Η ενέλινη ρςη θεοαπεσςική ςηπ ξρςεξπόοωρηπ: Η αμαρςξλή ςξσ RANKL Ηοακλήπ Κοηςικόπ Αμαλία Ραπςξπξύλξσ Ρευματολογική κλιμική ΠΑΓΝΗ
Γηαηί ε νζηενπόξσζε;
Pro s and Con s of Available Osteoporosis Therapies Agent Pro s Con s Calcium/Vit D Cheap, accessible Partial efficacy HRT Effective breast Ca, DVT, MI, CVA Raloxifene vert Fx, breast Ca Less effect on BMD Bisphosphonates vert and nonvert # GI intolerance - Cr clearance - adherence Strontium Bulky, daily dosing? Mechanism Teriparatide Effective Expensive, daily injections
Γηαηί λέα θάξκαθα γηα ηελ νζηενπόξσζε; Αποτελεσματικότητα Ασυάλεια Σσμμόρυωση Χαμηλό κόστος
Μειέηε ηεο παζνγέλεηαο ηεο ΟΠ Ορςική αμακαςαρκεσή - Βαρική πξλσκσςςαοική μξμάδα
Ο RANK Ligand επάγεη ηνλ ζρεκαηηζκό, ηε ιεηηνπξγία θαη ηελ επηβίσζε ησλ νζηενθιαζηώλ CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Η OPG είλαη ππνδνρέαο-παξαπιάλεζεο πνπ εκπνδίδεη ηε ζύλδεζε ηνπ RANK Ligand ζηνλ RANK CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Η ηζνξξνπία κεηαμύ RANKL / OPG growth factors gravity hormones PTH cytokines vitamins drugs aging RANKL OPG
Όηαλ ν RANK Ligand ππεξηεξεί ηεο OPG, ε νζηηθή απνξξόθεζε κπνξεί λα θαηαζηεί ππεξβνιηθή νδεγώληαο ζε οστεοπόρωση CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Bone Resorption
OPG Knock-out mice: Severe osteoporosis
Σν Denosumab είλαη ην πξώην πιήξσο αλζξώπηλν κνλνθισληθό αληίζσκα πνπ ζηνρεύεη ηνλ RANK Ligand 1997 Σήμεπα Fc-OPG OPG-Fc RANK-Fc Denosumab Πρωτεΐνες σύντηξης Πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα OPG = οστεοπροτεγερίνη. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89:309-319. Data on file, Amgen. Fc RANK OPG
Denosumab Υτελή εηδηθόηεηα για ηον RANK-L Καμία ανιχνεύζιμη ζύνδεζη με TNF-α, TNF-β, TRAI-L ή CD40-L Μιμείηαι ηεν OPG
Το Denosumab συνδέεται με τον RANK Ligand και αναστέλλει το σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών CFU-GM Ορςεξκλάρςηπ ποιμ ςη ρύμςηνη RANKL RANK OPG Denosumab Οομόμεπ Ασνηςικξί Παοάγξμςεπ Κσςςξκίμεπ Αναστολή του σχηματισμού, της λειτουργίας και της επιβίωσης των οστεοκλαστών Ορςεξβλάρςεπ Ορςικόπ υημαςιρμόπ Αμαρςξλή Ορςικήπ Απξοοότηρηπ
Φαξκαθνινγηθέο ηδηόηεηεο ηνπ Denosumab Σεμανηική κείσζε ησλ δεηθηώλ νζηηθήο ελαιιαγήο ζε διάζηεμα 12 έυρ 72 υπών ε οποία διαηεπείηαι έυρ και 6 μήνερ Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είναι αζθαλέρ; Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε; Είναι cost-effective;
Γηαηί Denosumab; Είλαη απνηειεζκαηηθό; BMD Δείκηερ οζηικήρ εναλλαγήρ ύγθξηζε κε Placebo Bisphosphonates Πξνθύιαμε από θαηάγκαηα Είναι αζθαλές; Είναι εύκολο ζηη χορήγηζη; Είναι cost-effective; Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ T-score 2.0 και 4.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο)
the DEFEND Study, 2008 Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε placebo: ε κειέηε Defend
the DEFEND Study, 2008 Επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε placebo: Επί ηνηο % κεηαβνιή ζηελ BMD
Decide / Stand Studies, 2008-9 Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε ηελ Αιελδξνλάηε (ALN) Η Μειέηε DECIDE Determining Efficacy: Comparison of Denosumab vs. AlEndronate Η Μειέηε STAND Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab
Decide / Stand Studies, 2008-9 Μειέηεο Decide / Stand DECIDE 1 Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ πος δε λάμβαναν αγυγή για οζηεοπόπυζε (1.200) T-score 2.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο) STAND 2 Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ πος λάμβαναν αλενδπονάηε 70mg/ εβδομάδα για 6 μήνερ (480) T-score 2.0 και 4.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο) Multi-center, randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel studies S C R E E N I N G R A N D O M I Z A T I O N Denosumab 60 mg SC injection Q6M Placebo Oral Tablet QW Daily Calcium and Vitamin D 12 Months Placebo SC injection Q6M Alendronate 70 mg Oral Tablet QW E N D O F T R E A T M E N T 1. Brown JP et al. JBMR (2009) 24: 153-161 14 2. Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473
Decide / Stand Studies, 2008-9 Percent Change from Baseline (%) in BMD Least Squares Mean (95% CI) Percent Change from Baseline Μεγαιύηεξε αύμεζε ηεο νζηηθήο ππθλόηεηαο ζε όια ηα ζθειεηηθά ζεκεία Patients naïve to ALN Patients previously treated with ALN 6 5 1.1% 1.0% Alendronate 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 4 1.18% Alendronate Denosumab 1.05% 4 1.0% 0.85% 3 3 0.6% 0.99% 2 0.6% 2 0.73% 1 1 0 Total Hip Lumbar Spine Trochanter Femoral Neck 1/3 P < 0.0001 Radius P = 0.0002 0 Total Hip Lumbar Spine Femoral Neck Trochanter Distal 1/3 p < 0.0001 p = 0.0003c p = 0.0012 p = Radius 0.0121 The overall incidence of serious and treatment-related adverse events was balanced between both treatment groups
Decide / Stand Studies, 2008-9 % κεταβολή από την έναρξη % κεταβολή από την έναρξη Μεγαιύηεξε αύμεζε ηεο νζηηθήο ππθλόηεηαο ζε ηζρίν - ΟΜ Η Μελέηη STAND 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Οιηθό ηζρίν Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) 0 6 12 Μήνας Μελέτης 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 ΟΜ Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) 0 6 12 Μήνας Μελέτης P 0,05. P < 0,0001. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473.
Decide / Stand Studies, 2008-9 Μέζε (Q1, Q3) κεηαβνιή από ηελ έλαξμε (%) Επίδξαζε ηεο ζεξαπείαο ζηνπο δείθηεο νζηηθήο ελαιιαγήο: Η Μελέηη DECIDE 20 sctx-1 0-20 Αλενδρονάτη 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M -40-60 -80-100 0 1 3 6 9 12 Μήνας Μελέτης P 0,0001. Προζαρμογή από Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
the Freedom trial NEJM, 2009 Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ πξόιεςε νζηνπνξσηηθώλ θαηαγκάησλ ζε ζύγθξηζε κε placebo: ε κειέηε Freedom
the Freedom trial NEJM, 2009 ρεδηαζκόο Μειέηεο Επίσκεψη Ημέρας 1 Μήνας Μελέτης Πιεζπζκόο ηεο κειέηεο 7,868 κεηεκκελνπαπζηαθέο Επίσκεψη Μελέτης (μήνας) 1 6 12 24 36 γπλαίθεο T-score < -2.5 ζε ΟΜΣΣ ή ιζσίο και όσι < -4 Κύξην θαηαιεθηηθό ζεκείν Νέα ζπονδςλικά καηάγμαηα ζηοςρ 36 μήνερ Δεπηεξεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία Φπόνορ έυρ ηο ππώηο με-ζπονδςλικό κάηαγμα ηο ππώηο κάηαγμα ιζσίος Α Ρ Υ Ι Κ Η Ε Κ Σ Ι Μ Η Η Σ Τ Υ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Η Denosumab 60 mg Q6M n = 3,933 Ασβέστιο και Βιταμίνη D Placebo n = 3,935 Ο Λ Ο Κ Λ Η Ρ Ω Η Μ Ε Λ Ε Σ Η Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
the Freedom trial NEJM, 2009 Επίπησζε θαηαγκάησλ ζην κήλα 36 (%) εκαληηθή δηαθνξά ζηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ θαηαγκάησλ ζηνπο 36 κήλεο, ζε ζρέζε κε placebo 9% 8% 7% 7,2% 68% P < 0.001 8,0% 20% P = 0.01 Placebo Denosumab 6% 6,5% 5% 4% 3% 2% 2,3% 40% P = 0.04 1% 0% 1,2% πνλδπιηθά Με-ζπνλδπιηθά Ιζρίν 0,7% Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
the Freedom trial NEJM, 2009 Επίπησζε ζπνλδπιηθώλ θαηαγκάησλ (%) Μείωρη ςωμ μέωμ ρπξμδσλικώμ καςαγμάςωμ αμά έςξπ Placebo Denosumab 78% P < 0.001 65% P < 0.001 3,5% 3,0% 61% P < 0.001 3,1% 3,1% 2,5% 2,0% 2,2% 1,5% 1,0% 0,5% 0,9% 0,7% 1,1% 0,0% Έηνο 1 Έηνο 2 Έηνο 3 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
the Freedom trial NEJM, 2009 % κεηαβνιή νζηηθήο ππθλόηεηαο Πνζνζηηαία κεηαβνιή ΟΠ Μεςαβξλή (%) ςηπ ξρςικήπ πσκμόςηςαπ ρε 36 μήμεπ Υπο-μελέτη οστικής πυκμότητας (n = 441) Placebo Denosumab 60 mg Q6M 12 10 8 6 4 2 ΟΜ 9.2% 12 10 8 6 4 2 Οιηθό ηζρίν 6.0% 0 0 2 0 6 12 24 36 2 0 6 12 24 36 Μήλεο κειέηεο Μήλεο κειέηεο Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
the Freedom trial NEJM, 2009 Μέζε πνζνζηηαία κεηαβνιή Μεηαβνιή (%) ησλ δεηθηώλ νζηηθήο ελαιιαγήο ζε 36 κήλεο Υπο-μελέηη δεικηών οζηικής ανακαηαζκευής (n = 160) Placebo Denosumab 60 mg Q6M 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Serum CTx-1 P1NP 60 40 20 0-20 72% 76% -40-60 -80-100 0 6 12 24 36 0 6 12 24 36 Μήλεο κειέηεο Μήλεο κειέηεο 80 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είλαη αζθαιέο; Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε; Είναι cost-effective;
the Freedom trial NEJM, 2009 Αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ καςά ςη διάοκεια 36 μημώμ Αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ Placebo, (%) (n = 3,876) Denosumab(%) (n = 3,886) P value ύμξλξ αμεπιθύμηςωμ εμεογειώμ ξβαοέπ αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ 3,607 (93.1) 3,605 (92.8) 0.91 972 (25.1) 1,004 (25.8) 0.61 Θάμαςξι 90 (2.3) 70 (1.8) 0.08 ΑΕ πξσ ξδήγηραμ ρε απξυώοηρη από ςη μελέςη ΑΕ πξσ ξδήγηραμ ρε διακξπή ςξσ ταομάκξσ ςηπ μελέςηπ 81 (2.1) 93 (2.4) 0.39 202 (5.2) 192 (4.9) 0.55 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είναι αζθαλέρ; Είλαη εύθνιν ζηε ρνξήγεζε; Είναι cost-effective;
Φαξκαθνινγηθέο ηδηόηεηεο ηνπ Denosumab Φοπήγεζε μέζυ ππνδόξηαο (SC) έλεζεο θάζε 6 κήλεο Μέζορ σπόνορ εμίζειαρ δυήρ 26 εμέπερ Φοπήγεζε αλεμάξηεηα από ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
πκπεξάζκαηα Το Denosumab αςξάνει ζεμανηικά ηε BMD Μειώνει ζεμανηικά ηο ζςνολικό κίνδςνο νέυν καηαγμάηυν ζπονδύλυν, ιζσίος, με ζπονδςλικών καηαγμάηυν Είναι αζθαλέρ Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε Κόζηορ ζςγκπίζιμο με ηυν διθυζθυνικών