Ρευματοειδής αρθρίτιδα. Εκλογικευμένη θεραπεία ΜΝ Μανουσάκης Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 5-2006
Ρευματοειδής αρθρίτιδα Χρόνια φλεγμονώδης νόσος Συμμετρική πολυαρθρίτιδα μικρών μεγάλων αρθρώσεων αρθρικές - εξωαρθρικές εκδηλώσεις προοδευτική αρθρική καταστροφή λειτουργική έκπτωση - αναπηρία νοσηρότητα - θνητότητα
Ρευματοειδής αρθρίτιδα Χρόνια φλεγμονώδης αρθρίτιδα Συχνό: : 1% Φύλο: : 3 : 3 : 1 1 Ηλικία (peak): 30-50years Παγκόσμια κατανομή νοσηρότητα - θνητότητα
Επιδημιολογία της ΡΑ το 40% έως 60% με προχωρημένες βλάβες (λειτουργική τάξη IV) : Μειωμένη 5ετής επιβίωση Θάνατος 10-15 έτη νωρίτερα από προσδοκόμενο
Rheumatoid Arthritis Survival of patients with extra-articular articular manifestations
Costs of Rheumatoid Arthritis versus Coronary Artery Disease RA Costs per patient CAD Direct costs* $3790 $7929 Indirect costs $2735 $1051 Total costs $6525 $8980 *Estimated in 1.74 million patients with RA in 1994 dollars and 616,900 patients with CAD in 1995 dollars Estimated in 1.05 million patients with RA, ages 18-64, in 1994 dollars and 616,900 patients with CAD in 1995 dollars
Ρευματοειδής αρθρίτιδα Κλινικές εκδηλώσεις Κόπωση/ πυρέτιο Πρωινή δυσκαμψία Συμμετρική πολυαρθρίτιδα Επώδυνες Οιδηματώδεις αρθρώσεις εξωαρθρικές εκδηλώσεις
Ρευματοειδής αρθρίτιδα: εξωαρθρικές εκδηλώσεις Πνεύμονες (πλευρίτιδα, διάμεση πνευμονίτιδα,, βρογχιολίτιδα) Εξωκρινείς αδένες (Σύνδρομο Sjogren) Δέρμα (ρευματοειδή οζίδια, αγγιείτιδα) Οφθαλμοί (επισκληρίτιδα( επισκληρίτιδα,, σκληρίτιδα) Καρδιά (περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα) Περιφερικά νεύρα (αγγιείτιδα( αγγιείτιδα) Νεφροί (μεμβρανώδης ΣΝ, φαρμακογενής)
Rheumatoid Arthritis Extra-articular articular Manifestations
Οι αρθρικές καταστροφές οφείλονται: Διήθηση του πάννου σε οστό και χόνδρο Διάβρωση οστού Ενεργοποίηση οστεοκλαστών Διάβρωση χόνδρου Αυξημένη έκλυση πρωτεολυτικών ενζύμων (Μεταλλοπρωτεινάσες( κα.) καταστολή συνθέσεως μεσοκυττάριας ουσίας
Rheumatoid Arthritis Pathology Synovial hyperplasia Neovascularization Heavy inflammatory Lymphocytic infiltrates Pannus formation
Φυσιολογικός αρθρικός υμένας Normal synovial membrane, photomicrograph Used with permission from the American College of Rheumatology.
Η παθοφυσιολογία της ΡΑ: αρθρικός υμένας Synovitis, villous, gross (left) and photomicrograph (right) Used with permission from the American College of Rheumatology.
Η παθοφυσιολογία της ΡΑ: όψιμες βλαβες Finger joint, bony ankylosis, photomicrograph Used with permission from the American College of Rheumatology.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα: αρθρικές αλλοιώσεις Μηχανισμοί Καταστροφή χόνδρου & οστού Βλάβες μυών, τενόντων και συνδέσμων Ακινητοποίηση αρθρώσεως: σύσπαση & συρρίκνωση τενόντων οστεοπενία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα: αρθρικές αλλοιώσεις Στένωση μεσάρθριων διαστημάτων Διαβρώσεις περιαρθρικών οστών Υπεξαρθρήματα Αγκυλώσεις Σκληρύνσεις Αξονικές μετατοπίσεις
Ρευματοειδής αρθρίτιδα: αρθρικές αλλοιώσεις Παρούσες σε πρώιμα στάδια Προοδευτική επιδείνωση με σταθερό ρυθμό
Rheumatoid Arthritis Radiologic Findings Early Soft tissue eodema Periarticular Intermittent Periarticular Osteoporosis Joint space narrowing Erosions Late Erosions destruction
Ακτινολογική εκτίμηση αρθρικών βλαβών Εκτίμηση κατά Larsen Σύνολο αλλοιώσεων 5 στάδια Μέγιστη διαβάθμιση για κάθε άρθρωση: 5 Μέγιστη συνολ.. διαβάθμιση: 200 Πολλαπλοί αξιολογητές Εκτίμηση κατά Sharp (τροποποιημένο( κατά van der Heijde) Ακρα χέρια (32 αρθρώσεις) & πόδια (12 αρθρώσεις) Διαβάθμιση διαβρώσεων (Μέγιστη: 280) Διαβάθμιση στένωσης μεσάρθριων διαστημάτων (Μέγιστη: 168) Συνολική διαβάθμιση (Μέγιστη: 448) Εκτίμηση κατά SENS (Simple Erosion Narrowing Score) Μαγνητική τομογραφία Πρώιμη & ευαίσθητη ανίχνευση
Rheumatoid Arthritis
Κλινική πορεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας Φλεγμονή Λειτουργική έκπτωση Ακτινολογικές αλλοιώσεις Βαρύτητα 0 5 10 15 20 25 30 Διάρκεια νόσου (έτη) Kirwan. J Rheum. 1999, 26:720
Η παθογένεια της ΡΑ: ρόλος της Τ κυτταρικής ανοσίας T cell antigen HLA class II molecule Antigen presenting cell Used with permission from Breedveld FC. J Rheumatol. 1998;25:3-7.
Τα μόρια MHC συνδέουν πεπτίδια μέσα στην σχισμή
Τα γονίδια MHC II είναι σημαντικά για την ευπάθεια σε ΡΑ ΡΑ: κοινοί επίτοποι (shared epitopes) DR4, DR1, DRD1: κοινές αλληλουχίες ΑΑ (θέσεις 65-75 β αλυσίδας) HLA-DRB1 *0401(DR4) *0404(DR4) *0101(DR1) Απόλυτος κίνδυνος 1 σε 35 1 σε 20 1 σε 80 RR 4.7 5.0 2.3 *0401/0404 Άλλα MHC Γεν. πληθ. 1 σε 7 1 σε 580 1 σε 125 >30
Η Παθογένεια της ΡΑ: άλλοι παράγοντες Χυμική ανοσία Ρευματοειδής παράγων άλλα αυτοαντισώματα: : στο 70-80% των ασθενών Γενετικοί παράγοντες: εκδήλωση ΡΑ σε μονοζυγωτικούς δίδυμους: 30-50% ταύτιση
Rheumatoid Arthritis Autoantibodies Autoantibodies Rheumatoid factor (IgM-RF) Anti-cyclic citrullinated peptides (anti-ccp) Anti-filaggrin antibodies (AFA) Anti-perinuclear factor (APF) Anti-keratin antibodies (AKA) Anti-hnRNP-A2 (RA33) Anti-Ro(SSA) Frequency (%) 60-80 50-75 50-65 50-90 40-60 30 3
Αντισώματα κατά CCP (cyclic citrullinated peptides) Ειδικός διαγνωστικός ορολογικός δείκτης για ΡΑ Παρόντα σε >80% των δειγμάτων ασθενών με ΡΑ Πολύ πρώιμα στην πορεία της νόσου Υψηλά επίπεδα: προγνωστική σημασία για διαβρωτική νόσο Υψηλή συχνότητα σε ασθενείς με ΡΑ χωρίς ΡΠ Υποβοηθητικά στην ΔΔ της ΡΑ από άλλα πολυαρθρικά σύνδρομα
Calculated hypothetical frequency of 8% Antibody Anti-CCP IgM-RF IgG-RF IgA-RF Anti-CCP + IgM-RF Anti-CCP + IgG-RF Anti-CCP + IgA-RF PPV 62 27 23 38 63 63 70 NPV 94 93 93 94 93 93 94
Αντισώματα κατά CCP (cyclic citrullinated peptides)
Rheumatoid Arthritis Predictive laboratory tests Autoantibody detection permits early diagnosis Rheumatoid factor (IgM) + Anti-cyclic citrullinated peptides (anti-ccp) and/or Anti-keratin antibodies (AKA) Kroot et al., Arthritis Rheum 43:1831, 2000 Rantapaa-Dahlqvist et al., Arthritis Rheum 48:2741, 2003 Saraux et al., J Rheumatol 30:2535, 2003
Rheumatoid Arthritis in Greece
Rheumatoid Arthritis in Greece Articular Manifestations Drosos et al, Arthritis Rheum., 1992; 35:745
Rheumatoid Arthritis in Greece Staging in radiographs of the hands of Greek-British patients Drosos et al, Arthritis Rheum., 1992; 35:745
Rheumatoid Arthritis Extra-articular articular Manifestations
Rheumatoid Arthritis in Greece Extra-articular articular Manifestations Drosos et al, Arthritis Rheum., 1992; 35:745
Rheumatoid Arthritis in Greece Serologic Genetic differences Greek patients % positive British patients Rheumatoid factor Anti-Ro (SSA) HLA-DR β 85.0 13.0 43.5 80.0 3.0 83.0 Drosos et al, Arthritis Rheum., 1992; 35:745 Boki et al, Arthritis Rheum., 1992; 35:749 Boki et al, Ann Rheum Dis., 1993; 52:517
Ρευματοειδής Αρθρίτιδα: Θεραπεία
ΡΑ: Στόχοι της θεραπευτικής προσέγγισης Ανακούφιση απο τα σημεία και τα συμπτώματα της νόσου Αναστολή της προόδου των αρθρικών καταστροφών Βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας Μείωση της φυσικής αναπηρίας Βελτίωση της ποιότητας ζωής (ACR guidelines for RA, Arthritis Rheum. 2002)
Η σημασία της πρώιμης διάγνωσης Η ΡΑ είναι προοδευτική νόσος, όχι καλοήθης Οι δομικές καταστροφές/αναπηρία συμβαίνουν μέσα στα πρώτα 2 με 3 χρόνια της νόσου Πρώιμη έναρξη θεραπείας συσχετίζεται με βραδύτερη πρόοδο της νόσου
Ρευματοειδής αρθρίτιδα Βάσεις θεραπείας Εκπαίδευση ασθενούς Πρώιμη αποτελεσματική θεραπεία Αποφυγή αρθρικών βλαβών Φυσιοθεραπεία Κοινωνική Ψυχολογική υποστήριξη Χειρουργική επέμβαση όπου χρειάζεται
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD s( DMARD s) ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΦΑΡΜΑΚΑ Επηρεάζουν την φυσική πορεία της ΡΑ αρθρική καταστροφή
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s Πρώιμη θεραπεία Επιλογή? Συνδυασμός σε ποιους ασθενείς? πότε?
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s Πρώιμη αποτελεσματική θεραπεία Σε αναλογία με Αρτ.. υπέρταση / Σ. Διαβήτη Αποφυγή ιστικών βλαβών
Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: Comparison of two cohorts who received different treatment strategies Lard et al, Am J Med 2001, 111: 446
Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: Comparison of two cohorts who received different treatment strategies Lard et al, Am J Med 2001, 111: 446
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s Πρώιμη έναρξη Αποφυγή δομικών καταστροφών
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s Hydroxychloroquine Sulfasalazine D-penicillamine Gold salts Azathioprine Methotrexate Leflunomide Biological agents
Rheumatoid Arthritis Approximate Time to Benefit of DMARD s Oral gold Injectable gold salts (IM) D-pen HCQ AZA SSZ MTX 1 2 3 4 5 6 Time (months)
Rheumatoid Arthritis Rate of Continuation of DMARD s therapy Pincus et al, J Rheumatol, 1992, 19: 1885
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s METHOTREXATE (Maximum dose) Side effects Poor response Another DMARD Combination Therapy
Rheumatoid Arthritis - Therapy DMARD s Two-Year, Blinded, Randomized, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis with Leflunomide Compared with Methotrexate. Cohen et al, Arthritis Rheum, 2001, 44: 1984
Two-Year, Blinded, Randomized, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis with Leflunomide Compared with Methotrexate. Cohen et al, Arthritis Rheum, 2001, 44: 1984
Two-Year, Blinded, Randomized, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis with Leflunomide Compared with Methotrexate. Cohen et al, Arthritis Rheum, 2001, 44: 1984
Two-Year, Blinded, Randomized, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis with Leflunomide Compared with Methotrexate. Both treatments Maintained as therapeutic agents equally for 2 years Retarded radiographic progression Similar toxicity profile Leflunomide superior in improving physical function
Reported serious adverse events in the intent-to to-treat treat population Cohen et al, Arthritis Rheum, 2001, 44: 1984
Ρευματοειδής αρθρίτιδα-θεραπεία θεραπεία DMARD s μονοθεραπεία? Συνδυασμός με αντι-φλεγμονώδη φλεγμονώδη?
Rheumatoid Arthritis Therapy - Anti-inflammatory inflammatory drugs Effectiveness Radiologic Progression GI toxicity Osteoporosis Corticosteroids (Prednizolone 7.5mg/qd) ++ ++ + ++ N.S.A.I.D s + ± ++ ± Gotzsche et al, BMJ, 1998, 44: 1984
Rheumatoid Arthritis Combination therapy Rational as for hypertension If one drug ineffective add another effectiveness side effects
Rheumatoid Arthritis Combination therapy Prednizone + Methotrexate (0.2 0.3 0.3 mg/kg B.W.) + Sulfasalazine (2-4gr/qd) Prednizone + Methotrexate (0.2 0.3/kg 0.3/kg B.W.) + Leflunomide (10-20mg/qd) Prednizone + Methotrexate (0.2 0.3 0.3 mg/kg B.W.) + Cyclosporine-A ( 3mg/kg B.W.) Prednizone + Methotrexate + Biological agents
Rheumatoid Arthritis Combination therapy No comparative studies Decision should be based on patient s : health status Chronic Infections Uncontrolled Hypertension Hx of cancer Geographical location Health insurance
Rheumatoid Arthritis Biological Agents Anti-Cytokine Therapy Biological agents are: monoclonal antibodies against cytokines or receptors cytokine receptors on an IgG backbone Parenteral administration (IV or SQ) Risks: infections secondary autoimmunity neoplasia Very expensive
Rheumatoid Arthritis Immunopathologic Basis for Biological Agents
Rheumatoid Arthritis Therapy Biological Agents Anti-TNF Blocade Rational Proinflammatory cytokines predominate in the lesion (TNF, IL-1, IL-6 6 ) Anti-TNF ( (in vitro): IL-1, IL-6 6 production TNF transgenic mice RA-like disease Anti-TNF healing!!!
Rheumatoid Arthritis Therapy Biological Agents Anti-TNF Blocade
Rheumatoid Arthritis Therapy Biological Agents Adalimumab Etanercept Infliximab Anakinra Structure Human mab stnfr Chimeric Recombinant construct mab IL-1 ra Binding target TNF-α TNF-α TNF-α Type I IL-1R TNF-β (LT-α) Binding affinity 2.3X10 10 10 10 1.8X10 9 7.5X10 11 (M -1 ) Half-life ~14 days 4 5 days 8 10 days 4 6 hours Administration sc, liquid sc, lyo iv, lyo sc, liquid Dose 40 mg sc eow 25 mg sc 3 (US-10) 100 mg sc daily 2x wk mg/kg bw; every 8 (US-4) wk Combination MTX, MTX (but other DMARDs, not in Europe), or mono or mono MTX MTX or mono (US only)
Effect of Infliximab Treatment on Joint Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis Are biological agents DMARD s? Median change from baseline 16 12 8 4 0-4 14 MTX alone 54 Weeks 102 Weeks 12 15 10 16 16 17 17 4 6 3mg/kg q 8wks 3mg/kg q 4wks 10mg/kg q 8wks 10mg/kg q 4wks Infiximab + MTX p value vs MTX alone: <0.001 <0.001 <0.001 0.007 All patients received concomitant MTX NEJM, 2000, 343:1594
Time To TNF Responses 3 months for etanercept and adalimumab 4 th dose (~14 weeks) for infliximab
Rheumatoid Arthritis Therapy Biological Agents Infliximab Side effects >150.000 patients % Sepsis TB Allergies Pancytopenia SLE Deaths Lymphoma 0.05 0.05 0.06 0.01 0.04 0.07 0.10
TNF inhibitors: Indicators of Suboptimal Response Significant number of active joints Modest number of dysfunctional joints Elevated disease markers (ESR, CRP) Radiologic progression
TNF Dose Adjustments Infliximab - Increase dose or frequency Adalimumab - Increase frequency
Mechanisms of Newer Biologics B-cell depletion Inhibition of costimulatory molecules
Status of Newer Biologics Rituximab - FDA-approved for lymphoma - MOA: B-cell depletion Abatacept - FDA-approved December, 2005 for - patients with moderately severe RA - inadequate response to >1 DMARDs - use as monotherapy or with DMARDs other than TNF antagonists or anakinra - MOA: costimulatory molecule inhibition
B-cell Depletion
Possible Effects of B-Cell Depletion Indirect effects on T cells? B-cell products: cytokines? Dendritic cell antigen presentation? Decreased autoantibody production?
Rituximab: Mechanism of Action
Rituximab Alone and in Combination with MTX or CTX vs MTX Alone Edwards JC, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis.
DANCER Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA 465 patients, 9 treatment arms RTX 500mg vs RTX 1000 mg vs placebo Steroids IV at infusion vs IV + po x 2 wk vs placebo Active RA on MTX 10-25 mg/week Failed 1-5 DMARDs/biologics > 8 swollen and tender joint count Elevated ESR or CRP
DANCER Trial: 24-week Follow-up Emery p, et al. Primary analysis of a double blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate (DANCER trial). EULAR 2005; Abstract OP0008. Ann Rheum Dis. 2005;64(suppl III):58.
REFLEX Randomised Evaluation of Long-term Efficacy of Rituximab in RA 499 patients (randomized 2:1 to rituximab:placebo) Rituximab 1000 mg infusion on days 1 and 15 Steroids 100mg IV at infusion + po x 2 wk Active RA on MTX 10-25 mg/week Failed etanercept, infliximab or adalimumab > 8 swollen and tender joint count Elevated ESR or CRP
REFLEX Trial: 24-week Follow-up Cohen SB, et al. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced an inadequate response to one or more anti-tnf-α therapies (REFLEX study). ACR 2005; Abstract
Side Effects of Rituximab Seen in RA Clinical Trials to Date Increase in infections on rituximab - Similar to infections on TNF antagonists Infusion-related events more frequent - Fever/chills/rigors - Rash/urticaria/pruritus/angioedema - Hypotension/tachycardia - Throat irritation/bronchospasm More common with first infusion Steroid infusion may decrease incidence
Inhibition of Costimulatory Molecules Abatacept: Mechanism of Action Abatacept modulates the immune response by binding to CD80/CD86 on an antigen-presenting cell (APC), such as a dendritic cell, thus preventing costimulatory binding of CD28 on naive T cells and attenuating T-cell activation.
ATTAIN Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF INadequate (RA) Responders 391 patients (randomized 2:1 to abatacept:placebo) Abatacept fixed doses (~10 mg/kg) 500-750- 1000 mg All patients on 1 additional DMARD (78% MTX)
ATTAIN Trial: 6-month Data ACR 20, ACR 50, ACR 70 Responses Genovese MC, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition. N Engl J Med. 2005; 353:1114-1123.
ATTAIN Trial: 6-month Data DAS28 Remissions and "Low Disease Activity" Genovese MC, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition. N Engl J Med. 2005; 353:1114-1123.
ASSURE Trial: Safety and Patient-reported Outcomes Observed 1441 patients: - DMARDs + abatacept vs DMARDs alone DMARDs were both - Nonbiologics - Biologics (TNF antagonists) Combe B, et al. Safety and patient-reported outcomes associated with abatacept in the treatment of RA patients receiving background DMARDs: the ASSURE trial. ACR 2005; Abstract 1918.
ASSURE Trial: 1-year Data Safety and Patient-reported Outcomes Increases in adverse events seen: (abatacept + biologic vs biologic alone) - Serious adverse events (22.3% vs 12.5%) - Neoplasms (6.8% vs 1.6%) - Serious infections (3.9% vs 1.6%) No increases in adverse events seen: abatacept + nonbiologic vs biologic alone Combe B, et al. Safety and patient-reported outcomes associated with abatacept in the treatment of RA patients receiving background DMARDs: the ASSURE trial. ACR 2005; Abstract 1918.
Rheumatoid Arthritis Therapy Conclusions Therapeutic Algorithm
Rheumatoid Arthritis Therapy METHOTREXATE (2-3 3 mg/kg m BW) PREDNIZOLONE or N.S.A.I.D ( 7.5 mg/qd) + OR LEFLUNOMIDE (20 mg/qdm g/qd) Response Partial response Side effects Response Continue with F/U Combination Therapy Change to other DMARD Continue with F/U
Αρχές θεραπείας ΡΑ Πιο επιθετική θεραπεία - Πρώιμα Πρώιμη έναρξη DMARD Χορήγηση MTX σε αυξημένες δόσεις Πρόσθεση αναστολέων TNF σε επίμονη δραστηριότητα νόσου Νεώτεροι βιολογικοί παράγοντες