτηρίων: 1. Κλινική υπερανδρογοναιµία ή / και βιοχηµική υπερανδρογοναιµία 2. Χρόνια ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και αποκλεισµός άλλων αιτιών που προκαλούν τις διαταραχές αυτές Κριτήρια ESHRE/ASRM (Ρότερνταµ) 2003 Εύρεση δύο από τα παρακάτω τρία κριτήρια: 1. Χρόνια ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία 2. Κλινική υπερανδρογοναιµία ή / και βιοχηµική υπερανδρογοναιµία 3. Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών και αποκλεισµός άλλων αιτιών που προκαλούν τις διαταραχές αυτές 12

Η συζήτηση για τον ορισµό του ΣΠΩ παραµένει επίκαιρη δεδοµένου ότι τα κριτήρια του Ρότερνταµ αµφισβητούνται από πολλούς ερευνητές (6-7). Σύµφωνα µε τα NIH κριτήρια αναγνωρίζονται 3 φαινότυποι του ΣΠΩ (Πίνακας 2): 1. ΟΑ και ΒΥ και ΚΥ 2. ΟΑ και ΒΥ 3. ΟΑ και ΚΥ, ενώ σύµφωνα µε τα κριτήρια του Ρότερνταµ αναγνωρίζονται 7 φαινότυποι του συνδρόµου (Πίνακας 2): 1. ΟΑ και ΒΥ ή / και ΚΥ και ΠΜΩ 2. ΟΑ και ΒΥ ή / και ΚΥ 3. ΒΥ ή / και ΚΥ και ΠΜΩ 4. ΟΑ και ΚΥ και ΠΜΩ 5. ΟΑ και ΚΥ 6. ΚΥ και ΠΜΩ 7. ΟΑ και ΠΜΩ 1.3 Επιδηµιολογία της νόσου Οι περισσότερες επιδηµιολογικές µελέτες που υπολόγισαν τη συχνότητα του ΣΠΩ στο γενικό πληθυσµό, διεξήχθησαν πριν τα κριτήρια του Ρότερνταµ και σύµφωνα µε τα ΝΙΗ κριτήρια. Οι µελέτες αυτές έγιναν στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη και υπολόγισαν ότι περίπου 4% (8), 6.8% (2), 6.5% (9) και 6.6% (1) των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας έχουν ΣΠΩ. 13

Πίνακας 2. Φαινότυποι του ΣΠΩ σύµφωνα µε τα Ρότερνταµ και τα NIH κριτήρια. Φαινότυπος Χρόνια ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία Βιοχηµική υπερανδρογοναιµία Κλινική υπερανδρογοναιµία Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών Κριτήρια ESHRE/ASRM (Ρότερνταµ) 2003 Κριτήρια ΝΙΗ 1990 I + + ± + II + + ± III + ± + IV + + + V + + VI + + VII + + 14

Σε µελέτη 827 ολιγοθυλακιορρηκτικών γυναικών τάξης WHO ΙΙ (χρόνια ολιγοθυλακιορρηξία µε φυσιολογική συγκέντρωση οιστραδιόλης, E 2, και ωοθυλακιοτρόπου ορµόνης, follicle stimulating hormone, FSH) βρέθηκε ότι το 91% των γυναικών είχε ΣΠΩ σύµφωνα µε τα Ρότερνταµ κριτήρια άλλα µόνο 55% µε τα ΝΙΗ κριτήρια. Το υπόλοιπο 36% είχε µόνο ΑΟ και ΠΜΩ, χωρίς ΚΥ ή ΒΥ (10). Σε άλλη µελέτη 62 γυναικών µε ΚΥ (δασυτριχισµό), στις 57 (92%) βρέθηκε ΣΠΩ σύµφωνα µε τα Ρότερνταµ κριτήρια, ενώ µόνο στις 44 (71%) σύµφωνα µε τα ΝΙΗ κριτήρια (11). Τέλος, σε γυναίκες που διαγνώσθηκε ΣΠΩ σύµφωνα µε τα Ρότερνταµ κριτήρια βρέθηκε ότι από αυτές το 86 % (12), το 78.5% (13) ή το 79% (14) πληροί τα ΝΙΗ κριτήρια. 1.4 Κλινική εικόνα - ιάγνωση της νόσου Η διάγνωση του ΣΠΩ περιλαµβάνει αφενός την ανεύρεση των χαρακτηριστικών σηµείων και συµπτωµάτων και αφετέρου τον αποκλεισµό άλλων γνωστών αιτιών που µπορούν να προκαλέσουν είτε υπερανδρογοναιµία είτε ωοθηκικές διαταραχές. Τα κλινικά χαρακτηριστικά, τα οποία όταν ανεβρεθούν αποτελούν ισχυρή ένδειξη για διερεύνηση του ΣΠΩ περιλαµβάνουν: α)διαταραχές της εµµήνου ρύσεως µεγάλης διάρκειας που παραπέµπουν σε διαφόρου βαθµού ωοθηκική δυσλειτουργία β)δερµατολογικά σηµεία που παραπέµπουν σε υπερανδρογοναιµία, όπως δασυτριχισµός και λιγότερο συχνά ακµή ή αλωπεκία και γ)πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο. 15

Οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως είναι συχνό εύρηµα στο ΣΠΩ. Υπολογίζεται ότι περίπου 25-35% των γυναικών µε ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια έχουν ΣΠΩ (1-2, 9). Αντίθετα, περίπου το 20% των γυναικών µε ΣΠΩ δεν παρουσιάζουν εµφανώς διαταραχές της εµµήνου ρύσεως (1, 8). Οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως οφείλονται στις διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας. Στις διάφορες κλινικές µελέτες, έχουν προταθεί διαφορετικά όρια κάτω από τα οποία µία γυναίκα έχει χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία. Στις περισσότερες, το όριο αυτό κυµαίνεται µεταξύ 6 έως 9 εµµηνορρυσιακών κύκλων το έτος (15-17). Επιπρόσθετα, εκτός από ολίγοµηνόρροια ή αµηνόρροια έχουν παρατηρηθεί και συχνά επεισόδια αιµόρροιας σε γυναίκες µε ΣΠΩ πιθανόν σχετιζόµενα µε την υπερανδρογοναιµία (18). Η υπερανδρογοναιµία και η κλινική εικόνα που τη συνοδεύει είναι αδιαµφισβήτητα ένδειξη διερεύνησης του ΣΠΩ. Στις διάφορες µελέτες, µεταξύ των γυναικών µε κλινική εικόνα δασυτριχισµού, το ποσοστό των γυναικών που τελικά έχουν ΣΠΩ ξεπερνά το 85% (13). Η υπερανδρογοναιµία είτε εκδηλώνεται κλινικά µε δασυτριχισµό, ακµή και ανδρικού τύπου αλωπεκία είτε ανευρίσκεται βιοχηµικά µε υψηλά επίπεδα της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης (T και free T αντίστοιχα) (19). Ο δασυτριχισµός διαπιστώνεται από την άφθονη τριχοφυΐα ανδρικού τύπου (στις περιοχές του γενιού, του µύστακος, του µαστού, του θώρακος, της µασχάλης, της µέσης κοιλιακής γραµµής, του εφηβαίου και των µηρών). Η τροποποιηµένη κλίµακα Ferriman- Gallwey (F-G) χρησιµοποιείται ευρέως στην εκτίµηση αυτού του τύπου τριχοφυΐας (20), ωστόσο το όριο που χρησιµοποιείται για τον ορισµό της διαφέρει στις κλινικές µελέτες (21-24). Το όριο αυτό κυµαίνεται µεταξύ 6 και 8 µονάδων µε τις περισσότερες µελέτες να δείχνουν προτίµηση στις 7 µονάδες. Εποµένως, ο 16

δασυτριχισµός ορίζεται όταν ο βαθµός της κλίµακας F-G είναι 7. (13, 24). Ωστόσο σε µια µελέτη µε 228 γυναίκες µε F-G 5, οι µισές περίπου εµφάνισαν ΣΠΩ (25) υποδεικνύοντας ότι ακόµα και χαµηλός δείκτης F-G σε συνδυασµό µε τα άλλα ευρήµατα του ΣΠΩ πρέπει να λαµβάνεται υπόψη διαγνωστικά. Λιγότερα συχνά είναι τα ευρήµατα της ακµής και της ανδρικού τύπου αλωπεκίας. Μεταξύ των γυναικών µε ακµή, µόνο το 20-40% έχουν ΣΠΩ και κυρίως αυτές µε σοβαρή και εµµένουσα ακµή (26-27), ενώ µεταξύ των γυναικών µε ανδρικού τύπου αλωπεκία µόνο το 10% έχουν ΣΠΩ (28). Η συγκέντρωση των κυκλοφορούντων ανδρογόνων περιφερικά αποτελεί στοιχείο που πρέπει να εκτιµηθεί στο ΣΠΩ. Προτείνεται για το προσδιορισµό της ΒΥ να µετράται η συγκέντρωση της free T και να προσδιορίζεται ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων ( ΕΑ) δεδοµένου ότι και οι εργαστηριακές µέθοδοι ποικίλλουν σε ευαισθησία και ειδικότητα αλλά και επειδή σηµαντικό ρόλο παίζει η συγκέντρωση της δεσµευτικής των ορµονών φύλου σφαιρίνης (sex hormone-binding globulin, SHBG) (5). Γενικά, οι τιµές της Τ στο ΣΠΩ συνήθως δεν υπερβαίνουν τα 150 ng/dl και κυµαίνονται στα 60-80 ng/dl (29). Επίσης στο ΣΠΩ η συγκέντρωση της ωχρινοποιητικής ορµόνης (Luteneizing Hormone, LH) καθώς και η αναλογία LH/FSH ανευρίσκονται αυξηµένα (30-31), καθιστώντας έτσι τη µέτρηση των ορµονών αυτών ιδιαίτερα σηµαντική για το διαγνωστικό έλεγχο του ΣΠΩ. Η ΠΜΩ στον υπερηχογραφικό έλεγχο είναι ένα από τα χαρακτηριστικά του ΣΠΩ. Παρά το γεγονός ότι η ΠΜΩ πρόσφατα προτάθηκε ως κριτήριο για τη διάγνωση του ΣΠΩ (5) ωστόσο είναι το πλέον πολυσυζητηµένο και εντόνως αµφισβητούµενο χαρακτηριστικό από την παγκόσµια επιστηµονική κοινότητα (9). Τα ευρήµατα που πρέπει να εκτιµηθούν κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο των ωοθηκών είναι η παρουσία 12 ή περισσοτέρων ωοθυλακίων σε κάθε ωοθήκη 17

διαµέτρου 2-9 mm ή / και ωοθηκικός όγκος µεγαλύτερος των 10 ml (32-34). Τα ωοθυλάκια πολλές φορές είναι διατεταγµένα στην περιφέρεια της ωοθήκης, δίνοντας την εικόνα του σηµείου του «µαργαριταρένιου περιδεραίου» µε αυξηµένο όγκο του στρώµατος της ωοθήκης (35-36). Έστω και µία ωοθήκη να πληροί τις παραπάνω προϋποθέσεις θεωρείται ΠΜΩ. Το υπερηχογράφηµα πρέπει να γίνεται µεταξύ των ηµερών 3 έως 5 της πρώιµης παραγωγικής φάσης του εµµηνορυσιακού κύκλου και προτιµότερα µε ενδοκολπική προσπέλαση (5). Σε περίπτωση ανεύρεσης επικρατούς ωοθυλακίου, ωοθυλακίου δηλαδή που πρόκειται να οδηγηθεί σε ωοθυλακιορρηξία, ή ωχρού σωµατίου, η εξέταση πρέπει να επαναλαµβάνεται σε επόµενο κύκλο (5). Απαραίτητο για την κλινική εκτίµηση και τελικά τη διάγνωση του ΣΠΩ είναι ο αποκλεισµός άλλων πιθανών αιτιών και διαταραχών που µπορεί να προκαλέσουν την ίδια κλινική εικόνα µε το ΣΠΩ. Η πιο συχνή κατάσταση που πρέπει να αποκλειστεί είναι η συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων όψιµης εισβολής (late-onset nonclassic congenital adrenal hyperplasia, late-onset NCAH), που οφείλεται σε ανεπάρκεια του ενζύµου 21-υδροξυλάση (21-ΟΗ). Η ανεπάρκεια αυτή εµφανίζεται περίπου στο 1-8% των γυναικών µε υπερανδρογοναιµία (37). Μια µετάλλαξη στο γονίδιο CYP21 έχει ως αποτέλεσµα την παραγωγή ελαττωµατικού ενζύµου, το οποίο µε τη σειρά του οδηγεί στο µπλοκάρισµα της παραγωγής της υδροκορτιζόνης. Αντιρροπιστικά αυξάνεται η παραγωγή φλοιοτρόπου ορµόνης (ACTH) και η δράση της ACTH προκαλεί υπερπλασία των επινεφριδίων και δευτεροπαθώς εκτροπή της βιοσύνθεσης των στεροειδών ορµονών στη στηλιδωτή ζώνη των επινεφριδίων προς την πλευρά των ανδρογόνων. Η προκαλούµενη από την εκτροπή υπερπαραγωγή των ανδρογόνων είναι υπεύθυνη για τα συµπτώµατα της νόσου, όπως δασυτριχισµός, ακµή και ολιγοµηνόρροια (38). Εξέταση για τη διαφορική διάγνωση της late-onset NCAH από 18

το ΣΠΩ είναι αρχικά η µέτρηση των επιπέδων της 17α-υδροξυπρογεστερόνη (17-OH- P), µίας ενδιάµεσης ορµόνης που επίσης αυξάνεται στην NCAH. Τιµές 17-OH-P πλάσµατος κατά την παραγωγική φάση του εµµηνορυσιακού κύκλου µεγαλύτερες των 2 ng/ml είναι συµβατές µε NCAH, ενώ τιµές χαµηλότερες από το όριο αυτό πρακτικά αποκλείουν την υπερπλασία (39-40). Σε περίπτωση που η τιµή του 17-OH- P είναι µεγαλύτερη από 2 ng/ml, αλλά υπάρχει αµφιβολία σε σχέση είτε µε τη δειγµατοληψία είτε µε το ίδιο το αποτέλεσµα, µπορεί να διενεργηθεί δοκιµασία διέγερσης, όπου χορηγείται ενδοφλέβια εκλυτική ορµόνη της ACTH (CRH) και µετριέται η 17-OH-P 30 και 60 λεπτά µετά. Τιµές 17-OH-P µεγαλύτερες των 10-12 ng/ml είναι διαγνωστικές για NCAH (41). Άλλες καταστάσεις που πρέπει να αποκλειστούν είναι οι όγκοι που παράγουν ανδρογόνα, το σύνδροµο Cushing, καθώς και πιθανή χρήση φαρµάκων που επηρεάζουν την παραγωγή ορµονών. Οι όγκοι που παράγουν ανδρογόνα είναι σπάνιοι και συνήθως βρίσκονται στις ωοθήκες. Οι τιµές των ανδρογόνων στις περιπτώσεις αυτές είναι συνήθως πολύ αυξηµένες και εµφανίζεται προοδευτικά αρρενοποίηση, κλειτοριδοµεγαλία, µαστική ατροφία και αλλαγή της φωνής, ευρήµατα που σπάνια ανευρίσκονται στο ΣΠΩ. Σε περίπτωση ανεύρεσης τέτοιων συµπτωµάτων πρέπει να ακολουθεί µία σειρά διαγνωστικών εξετάσεων (εργαστηριακών και απεικονιστικών), ώστε να αποκλειστεί πιθανός όγκος (42-43). Το σύνδροµο Cushing είναι σπάνιο και χαρακτηρίζεται από υπερκορτιζολαιµία και ένα φάσµα κλινικών εκδηλώσεων που πηγάζουν από αυτή, εντός των οποίων είναι δυνατό να συµπεριλαµβάνονται και τα κλινικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ. Η διαφορική διάγνωση είναι κυρίως κλινική, διότι η υπερκορτιζολαιµία του Cushing έχει και πολλές άλλες εκδηλώσεις που εµφανίζονται νωρίτερα, όπως αλλοιώσεις 19

δέρµατος (ραβδώσεις κοιλίας, λεπτό και εύθρυπτο δέρµα), πανσεληνοειδές προσωπείο, κεντρική παχυσαρκία µε λεπτά άκρα, αυχένας βουβάλου κ.α., που δεν εµφανίζονται στο ΣΠΩ. Η υποψία του Cushing προκύπτει από την κλινική εξέταση και ακολουθεί µέτρηση κορτιζόλης πλάσµατος, χωρίς όµως µεγάλη ευαισθησία. Η επιβεβαίωση του συνδρόµου γίνεται µε τη µέτρηση κορτιζόλης ούρων 24ώρου, όπου τιµές µεγαλύτερες των 120 µg/ 24ώρο τεκµηριώνουν το Cushing (44). Η χρήση αναβολικών στεροειδών έχει αυξηθεί αρκετά τα τελευταία χρόνια. Ο σύγχρονος τρόπος ζωής και ο πρωταθλητισµός είναι δύο βασικοί λόγοι της κατάχρησης αυτής. Το ιστορικό της χρήσης τέτοιων ορµονών χρειάζεται να αποκλειστεί για τη διάγνωση του ΣΠΩ. Σε περίπτωση ΠΜΩ και διαταραχών της εµµήνου ρύσεως χωρίς όµως σηµάδια ΚΥ ή ΒΥ, πρέπει να αποκλειστούν καταστάσεις όπως η αµηνόρροια υποθαλαµικής αιτιολογίας (45). Τέλος, είναι σηµαντικό στις γυναίκες που εµφανίζονται µε συµπτώµατα του συνδρόµου να γίνουν µετρήσεις των θυρεοειδικών ορµονών και της προλακτίνης (PRL), ώστε να αποκλειστούν τυχόν διαταραχές του θυρεοειδή ή η υπερπρολακτιναιµία. Στο πίνακα 3 συνοψίζεται ο διαγνωστικός έλεγχος του ΣΠΩ. 1.5 Παθοφυσιολογία του συνδρόµου Όπως αναφέρθηκε το ΣΠΩ χαρακτηρίζεται από ΑΟ, ΒΥ ή/ και ΚΥ, ΠΜΩ και σχετίζεται µε το µεταβολικό σύνδροµο και την παχυσαρκία. Μέχρι σήµερα η αιτιολογία του συνδρόµου δεν έχει εξακριβωθεί, ωστόσο παθοφυσιολογικά έχουν αναπτυχθεί διάφορες θεωρίες για την εξέλιξη της τριάδας των χαρακτηριστικών. Επιπλέον µελετάται ιδιαίτερα η σχέση του συνδρόµου µε το µεταβολικό σύνδροµο. 20

Πίνακας 3. ιαγνωστικός έλεγχος του ΣΠΩ. Κλινικός α. είκτης µάζας σώµατος, ΜΣ = Βάρος (kg) / Ύψος 2 (m 2 ), 25-30 =υπέρβαρη, >30= παχύσαρκη. β. Μέτρηση περιφέρειας µέσης (cm), περιφέρειας γοφών (cm) γ. Σηµεία υπερανδρογοναιµίας, δασυτριχισµός (κλίµακα F-G), ακµή, ανδρικού τύπου αλωπεκία δ. Σηµεία αντίστασης στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιµίας (µελανίζουσες ραβδώσεις κυρίως στις φυσιολογικές πτυχές του σώµατος) Εργαστηριακός α. Μέτρηση ανδρογόνων ορµονών, Τ και free T. Μέτρηση γοναδοτροπινών πλάσµατος, FSH και LH. β. Μέτρηση TSH, αποκλεισµός διαταραχών του θυρεοειδή. Μέτρηση PRL, αποκλεισµός υπερπρολακτιναιµίας. Μέτρηση 17-ΟΗ-Ρ, αποκλεισµός συγγενούς υπερπλασίας επινεφριδίων όψιµης εισβολής (late onset NCAH) όταν η τιµή της είναι < 2 ng/ml. Μέτρηση κορτιζόλης πλάσµατος και προαιρετικά ή σε περίπτωση εύρεσης σηµείων υπερκορτιζολαιµίας µέτρηση κορτιζόλης ούρων 24ώρου, αποκλεισµός συνδρόµου Cushing. γ. Μεταβολικό βιοχηµικό προφίλ, γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας, δοκιµασία ανοχής στη γλυκόζη (χορήγηση 75 gr γλυκόζης από του στόµατος και µέτρηση της γλυκόζης πλάσµατος διαδοχικά σε χρόνους 0, 30, 60, 90 και 120 λεπτών µετά). Τιµές γλυκόζης νηστείας > 126 mg/dl και τιµές γλυκόζης στη δοκιµασία >200 mg/dl οδηγούν σε διαβήτη τύπου 2. Μέτρηση λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών πλάσµατος, ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια χαµηλού µοριακού βάρος λιποπρωτεΐνη (LDL), υψηλού µοριακού βάρους λιποπρωτεΐνη (HDL). Απεικονιστικός α. Υπερηχογράφηµα των ωοθηκών και της µήτρας για εκτίµηση της µορφολογίας, µέτρηση του αριθµού των ωοθυλακίων διαµέτρου 2-9 mm, υπολογισµός του όγκου των ωοθηκών (= 0.5 x µήκος x πλάτος x βάθος), µέτρηση του πάχους του ενδοµητρίου. β. Σε περίπτωση ανεύρεσης εξαιρετικά υψηλών τιµών ανδρογόνων απεικονιστικός έλεγχος για τον αποκλεισµό όγκων στις ωοθήκες. 21

1.5.1 Υπερανδρογοναιµία Η υπερανδρογοναιµία θεωρείται κυρίαρχο χαρακτηριστικό του ΣΠΩ. Σχεδόν το 80% των γυναικών µε ΣΠΩ έχουν είτε κλινικό υπερανδρογονισµό είτε βιοχηµική υπερανδρογοναιµία. Η διαφόρου βαθµού περίσσεια παραγωγής ανδρογόνων στο ΣΠΩ έχει προέλευση ωοθηκική (46), ωστόσο υπάρχουν µηχανισµοί και παράγοντες µη ωοθηκικής προέλευσης που επηρεάζουν την παραγωγή αυτή. Φυσιολογικά, στην ανθρώπινη ωοθήκη η παραγωγή ανδρογόνων γίνεται στα κύτταρα της έσω θήκης των αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων λόγω της επίδρασης της LH. Στη συνέχεια τα ανδρογόνα διαχέονται στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας, όπου γίνεται η παραγωγή οιστρογόνων µε την επίδραση της FSH (θεωρία των δύο κυττάρων). Αυτή είναι η βασική διαδικασία παραγωγής ανδρογόνων και οιστρογόνων στην ανθρώπινη ωοθήκη, ωστόσο συµµετέχουν και ένα σύνολο παρακρινικών και αυτοκρινικών µηχανισµών, που περιλαµβάνουν ορµόνες, αυξητικούς παράγοντες, κυττοκίνες και διάφορα άλλα πεπτίδια (47). Σε µοριακό επίπεδο στα κύτταρα της έσω θήκης εκφράζεται ένα από τα βασικά ένζυµα της παραπάνω διαδικασίας, το κυττόχρωµα P450c17, το οποίο κωδικοποιείται από το γονίδιο CYP17. Με δράση τόσο 17α-υδροξυλάσης όσο και 17,20-λυάσης, το P450c17 καταλύει τη µετατροπή της προγεστερόνης σε 17-OH-P και τη µετατροπή της πρεγνενολόνης σε 17αυδροξυπρεγνενολόνη, δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και 5 -Ανδροστενεδιόλη (Σχήµα 1). Ενώ τα προηγούµενα συµβαίνουν στα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων, στη κοκκιώδη στιβάδα (Σχήµα 1) ένα άλλο κυττόχρωµα το P450arom, το οποίο κωδικοποιείται από το γονίδιο CYP19, καταλύει τη µετατροπή της 4 - ανδροστενδιόνης ( 4 Α) και της Τ σε οιστρόνη (Ε 1 ) και Ε 2 αντίστοιχα (48). 22

Σχήµα 1. Παραγωγή ανδρογόνων και οιστρογόνων στην ωοθήκη και ένζυµα που συµµετέχουν. DHEA: δευδροεπιανδροστερόνη, StAR: Οξεία ρυθµιστική πρωτεΐνη, P450ccc: ένζυµο µετατροπής χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, P450c17: κυττόχρωµα µε δράση 17-υδροξυλάσης και 17,20 λυάσης, P450arom: κυττόχρωµα που καταλύει τη µετατροπή των τελικών ανδρογόνων σε οιστρογόνα, 3βHSD και 17βHSD: ένζυµα που συµµετέχουν. 23

Στις γυναίκες µε ΣΠΩ ο αυξηµένος αριθµός ωοθυλακίων µε υπερτροφικά κύτταρα έσω θήκης, οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή κυττοχρώµατος P450c17, εξαιτίας αυξηµένης έκφρασης του γονιδίου CYP17 (49). Επιπρόσθετα η καθήλωση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων στο στάδιο, όπου αυτά έχουν διάµετρο έως και 7-9 mm, έχει ως αποτέλεσµα την ελαττωµένη έκφραση του CYP19 (το οποίο φυσιολογικά αρχίζει να εκφράζεται όταν τα ωοθυλάκια αρχίζουν να έχουν διάµετρο 7 mm και πάνω), την ελαττωµένη παραγωγή του P450arom και εποµένως ελαττωµένη αρωµατοποίηση των ανδρογόνων σε οιστρογόνα (50). Σε καλλιέργειες κυττάρων της έσω θήκης και της κοκκιώδους στιβάδας γυναικών µε ΣΠΩ βρέθηκε αυξηµένη δραστηριότητα των ενζύµων 3βHSD, P450c17 και 20α-HSD (Σχήµα 1) και αυξηµένες συγκεντρώσεις 3βHSD, P450c17 και P450ccc mrna. Αντίθετα παρόµοια συγκέντρωση StAR και 17βHSD mrna (Σχήµα 1) βρέθηκε σε καλλιέργειες κυττάρων γυναικών µε ΣΠΩ και φυσιολογικών γυναικών (47). Η AMH (anti-müllerian hormone) είναι µία διµερής γλυκοπρωτεΐνη, που παράγεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των πρωτογενών ωοθυλακίων και των δευτερογενών ωοθυλακίων διαµέτρου έως 7 mm. Όσο µεγαλώνει το µέγεθος των ωοθυλακίων, η έκφραση της AMH µειώνεται και πρακτικά δεν ανευρίσκεται στα τριτογενή ωοθυλάκια. Ακόµη, έκφραση της AMH δεν παρατηρείται στα ωοθυλάκια που έχουν υποστεί ατρησία καθώς επίσης και στα κύτταρα της έσω θήκης (51). Σε µελέτη βρέθηκε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση της ΑΜΗ µε τα επίπεδα της Τ και της 4 -Α ορού γυναικών µε ΣΠΩ, όχι όµως και στις µάρτυρες (52), ωστόσο µάλλον η περίσσεια ανδρογόνων φαίνεται να είναι το αίτιο της αυξηµένης συγκέντρωσης AMH στις γυναίκες µε ΣΠΩ (53). 24

Οι ινχιµπίνες (inhibin-a και inhibin-b) είναι διµερείς γλυκοπρωτεΐνες παράγονται κυρίως από τα κύτταρα τις κοκκιώδους στοιβάδας (54), έκφραση τους όµως παρατηρείται στο ωχρό σωµάτιο (55), στα κύτταρα της θήκης (56), όπως επίσης και σε ιστούς που δεν ανήκουν στο αναπαραγωγικό σύστηµα. Οι ινχιµπίνες συµµετέχουν στη ρύθµιση της έκκρισης της FSH από την υπόφυση. Αποτελούν έναν επιπρόσθετο µη στεροειδικό παράγοντα που ασκεί αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση στην FSH. Χορήγηση καθαρής inhibin σε ποντίκια και σε θηλαστικά οδήγησε σε µείωση των επιπέδων της FSH στο πλάσµα (57-58). Μάλιστα σε µελέτη που πραγµατοποιήθηκαν ωοθηκεκτοµές σε πρόβατα, βρέθηκε ότι η αύξηση της FSH που κανονικά θα επακολουθούσε µπορούσε να αποφευχθεί χορηγώντας τόσο inhibin όσο και οιστρογόνα και όχι το κάθε ένα ξεχωριστά (59). Αντίστροφα, χορήγηση γοναδοτροπινών εξωγενώς έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση των επιπέδων των inhibin-a και inhibin-b στο πλάσµα και µάλιστα δοσοεξαρτώµενα (60-61). H inhibin-b φαίνεται να είναι ευαίσθητη σε χαµηλότερες δόσεις γοναδοτροπινών (60). Τα παραπάνω στοιχεία ενθαρρύνουν την υπόθεση ότι υπάρχει µια αλληλορύθµιση της FSH και των inhibin-a και inhibin-b µε τέτοιο τρόπο ώστε να εναρµονίζεται µε τους κανόνες που διέπουν το σύνολο των ενδοκρινών ρυθµίσεων στον οργανισµό. Στο ΣΠΩ τα επίπεδα της inhibin-a πλάσµατος φαίνεται να είναι χαµηλά (62). Αντίθετα τα επίπεδα της inhibin-b πλάσµατος των γυναικών µε ΣΠΩ στις περισσότερες µελέτες δε διαφέρουν από τις φυσιολογικές γυναίκες (15, 62-63), ενώ σε µία βρέθηκαν αυξηµένα (64). Τέλος, βρέθηκε ότι η inhibin-a ενισχύει τη προκαλούµενη από την LH παραγωγή ανδρογόνων σε καλλιέργειες ανθρωπίνων κυττάρων της έσω θήκης (65). Άλλοι παράγοντες, που υποστηρίζεται στη βιβλιογραφία ότι πιθανό να συµµετέχουν στην ωοθηκική υπερπαραγωγή ανδρογόνων στο ΣΠΩ, είναι η ινσουλίνη (βλ κεφ 1.6), 25

και πιθανά η αύξηση έκφρασης του PAI-I (Plasminogen Activator Inhibitor-I) µέσω ενός µηχανισµού αύξησης της δράσης της ινσουλίνης στα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου λόγω φλεγµονής (66). 1.5.2 Ολιγοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία Η ωοθηκική ανάπτυξη περιλαµβάνει µια σειρά από διαδικασίες που πρακτικά συµπεριλαµβάνονται σε δύο κύρια στάδια. Το πρώτο αφορά στη στρατολόγηση των πρωτογενών ωοθυλακίων και το δεύτερο στην επικράτηση και επιλογή του ενός από αυτά που τελικά θα οδηγηθεί σε ωοθυλακιορρηξία (67). Στο σχήµα 2 φαίνονται τα στάδια και οι παράγοντες που επιδρούν στη φυσιολογική ανάπτυξη των ωοθυλακίων. Σχήµα 2. Στάδια της φυσιολογικής ανάπτυξης των ωοθυλακίων ΑΜΗ: anti-müllerian hormone, 1.:Επίδραση, 2.: Προέλευση 3.: Ανασταλτική επίδραση. Προ της επίδρασης της FSH διακρίνονται τα ανεξάρτητα της FSH στάδια της ανάπτυξης των ωοθυλακίων, ενώ µετά την επίδραση της ξεκινούν τα FSH εξαρτώµενα στάδια. Στην στρατολόγηση των ωοθυλακίων παίζει ανασταλτικό ρόλο η AMH 26

Η ερµηνεία της ΟΑ στο ΣΠΩ δεν είναι απόλυτα διασαφηνισµένη, ωστόσο έχουν αναπτυχθεί για αυτό το χαρακτηριστικό κάποιες θεωρίες µε σκοπό να προσεγγίσουν όσο το δυνατό περισσότερο την παθοφυσιολογία του συνδρόµου. Μία πρώτη θεωρία υποστηρίζει την αυτοανασταλτική επίδραση των ίδιων των ωοθυλακίων λόγω του µεγάλου τους αριθµού. Κυρίαρχο ρόλο σε αυτή την υπόθεση παίζει η ΑΜΗ. Όπως αναφέρθηκε η AMH παράγεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των πρωτογενών ωοθυλακίων και των δευτερογενών ωοθυλακίων διαµέτρου έως 7 mm, αλλά όχι των τριτογενών ωοθυλακίων (Σχήµα 2). Ο ρόλος της AMH έγκειται στην παρεµπόδιση της υπερβολικής και ταχείας στρατολόγησης των πρωτογενών ωοθυλακίων. Πράγµατι, η AMH είναι ικανή ουσιαστικά να συγκρατεί τις αποθήκες των ωοθυλακίων στις ωοθήκες από υπέρµετρη κατανάλωση. Η δράση αυτή της AMH επιτελείται κατά τη διάρκεια του ανεξάρτητου από την FSH σταδίου (Σχήµα 2) της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (68). Στο ΣΠΩ υπάρχει αυξηµένος αριθµός πρωτογενών και δευτερογενών ωοθυλακίων, κυρίως λόγω της περίσσειας ανδρογόνων στις ωοθήκες (53) που αντίστοιχα παράγουν περισσότερη ΑΜΗ, οδηγώντας σε περίσσεια ΑΜΗ. Πράγµατι σε πολλές µελέτες µε γυναίκες µε ΣΠΩ βρέθηκαν αυξηµένα ποσά AMH τόσο στα επίπεδα πλάσµατος όσο και στο ωοθυλακικό υγρό (69-73). Μάλιστα στις παραπάνω µελέτες τα επίπεδα της AMH πλάσµατος βρέθηκαν να σχετίζονται µε τον αριθµό των µικρών ωοθυλακίων στις ασθενείς µε ΣΠΩ (69, 73). Σε µία από αυτές τις µελέτες προτείνεται µάλιστα, όταν υπάρχει πρόβληµα υπερηχογραφικού ελέγχου, η AMH να τον αντικαθιστά ως κριτήριο ορισµού του συνδρόµου (69). Η αυξηµένη συγκέντρωση της ΑΜΗ φαίνεται να επιδρά στο επόµενο στάδιο της επιλογής του κυρίαρχου ωοθυλακίου, το οποίο εξαρτάται από την FSH (Σχήµα 2). Η ΑΜΗ στο στάδιο αυτό πιθανόν ελαττώνει την 27

ευαισθησία των κοκκιωδών κυττάρων στην FSH, µε αποτέλεσµα να διακόπτεται η ανάπτυξη των ωοθυλακίων (74). Μία δεύτερη θεωρία είναι η θεωρία της πρώιµης επίδρασης της LH στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων που πρόκειται να επιλεγούν για ωοθυλακιορρηξία. Σε µελέτη που έγινε προσθήκη LH σε καλλιέργειες κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας γυναικών µε ΣΠΩ και ΑΟ, γυναικών µε ΣΠΩ χωρίς ΑΟ και µαρτύρων, βρέθηκε ότι τα κύτταρα των γυναικών µε ΣΠΩ και ΑΟ απάντησαν αρκετά γρήγορα και παρήγαγαν Ε 2 (όταν τα ωοθυλάκια είχαν διάµετρο 4mm αντί για 10 mm των µαρτύρων) σε σχέση µε τις δύο άλλες οµάδες (75). Ακόµη βρέθηκε ότι σηµαντικά µεγαλύτερη έκφραση mrna του υποδοχέα της LH στα κοκκιώδη κύτταρα γυναικών µε ΠΜΩ (76). Τέλος, βρέθηκε εξίσου σε καλλιέργειες κυττάρων κοκκιώδους στιβάδας ότι η πρόωρη έκθεση τους σε LH ανέστειλε τον πολλαπλασιασµό τους, τόσο ώστε ουσιαστικά να διακοπεί η εξέλιξη του κυρίαρχου ωοθυλακίου (77-78). Μία τρίτη θεωρία υποστηρίζει ότι υπάρχει συσχέτιση µεταξύ της ανωοθυλακιορρηξίας, της αντίστασης των ιστών στην ινσουλίνη και την αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία. Σε in vitro µελέτη βρέθηκε ότι η ινσουλίνη αυξάνει την απάντηση των κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας στην LH (79), ενώ σε άλλη in vitro µελέτη, όπου εξετάσθηκε η απάντηση των κοκκιωδών κυττάρων γυναικών µε ΣΠΩ στην ανασυνδυασµένη FSH πριν και κατά τη διάρκεια έγχυσης ινσουλίνης µε αντλία, διαπιστώθηκε ότι η ανταπόκριση των κυττάρων αυτών βελτιώθηκε όταν βελτιωνόταν και η ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη κατά τη θεραπεία µε πιογλιταζόνη (80). Συµπερασµατικά, οι τρεις αυτές θεωρίες σε συνδυασµό είναι δυνατό να ερµηνεύσουν την παθολογική φυσιολογία της ΑΟ στο ΣΠΩ. 28

1.6 ΣΠΩ, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία Η αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη είναι κυρίαρχο στοιχείο της παθογένεσης του σακχαρώδους διαβήτη τύπου II (81). Μία από τις πρώτες αναφορές της συσχέτισης του ΣΠΩ µε την υπερινσουλιναιµία έγινε το 1980 (82), ενώ 4 χρόνια νωρίτερα ο Kahn και οι συνεργάτες του περιέγραψαν µια διαταραχή σε έφηβες µε συµπτώµατα υπερανδρογοναιµίας, αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµίας, το οποίο και ονόµασαν σύνδροµο Α (83). Παρά το γεγονός ότι η αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη στο ΣΠΩ δεν είναι απόλυτα κατανοητή, ωστόσο θεωρείται βασικό στοιχείο του συνδρόµου (84-87). Επιπρόσθετα η συσχέτιση αυτή πιθανό να εξηγεί και τον αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που διατρέχουν οι γυναίκες µε ΣΠΩ (88-90). Υποστηρίζεται ότι η αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη παίζει µερικό ρόλο στην υπερανδρογοναιµία και στις διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας του συνδρόµου. Η ινσουλίνη φαίνεται να συµµετέχει στην παραγωγή ανδρογόνων ορµονών στις ωοθήκες µέσω ενεργοποίησης των αντίστοιχων υποδοχέων στα κύτταρα της θήκης (91). Μάλιστα οι υποδοχείς αυτοί παραµένουν ευαίσθητοι στην ινσουλίνη ακόµα και όταν οι υπόλοιποι υποδοχείς της ινσουλίνης στον µυϊκό και στο λιπώδη ιστό αποκτήσουν αντίσταση σε αυτή (92-93). Επιπλέον η υπερινσουλιναιµία αναστέλλει την παραγωγή της SHBG οδηγώντας σε αύξηση της συγκέντρωσης της free Τ (94). Όσον αφορά τις διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας, η υπερινσουλιναιµία φαίνεται ότι µπορεί να αναστείλει άµεσα την ωοθηκική ανάπτυξη ή να δράσει έµµεσα είτε µέσω αύξησης έκκρισης των γοναδοτροπινών FSH και LH είτε µέσω αύξησης της παραγωγής των ενδοωοθηκικών ανδρογόνων (95). Τέλος, ενδείξεις για την άµεση συσχέτιση του ΣΠΩ και της αντίστασης των ιστών στην ινσουλίνη αποτελούν αρκετές µελέτες, στις οποίες η αντιµετώπιση της πρόσληψης της γλυκόζης από τους 29

ιστούς και η βελτίωση της υπερινσουλιναιµίας οδηγούν σε σηµαντική βελτίωση της υπερανδρογοναιµίας και της ανωοθυλακιορρηξίας στις γυναίκες µε ΣΠΩ (96-99). 1.7 Θεραπεία - Αντιµετώπιση του ΣΠΩ Η αντιµετώπιση του ΣΠΩ είναι συµπτωµατική και εξαρτάται από το σύµπτωµα εκείνο που είτε είναι κυρίαρχο είτε είναι αυτό που θέλει να αντιµετωπίσει η γυναίκα µε ΣΠΩ. Το φάσµα της θεραπείας είναι αρκετά ευρύ, από αλλαγή του τρόπου ζωής και µείωση του σωµατικού βάρους µέχρι και στοχευµένη φαρµακευτική θεραπεία για κάποιο από τα συµπτώµατα του συνδρόµου. 1.7.1 Μείωση του σωµατικού βάρους Η δίαιτα και η άσκηση που µπορούν να οδηγήσουν σε µείωση του σωµατικού βάρους αποτελούν επιτυχή θεραπεία για το σύνδροµο (100). Ακόµη και µικρή µείωση του σωµατικού βάρους µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα τη βελτίωση της ΚΥ (101), της ΒΥ (101-103), την επαναφορά των ωοθυλακιορρηκτικών κύκλων προς το φυσιολογικό (104-106) και βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη (101-102). 1.7.2 ασυτριχισµός και ακµή Τα κύρια χαρακτηριστικά της υπερανδρογοναιµίας, ο δασυτριχισµός και η ακµή είναι τα πιο συχνά συµπτώµατα για τα οποία οι γυναίκες µε ΣΠΩ αναζητούν ιατρική αντιµετώπιση. Η θεραπεία της υπερανδρογοναιµίας στο ΣΠΩ συνοψίζεται σε 4 στόχους: α) καταστολή της παραγωγής ανδρογόνων ορµονών από τις ωοθήκες, β) αύξηση της συγκέντρωσης της SHBG, γ) αναστολή του µεταβολισµού της Τ στον πιο 30

ενεργό µεταβολίτη της περιφερικά, την διϋδροτεστοστερόνη (dihydrotestosterone, DHT) και δ) αναστολή της δράσης των ανδρογόνων στο επίπεδο των ιστών (107). Γενικά δύο οµάδες φαρµάκων µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την αντιµετώπιση της υπερανδρογοναιµίας τα από του στόµατος αντισυλληπτικά δισκία (oral contraceptive pills, OCPs) (βλ κεφ 2), και τα αντιανδρογόνα. Τα αντιανδρογόνα µόνα τους ή σε συνδυασµό µε τα αντισυλληπτικά δισκία είναι αποτελεσµατικά για τη θεραπεία του δασυτριχισµού και της ακµής. Ευρέως χρησιµοποιούµενα αντιανδρογόνα είναι η σπιρονολακτόνη, η φλουταµίδη, η φιναστερίδη και η οξική κυπροτερόνη (cyproterone acetate, CPA). Η σπιρονολακτόνη είναι ανταγωνιστής της αλδοστερόνης και η αντιανδρογόνος δράση της έγκειται στην αναστολή της σύνδεσης της Τ και της DHT µε τον υποδοχέα τους στους ιστούς. Συνήθης δόση είναι 100 mg ηµερησίως ενώ πιθανές παρενέργειες που µπορεί να προκαλέσει είναι παροδικές διαταραχές της εµµήνου ρύσεως (πολυµηνόρροια) και σπάνια υπερκαλιαιµία και υπόταση (108). Σε µικρή µελέτη που χρησιµοποιήθηκε η σπιρονολακτόνη βρέθηκε ότι ο δασυτριχισµός βελτιώθηκε, η ευαισθησία στην ινσουλίνη δεν άλλαξε ενώ παρατηρήθηκε µικρή αύξηση της HDLχοληστερόλης στις µη παχύσαρκες γυναίκες µε ΣΠΩ (109). Η φλουταµίδη, ένα άλλο αντιανδρογόνο, εµποδίζει κυρίως τη σύνδεση της DHT µε τον υποδοχέα της. Εκτός από τη αντιανδρογόνο δράση της, έχουν καταγραφεί µείωση των τριγλυκεριδίων (110) και µείωση της LDL-χοληστερόλης (110-111). Ωστόσο λόγω της αναφερόµενης ηπατοτοξικότητας πρέπει να ελέγχεται εντατικά η λειτουργία του ήπατος κατά τη χορήγησή της. εν ενδείκνυται στην εγκυµοσύνη. Η φιναστερίδη είναι ανταγωνιστής του ενζύµου 5α-ρεδουκτάσης (µετατρέπει την Τ σε DHT) τύπου ΙΙ. Αναφέρεται ωστόσο ότι στον τριχικό θύλακο επικρατεί η τύπου Ι 31

5α-ρεδουκτάση και ότι τελικά η φιναστερίδη δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατική στη θεραπεία του δασυτριχισµού (107). Η CPA (βλ κεφ 2.2) είναι ένα προγεσταγόνο που συνήθως συνδυάζεται µε οιστρογόνο στα από του στόµατος συνδυασµένα αντισυλληπτικά δισκία. εν είναι διαθέσιµη στις ΗΠΑ. 1.7.3 Ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια Η χρόνια ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια που προέρχεται από τη διαταραχή της ωοθυλακιορρηξίας στο ΣΠΩ είναι ένα σύµπτωµα, το οποίο πολύ συχνά χρειάζεται αντιµετώπιση. Πρώτη γραµµή στη θεραπεία της διαταραχής αυτής είναι και πάλι τα αντισυλληπτικά δισκία (βλ κεφ 2) 1.7.4 Υπογονιµότητα Η αντιµετώπιση της υπογονιµότητας στο ΣΠΩ περιλαµβάνει µε σειρά ένδειξης τη χρήση της κιτρικής κλοµιφαίνης (clomiphene citrate, CC), την χορήγηση εξωγενώς γοναδοτροπινών ή τη χρήση της λαπαροσκοπικής ωοθηκικής χειρουργικής και τέλος την εξωσωµατική γονιµοποίηση (in vitro fertilization, IVF). Πριν από τις παραπάνω παρεµβάσεις είναι ιδιαίτερα σηµαντικό να παροτρυνθεί η γυναίκα µε ΣΠΩ να χάσει βάρος, εάν πρόκειται για υπέρβαρη ή παχύσαρκη, να ασκηθεί και να αποφύγει τη κατανάλωση καπνού και αλκοόλ (112). Η CC είναι η πρώτη επιλογή για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στην αντιµετώπιση της υπογονιµότητας στις γυναίκες µε ΣΠΩ. Στο 75 µε 80% των γυναικών µε ΣΠΩ στις οποίες χορηγείται CC θα προκληθεί ωοθηλακιορρηξία (113) ενώ τα ποσοστό επίτευξης σύλληψης υπολογίζεται στο 22% σε κάθε κύκλο (114-115). 32

Η χορήγηση γοναδοτροπινών εξωγενώς µε πρωτόκολλα χαµηλής δόσης FSH αποτελούν δεύτερη επιλογή. Τα κλασσικά πρωτόκολλα µε µεγάλη δόση FSH λόγω του κινδύνου πολλαπλής κυήσεως και του συνδρόµου υπερδιέγερσης των ωοθηκών (116) δεν χρησιµοποιούνται στο ΣΠΩ. Με χαµηλή δόση FSH, µονοωοθυλακιορρηξία συµβαίνει στο 70% περίπου, ποσοστό επίτευξης κύησης 20 % σε κάθε κύκλο και ποσοστό πολλαπλών κυήσεων 5.7 % (117). Ο υπερηχογραφικός έλεγχος των ωοθηκών κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι ιδιαίτερα σηµαντικός για τη πρόγνωση των ανεπιθύµητων παρενεργειών της µεθόδου. Σε περίπτωση αποτυχίας της CC, εφαρµόζονται λαπαροσκοπικές µέθοδοι µε χρήση διαθερµίας ή laser (ovarian drilling). Στόχος των µεθόδων αυτών είναι η καταστροφή τµηµάτων της ωοθήκης. Η αποτελεσµατικότητα των µεθόδων αυτών συγκρίνεται µε αυτή των εξωγενώς χορηγούµενων γοναδοτροπινών, αν και υπολείπονται λίγο αυτής. Πλεονέκτηµα των µεθόδων αυτών είναι ότι δε χρειάζεται εκτεταµένη υπερηχογραφική παρακολούθηση µετά την επέµβαση (118). Εάν µετά από όλες τις παραπάνω µεθόδους δεν υπάρχει επιθυµητό αποτέλεσµα, εφαρµόζεται µέθοδος IVF, ωστόσο παραµένει ζήτηµα προς διερεύνηση ποια µέθοδος IVF έχει το καλύτερο αποτέλεσµα στο ΣΠΩ. Τα ποσοστά επίτευξης κυήσεως µε IVF σε γυναίκες µε ΣΠΩ δεν διαφέρουν από αυτά των µαρτύρων (119). 1.7.5 ιαταραχές του µεταβολισµού Αναφέρθηκε ότι οι γυναίκες µε ΣΠΩ έχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης διαταραχών του µεταβολισµού, όπως υπερινσουλιναιµίας, διαταραγµένης ανοχής στη γλυκόζη, σακχαρώδη διαβήτη τύπου II και δυσλιπιδαιµιών. Για την αντιµετώπιση της υπερινσουλιναιµίας και του διαταραγµένου µεταβολισµού της γλυκόζης στο ΣΠΩ, 33

χρησιµοποιούνται δύο κατηγορίες φαρµάκων τα διγουανίδια (µετφορµίνη) και οι θειαζολιδινοδιόνες (πιογλιταζόνη, ροσιγλιταζόνη). Η µετφορµίνη είναι ένα φάρµακο πρώτης εκλογής στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και ασκεί τη δράση της µέσω ενεργοποίησης του µονοπατιού της AMP κινάσης (120). Η µετφορµίνη βελτιώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, µειώνει τη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, µειώνει την πρόσληψη σακχάρων από το πεπτικό και µειώνει τη λιπόλυση (121). Επιπλέον αποδεικνύεται ότι µειώνει τα επίπεδα των ανδρογόνων είτε µειώνοντας τα επίπεδα της ινσουλίνης (βλ κεφ 1.6) είτε µε απευθείας επίδραση στη ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων (122). Η χρήση της µετφορµίνης στο ΣΠΩ έδειξε µείωση των επιπέδων της ινσουλίνης νηστείας καθώς και των επιπέδων T (123-124). Μεταανάλυση που περιλάµβανε 13 µελέτες µε χρήση µετφορµίνης στο ΣΠΩ κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η µετφορµίνη µειώνει τη συγκέντρωση της ινσουλίνης, της LDL-χοληστερόλης και της αρτηριακής πίεσης, χωρίς να σχετίζει το αποτέλεσµα αυτό µε πιθανή µείωση του βάρους σώµατος ή του δείκτη µάζας σώµατος (98). Επίσης, επειδή η µετφορµίνη βελτιώνει και τα ποσοστά ωοθυλακιορρηξίας, προτείνεται σε γυναίκες µε ΣΠΩ που δεν επιθυµούν εγκυµοσύνη, να εφαρµόζεται µέθοδος αντισύλληψης (107). Τέλος, ο συνδυασµός OCPs (βλ κεφ 2) και µετφορµίνης παρουσίασε περισσότερη βελτίωση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη στο ΣΠΩ σε σχέση µε τα OCPs µόνα τους (125). Η θειαζολιδινοδιόνες (πιογλιταζόνη, ροσιγλιταζόνη) βελτιώνουν την ευαισθησία του µυϊκού κυρίως ιστού στην ινσουλίνη και έχουν ένδειξη στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ. Η χρήση της πιογλιταζόνης σε γυναίκες µε ΣΠΩ έδειξε βελτίωση της ευαισθησία στην ινσουλίνη, µείωση της συγκέντρωσης της T και αύξηση της SHBG (126) παρά την µικρή αύξηση βάρους που παρατηρήθηκε σε 34

κάποιες από τις µελέτες (99, 127). Οι θειαζολιδινοδιόνες αντενδείκνυνται στη κύηση σε αντίθεση µε τη µετφορµίνη που είναι κατηγορία Β στη κύηση (127). 35

2. Αντισυλληπτικά δισκία 2.1 Γενικά Τα από του στόµατος αντισυλληπτικά δισκία (OCPs) αποτελούν µία από τις πιο δηµοφιλείς µεθόδους αντισύλληψης. Αποτελούνται είτε από συνδυασµό οιστρογόνου-προγεσταγόνου (combined oral contraceptives, COCs) είτε µόνο από προγεσταγόνο (minipill). Από τη δεκαετία του 1960, 200 εκατοµµύρια γυναίκες παγκοσµίως έχουν χρησιµοποιήσει COCs και οι περισσότερες από αυτές ως την κύρια αντισυλληπτική µέθοδο (128). Επιπλέον, υπολογίζεται ότι το ποσοστό των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας που κάποια στιγµή στη ζωή τους χρησιµοποίησαν COCs ως αντισύλληψη είναι 89% στη Γερµανία, 85% στη Γαλλία, 85% στο Ηνωµένο Βασίλειο, 55% στην Ισπανία και 50% στην Ιταλία (129). Η τάση προς βελτίωση των COCs έχει να κάνει µε µείωση της δόσης του οιστρογόνου και του προγεσταγόνου καθώς και µε τη σύνθεση νέων µορίων µε αντισυλληπτικές ιδιότητες. 2.2 COCs Όπως αναφέρθηκε τα COCs είναι συνδυασµός ενός οιστρογόνου και ενός προγεσταγόνου. Το οιστρογόνο είναι σχεδόν πάντα η αιθυνιλοιστραδιόλη (ethinyl estradiol, EE) ενώ το προγεσταγόνο ποικίλλει και είναι συνήθως παράγωγο της 19- νορτεστοστερόνης (Α γενεάς: νορεθριδόνη, Β γενεάς: λεβονοργεστρέλη, Γ γενεάς: δεσογεστρέλη, γεστοδένη, νοργεστιµάτη και νεότερο: διενογέστη) ή το νεότερο ανάλογο της σπιρονολακτόνης, η δροσπιρενόνη (drospirenone, DRSP) (130). 36

Πίνακας 4. οσολογία των προγεσταγόνων στους συνδυασµούς των COCs και αντιανδρογόνος δράση. Προγεσταγόνο οσολογία(mg) Αντιανδρογόνος δράση Α γενεάς παράγωγα της 19-νορτεστοστερόνης Νορεθριδόνη 0.4, 1 ή 1.5 - Β γενεάς παράγωγα της 19-νορτεστοστερόνης Λεβονοργεστρέλη 0.1 ή 0.15 - Γ γενεάς παράγωγο της 19-νορτεστοστερόνης εσογεστρέλη 0.15 - Γεστοδένη 0.075 - Νοργεστιµάτη 0.25 - Νεότερο παράγωγο της 19-νορτεστοστερόνης ιενογέστη 2 + Ανάλογο της σπιρονολακτόνης ροσπερινόνη 3 + Αντιανδρογόνο Οξική κυπροτερόνη 2 +++ Η DRSP είναι ένα συνθετικό προγεσταγόνο και οι δράσεις της προσοµοιάζουν µε αυτές της φυσικής προγεστερόνης. Είναι ανάλογο της σπιρονολακτόνης (η οποία ανταγωνίζεται την αλδοστερόνη) µε ήπια αντιανδρογόνο δράση (131). Επίσης έχει αντιυπερτασική δράση και µπορεί να οδηγήσει σε µείωση του βάρους σώµατος (132). Η CPA είναι ένα συνθετικό προγεσταγόνο που προέρχεται από την 17αυδροξυπρογεστερόνη µε δράσεις αντιανδρογόνου. Χρησιµοποιείται ως προγεσταγόνο στα COCs. Η CPA ανταγωνίζεται τη δράση της Τ και της DHT µπλοκάροντας τους ενδοκυττάριους υποδοχείς τους. Επιπλέον µειώνει τη δραστικότητα της 5αρεδουκτάσης και µειώνει την έκκριση των ωοθηκικών ανδρογόνων αναστέλλοντας την έκκριση της LH (24, 133). Η δόση της ΕΕ κυµαίνεται από 15-50 µg ενώ οι δόσεις για τα διάφορα προγεσταγόνα φαίνονται στον πίνακα 4. 37

2.3 ράσεις των COCs Οι δράσεις των COCs οφείλονται στο συνδυασµό των δράσεων των δύο περιεχοµένων τους και παρουσιάζονται στο πίνακα 5 (134). Τα COCs προσφέρουν αντισύλληψη και ρυθµίζουν τον εµµηνορυσιακό κύκλο. Επιπρόσθετα µειώνουν την παραγωγή ανδρογόνων ορµονών από τις ωοθήκες και αυξάνουν τα επίπεδα της SHBG (107). Τέλος µειώνουν τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδοµητρίου, δεδοµένου ότι το προφυλάσσουν από υπερπλασία (135). Πίνακας 5. ράσεις των COCs ΕΕ Προγεσταγόνο (οι δράσεις ποικίλλουν ανάλογα µε το φαρµακευτικό παράγωγο) Αναστέλλει τη σφυγµική έκκριση της FSH Σταθεροποιεί το ενδοµήτριο Αναστέλλει την ωρίµανση του επικρατούς ωοθυλακίου Αυξάνει τη συγκέντρωση της SHBG Μειώνει τα επιπέδων των ελεύθερων ανδρογόνων Ενισχύει τη δράση του προγεσταγόνου Καταστέλλει την LH Αναστέλλει τη σφυγµική έκκριση της LH Εµποδίζει την εµφύτευση του γονιµοποιηµένου ωαρίου στο ενδοµήτριο Καθιστά την τραχηλική βλέννη αδιαπέραστη για το σπέρµα Μειώνει την έκκριση ανδρογόνων από τις ωοθήκες Έχει αντιανδρογόνο δράση (ανάλογα µε το παράγωγο) 2.4 Ενδείξεις και αντενδείξεις Τα COCs εκτός από αντισύλληψη χρησιµοποιούνται στην αντιµετώπιση της κλινικής εικόνας του δασυτριχισµού, όπως στο ΣΠΩ, στο late-onset NCAH και στον ιδιοπαθή δασυτριχισµό. Ορισµένα σκευάσµατα είναι αρκετά ευεργετικά στη βελτίωση της ακµής. Επιπλέον λόγω της ιδιότητάς τους να ρυθµίζουν τον εµµηνορυσιακό κύκλο (ουσιαστικά τον καθορίζουν), χρησιµοποιούνται σε διαταραχές της εµµηνορρυσίας, όπως στο ΣΠΩ, στο προεµµηνορυσιακό σύνδροµο, στη δυσµηνόρροια και στις 38

αιµορραγίες εκ διαφυγής ελαττώνοντας έτσι και τα αναιµικά επεισόδια που απορρέουν από αυτές τις καταστάσεις. Οι απόλυτες αντενδείξεις (κατηγορία WHO 4, κατάσταση που επιφέρει µη αποδεκτό κίνδυνο για την υγεία) της χρήσης των COCs φαίνονται στο πίνακα 6 (136). Πίνακας 6. Απόλυτες αντενδείξεις για τη χρήση των COCs Απόλυτες αντενδείξεις της χρήσης COCs (WHO 2004) Θηλασµός < 6 εβδοµάδες µετά τον τοκετό Κάπνισµα >15 τσιγάρα/ ηµέρα και ηλικία >35 Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Αρτηριακή υπέρταση: Συστολική >160 ή διαστολική >100 mm Hg Αρτηριακή υπέρταση µε αγγειακή νόσο Ιστορικό εν τω βάθυ φλεφοθρόµβωσης ή πνευµονικής εµβολής Πρόσφατη παρατεταµένη ακινητοποίηση λόγω µεγάλης χειρουργικής επέµβασης Θροµβοφιλία Ιστορικό ισχαιµικής καρδιακής νόσου Ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Βαλβιδοπάθειες Ηµικρανία µε αύρα Ηµικρανία χωρίς αύρα και ηλικία >35 Ca µαστού Σακχαρώδης διαβήτης για >20 έτη ή µε σοβαρή αγγειακή νόσο ή µε σοβαρή νεφροπάθεια ή µε σοβαρή νευροπάθεια ή µε σοβαρή αµφιβληστροειδοπάθεια Ενεργός ιογενής ηπατίτιδα Κίρρωση ήπατος Καλοήθεις ή κακοήθεις όγκοι του ήπατος 2.5 Ανεπιθύµητες ενέργειες και κίνδυνοι από τη χρήση των COCs Οι ανεπιθύµητες ενέργειες των COCs είναι ήπιες, εµφανίζονται στην έναρξη συνήθως της αγωγής και παρέρχονται µε τη συνέχισή της. Περιλαµβάνουν ναυτία, εµέτους, ήπιες αιµορραγίες εκ διαφυγής (στο ενδιάµεσο του κύκλου), µαστοδυνία, κεφαλαλγία και συναισθηµατικές διαταραχές. Επίσης µπορεί να προκληθεί αµηνόρροια µετά την διακοπή της αγωγής. 39

Σε αντίθεση µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες, οι κίνδυνοι από τη χρόνια χρήση των COCs είναι σοβαρές. Ένας από τους σοβαρότερους κινδύνους είναι η συσχέτιση των COCs µε αγγειακή νόσο. Σε πρόσφατη µεταανάλυση βρέθηκε αυξηµένος κίνδυνος για έµφραγµα του µυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (Odds Ratio: 2.01) µε τη χρήση COCs χαµηλής περιεκτικότητας σε ΕΕ (137). Επιβάλλεται προσοχή και εκτίµηση των πιθανών επιπρόσθετων επιβαρυντικών παραγόντων (κάπνισµα, αρτηριακή πίεση, σακχαρώδης διαβήτης, δισλιπιδαιµίες) προ της χορήγησης COCs για τη µείωση του παραπάνω κινδύνου. Η χρόνια χρήση των COCs έχει συσχετισθεί µε µειωµένη ανοχή στη γλυκόζη, αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία (138-139). Ωστόσο τα ευρήµατα αυτά προέκυψαν µε τη χρήση COCs που περιείχαν µεγάλη δόση ΕΕ (120-150 µg), ενώ σε µελέτες που έγιναν µε χαµηλή δόση ΕΕ (15-30 µg) δε βρέθηκε σηµαντική διαφορά στην αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη τύπου II (140-142). Τα COCs αυξάνουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο πλάσµα (143-144), ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξάνονται µε τα λιγότερο ανδρογόνα COCs (145). 40

3. Σύνδροµο Πολυκυστικών Ωοθηκών και αντισυλληπτικά δισκία Όπως αναφέρθηκε, τα COCs αποτελούν την πρώτη γραµµή στη φαρµακευτική αντιµετώπιση του ΣΠΩ. Εξαιτίας των πολλαπλών δράσεων τους είναι δυνατό να αντιµετωπίσουν τα κλινικά σηµεία της υπερανδρογοναιµίας, όπως δασυτριχισµό και ακµή, να ελαττώσουν τα επίπεδα ανδρογόνων στο αίµα καθώς και να επαναφέρουν την έµµηνο ρύση σε φυσιολογικό ρυθµό. Ιδιαίτερα τα COCs των οποίων τα προγεσταγόνα έχουν αντιανδρογόνο δράση (Πίνακας 4) είναι ιδιαίτερα ευεργετικά στις γυναίκες µε ΣΠΩ. Γενικά οι δράσεις και οι αντενδείξεις της χρήσης των COCs στο ΣΠΩ δε διαφέρουν ιδιαίτερα από αυτές στο γενικό πληθυσµό, εκτός κάποιων συγκεκριµένων σηµείων που αφορούν στο µεταβολισµό κυρίως, τα οποία και αναφέρονται παρακάτω. 3.1 COCs και επίδρασή τους στο µεταβολισµό των γυναικών µε ΣΠΩ Υπάρχουν πολυάριθµες µελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία που έχουν χορηγήσει COCs (µε προγεσταγόνο που έχει αντιανδρογόνο δράση) σε γυναίκες µε ΣΠΩ. Μελετούν κυρίως τη δράση των COCs στη ΚΥ και στη ΒΥ, καθώς και σε διάφορα χαρακτηριστικά του µεταβολικού προφίλ (ανθρωποµετρικά και βιοχηµικά). Ιδιαίτερα στη περίπτωση του µεταβολισµού της γλυκόζης τα αποτελέσµατα είναι αντικρουόµενα επιδείνωση (146-148), καµία διαφορά (149-153) ακόµη και βελτίωση (154) έχουν όλα καταγραφεί. Οι Nader και Diamanti-Kandarakis περιέγραψαν µία θεωρία που µπορεί να εξηγήσει τα παραπάνω ευρήµατα. Στη θεωρία αυτή περιγράφουν 4 οµάδες γυναικών µε ΣΠΩ, που καθεµία είχε διαφορετική απάντηση στα COCs. Η κατάταξη των γυναικών στις οµάδες αυτές καθορίζεται από α) το βαθµό της υπερανδρογοναιµίας της γυναίκας αλλά και την αντιανδρογόνο δράση των 41

COCs, β) το βαθµό της ευαισθησίας στην ινσουλίνη της γυναίκας, η οποία καθορίζεται γενετικά, γ) ανθρωποµετρικά χαρακτηριστικά της γυναίκας που µπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη (π.χ. παχυσαρκία) και δ) τη φυσική πορεία του ΣΠΩ καθώς και διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Από την πρώτη οµάδα, που έχει γυναίκες µε φυσιολογικό βάρος και µη γενετικά επιβαρηµένες έως την τέταρτη οµάδα, που έχει γυναίκες παχύσαρκες, γενετικά επιβαρηµένες (πιθανόν ήδη µε υπερινσουλιναιµία) ή µε ιδιαίτερα βαρύ υπερανδρογονισµό, η απάντηση του οργανισµού στο µεταβολισµό των υδατανθράκων µετά από χορήγηση COCs διαφέρει. Σε αυτή την υπόθεση οι γυναίκες των οµάδων 1 και 2 (µε ελαφρώς αυξηµένο βάρος και µη γενετικά επιβαρηµένες) πιθανά δε θα έχουν επιπτώσεις. Αντίθετα οι γυναίκες των οµάδων 3 και 4 θα έχουν επιπτώσεις στο µεταβολισµό της γλυκόζης ή ακόµη δυσµενέστερα θα αναπτύξουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (οµάδα 4) µετά από χρήση των COCs (155). Όσον αφορά το µεταβολισµό των λιπών, η χρήση των COCs αυξάνει τα τριγλυκερίδια τόσο σε αδύνατες (156-157) όσο και σε παχύσαρκες γυναίκες (149, 158-159) ή δεν τα επηρεάζει σε αδύνατες (125, 160) και σε παχύσαρκες (150, 161). Οι τιµές της HDL χοληστερόλης αυξάνονται (150, 157-158, 160-161) ή δεν αλλάζουν (125, 146, 149, 156, 159). Σύµφωνα µε τα παραπάνω, η προσεκτική εκτίµηση των πιθανών επιβαρυντικών παραγόντων, ιδιαίτερα αυτών που σχετίζονται µε το µεταβολισµό, πριν τη χορήγηση COCs σε γυναίκες µε ΣΠΩ είναι σηµαντική. 42

3.2 Συστηµατική ανασκόπηση της χρήσης των COCs στο ΣΠΩ. Επιχειρήσαµε µία συστηµατική αναζήτηση στο PubMed (Φεβρουάριος 2009) και εντοπίσαµε 52 κλινικές µελέτες µε χρήση COCs σε γυναίκες µε ΣΠΩ. Από αυτές, οι 13 χρησιµοποίησαν συνδυασµό COCs και κάποιου άλλου φαρµακευτικού παράγοντα που χρησιµοποιείται στο ΣΠΩ, οι 11 συνέκριναν τα COCs µε κάποιο άλλο παράγοντα και τρεις συνέκριναν διαφορετικά είδη COCs µεταξύ τους. Από τις 25 που απέµειναν και χρησιµοποίησαν µόνο COCs, οι εννέα διεξήχθησαν πριν το 1990 (πριν την αποδοχή των NIH κριτηρίων), οι δύο δεν αναφέρουν τα ακριβή διαγνωστικά κριτήρια (162-163), οι πέντε χρησιµοποίησαν COCs µόνο για τρεις κύκλους (153, 164-167) και οι δύο µελέτησαν µόνο την επίδραση των COCs στο δασυτριχισµό (21-22). Από τις επτά µελέτες που απέµειναν (23-24, 147, 152, 168-170), µόνο η µία µελέτη (24) αναφέρει βιοχηµικές, ορµονικές και κλινικές παραµέτρους πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης COCs καθώς και έξι µήνες µετά τη διακοπή τους. Καµία µελέτη δε βρέθηκε να κάνει εκτίµηση του φαινοτύπου του ΣΠΩ, πριν και µετά τη χορήγηση COCs. Επιπλέον, εντοπίστηκε µία µελέτη (166), η οποία κατέγραψε το ορµονικό προφίλ πριν τη χορήγηση COCs για 3 κύκλους σε οχτώ γυναίκες και µετά τη διακοπή τους. Τέλος, βρέθηκε µία αναδροµική µελέτη (171), η οποία περιλάµβανε γυναίκες µε ΣΠΩ και χωρίς ΣΠΩ, που είχε κύριο σκοπό την εκτίµηση της υποτροπής των κλινικών σηµείων της υπερανδρογοναιµίας µετά τη διακοπή των COCs. 43

44

ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4. Κλινική µελέτη 4.1.Υλικό και µέθοδοι 4.1.1 Υλικό Το υλικό της παρούσας µελέτης αποτελείται από µία οµάδα γυναικών, που επισκέπτονται το αντίστοιχο τακτικό εξωτερικό ιατρείο τις Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής κλινικής του Ιπποκράτειου Νοσοκοµείου του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης. Συνολικά 97 γυναίκες συµπεριλήφθηκαν, ηλικίας 13 έως 36 ετών κατά την έναρξη της µελέτης. Κριτήρια επιλογής των γυναικών αυτών ήταν η διάγνωση του ΣΠΩ σύµφωνα µε τα κριτήρια του Ρότερνταµ. Στα κριτήρια αποκλεισµού συµπεριλήφθηκαν χρόνιες συστηµατικές νόσοι ή χρήση φαρµάκων που θα µπορούσαν να επηρεάσουν τη φυσιολογία του αναπαραγωγικού συστήµατος. Όλες οι γυναίκες ενηµερώθηκαν για τους κινδύνους από τη χρήση των αντισυλληπτικών δισκίων και συµπλήρωσαν φόρµα συναίνεσης (για τις ανήλικες συµπλήρωσαν τη φόρµα οι νόµιµοι κηδεµόνες τους). Σε καµία γυναίκα δεν υπήρχε απόλυτη αντένδειξη (WHO κατηγορίας 4, βλ κεφ 2) χορήγησης COCs. 4.1.2 Σχεδιασµός της έρευνας - Πρωτόκολλο Η έρευνα σχεδιάστηκε να έχει ελάχιστη διάρκεια 2,5 έτη. Πρόκειται για προοπτική µελέτη παρέµβασης. Οι γυναίκες εντάχθηκαν στη µελέτη σύµφωνα µε τα κριτήρια 45