Φαρμακολογία στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (nonstemi)

ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΤΗΣ Ε.Κ.Ε. Club Hotel Λουτράκι, 18 Φεβρουαρίου 2011 Φαρμακολογία στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (nonstemi) Βασίλειος Σπανός Επεμβατικός Καρδιολόγος Αν. ιευθυντής Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής

Αντιισχαιμική και αντιαιμοπεταλιακή/αντιπηκτική αντιπηκτική αγωγή Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol

Αντιισχαιμική αγωγή,, b blockers Οverview of randomized trials in patients with threatening or evolving MI suggest ing 13% reduction in the risk of progression to MI These trials were conducted prior to the routine use of ASA, heparin, clopidogrel, GP IIb/IIIa inhibitors and revascularization Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol

Αντιλιπιδαιμική αγωγή De Lemos J et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes JAMA. 2004;292(11):1307-1316. 1316.

Αντιαιμοπεταλιακή/αντιπηκτική αντιπηκτική αγωγή Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol

Η πήξη του αίματος Παράγοντες πήξεως

Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Thrombin + Dextran Thrombin Science: AύγουστοςA 1991

Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Plts + (TF) Monocytes Platelets alone Br J Hematol: MάιοςM 1994

Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Φωσφολιπίδια που σε ανενεργό κατάσταση βρίσκονται στο εσωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης Εκτείθενται σην εξωτερική πλευρά μετά από την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων

Η πήξη του αίματος σήμερα

Heparin Thrombin (Picomolar Quantities) Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D

Fondaparinux Bivalirudin Thrombin (Picomolar Quantities) Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D

Διαφορετικοί κίνδυνοι σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα Ischaemic risk Elevated troponin levels (I-A) Dynamic ST or T wave changes (symptomatic or silent) (I-A) Diabetes mellitus (I-A) Heart failure Severe arrhythmias Depressed left ventricular function (EF < 35%) (I-C) Early postinfarction angina (I-A) PCI within 6 months Prior CABG l l l l l l Bleeding risk Age 75 y.o. Female gender Renal dysfunction Hypertension Anemia PCI

Επίδραση ΟΕΜ/αιμορραγίας (30 ημέρες) σε θάνατο (12 μήνες) Cox model adjusted for baseline predictors, with non-cabg major bleeding and MI as time-updated covariates HR ± 95% CI HR (95% CI) P-value Major bleeding 2.89 (2.24-3.72) <0.0001 Myocardial Infarction 2.47 (1.87-3.27) <0.0001 0 1 2 3 4 Manoukian S TCT 2007

Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Θάνατος & ΟΕΜ Trial Enoxaparin UFH OR(95%CI) ESSENCE 5.8 7.5 0.76 (0.58-1.01) TIMI 11B 7.4 8.3 0.88 (0.70-1.11) ACTE II 7.9 8.1 0.98 (0.51-1.86) 1.86) INTERACT 5 9 0.53 (0.30-0.95) 0.95) A to Z 7.4 7.8 0.94 (0.73-1.20) SYNERGY 13.9 14.5 0.96 (0.85-1.07) OVERALL 10 11 0.90 (0.81-0.99) 0.99) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 2086 Enoxaparin UFH better better

Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Αιμορραγίες ESSENCE 6.5 6.9 0.93 (0.70-1.23) TIMI 11B 5.2 3.4 1.56 (1.13-2.14) ACTE II 0.3 1.0 0.33 (0.03-3.68) 3.68) INTERACT 5.3 8.7 0.58 (0.33-1.03) A to Z 0.8 0.2 3.78 (1.25-11.41) 11.41) SYNERGY 9.1 7.6 1.21 (1.05-1.40) 1.40) OVERALL 6.3 5.4 1.13 (0.84-1.54) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 2086 Enoxaparin UFH better better

Bertarnd M. TCT 2009 Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5%

Fondaparinux Μελέτη OASIS 5 N Engl J Med 2006;354:1464-76

OASIS 5: Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη 20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours 2 of 3: Age>60, ST Segment, cardiac markers Exclude Age < 21 Any contra-ind to Enox Hem stroke< 12 mo. Creat> 3 mg/dl/265 umol/l Randomization Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practice Fondaparinux 2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital discharge Enoxaparin 1 mg/kg subcut bid for 2-82 8 days 1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min Mean treatment : 5.4 days Mean treatment : 5.2 days Mean time to PCI: 2.4 days Mean time to PCI: 2.6 days Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10.e10 OASIS 5 Investigators.. N Engl J Med2006;354: 1464-76

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Ισοδυναμία fondaparinux με enoxaparin στα συμβάματα 0.06 Death/MI/RI Cumulative Hazard 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 Enoxaparin Fondaparinux HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13 : 0.007 P non-inferiority inferiority: 0.007 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Μείωση μειζόνων αιμοαρραγιών με fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 HR: 0.52 95% CI: 0.44-0.61 0.61 p<0.0001 Enoxaparin Fondaparinux 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4.1 % 2.2 % 48% relative risk reduction OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Μείωση θνητότητας με fondaparinux Cumulative Hazard Enoxaparin Fondaparinux HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 0.97 p=0.02 RRR Days

Μείωση συμβαμάτων με fondaparinux Death/MI/RI Enox 13.2% Fonda 12.3% Hazard Ratio P value 0.06 Death/MI Death 11.4% 6.5% 10.5% 5.8% 0.05 0.05 MI 6.6% 6.3% NS Stroke 1.7% 1.3% 0.04 Death/MI/Stroke 12.5% 11.3% 0.007 Hazard Ratio 0.8 1 1.2 Fondaparinux better Enoxaparin better OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

Θρόμβωση οδηγού καθετήρα με fondaparinux No UFH Prior to PCI UFH Prior to PCI Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) No. randomized 810 793 80 75 Death/MI/Stroke 60 (7.4) 57 (7.2) 0.97 (0.68-1.40) 5 (6.3) 3 (4.0) 0.62 (0.15-2.61) Major Bleed 35 (4.3) 26 (3.3) 0.75 (0.45-1.25) 5 (6.2) 1 (1.3) 0.21 (0.02-1.79) Catheter Thrombus 4 (0.5) 9 (1.1) 2.30 (0.71-7.4) 0 1 (1.3)* -- Mehta SR., et al.jacc. JACC.. 2007;50:1742-51. 51.

Bivalirudin, άμεσος αναστολέας της Θρομβίνης Bivalirudin l Specifically inhibits Fluid phase thrombin Clot-bound thrombin Thrombin-mediated platelet aggregation l Reversible l T 0.5 25 minutes Topol EJ: Textbook of Interventional Cardiology

Σύγκριση με ηπαρίνες Attribute UFH Enox Bivalirudin Active moieties in substance 30 35% 35% 40 60% 100% Action independent of AT No No Yes Non-specific protease binding Yes Partial No Variable PK-PD PD Yes Less No Inhibits fibrin-bound bound thrombin No No Yes Activates/aggregates platelets Yes +/- Inhibits T 0.5 in minutes 60 90 90 270 25 PF-4 4 complexing & risk of HIT Yes Reduced No

Ischemic Composite Endpoint Cumulative Events (%) 15 10 5 UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) Bivalirudin alone (N=4612) Estimate 7.4% 7.9% 8.0% P (log rank) 0.37 0.30 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization

Bertarnd M. TCT 2009 Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5%

Net Clinical Adverse Events 15 Cumulative Events (%) 10 5 0 UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) Bivalirudin alone (N=4612) Estimate 11.9% 11.9% 10.3% P (log rank) 0.89 0.014 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι θεραπευτικές επιλογές μας έχουν αυξηθεί προσθέτοντας στις ηπαρίνες (UFH, LMWH) νεώτερους αντιπηκτικούς παράγοντες (fondaparinux, bivalirudin) στην αντιμετώπιση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων με ενδεχόμενη αγγειοπλαστική Ο αναστολέας του Xa, fondaparinux, μειώνει τις αιμορραγίες συγκρινόμενη με τις ηπαρίνες χωρίς να διαφέρει στην επίπτωση λοιπών συμβαμάτων. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα στην αποφυγή θρόμβωσης κατά την αγγειοπλαστική

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ H bivalirudin, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, οδηγεί σε λιγότερες αιμαρραγίες, χωρίς επίδραση στην επίπτωση ισχαιμικών συμβαμάτων Η συνολική εικόνα επιτρέπει στον ιατρό επιλογή ανάμεσα σε φάρμακα που έχουν αποδεδειγμένο όφελος ανάλογα με το κλινικό σενάριο, τον συγκεκριμένο ασθενή και το κόστος

Όταν σχεδιάζεται επεμβατική αντιμετώπιση: Ενοξαπαρίνη ή/και UFH Bivalirudin ή Fondaparinux

Σε επείγουσα επεμβατική αντιμετώπιση : Bivalirudin Enoxaparin UFH Θα εξαρτηθεί η επεμβατική προσέγγιση: B C B Fondaparinux Enoxaparin UFH A B

(Α 2 β 3 Integrin) Platelet Collagen Receptor (GPIa) Platelet vwf Receptor (GP1b) TXA 2 Receptor ADP ADP (P2Y12) Receptor Prasugrel Clopidogrel Ticlopidine AbciximabEp Ep tifibatide, Tirofiban GP IIb/IIIa Receptor TXA 2 Intact endothelium Collagen vwf Endothelial Damage εν υπάρχουν αντιαιμοπεταλια κά που στοχεύουν την Προσκόλληση Ασπιρίνη Τα περισσότερα αντιαιμοπεταλια κά στοχεύουν την Ενεργοποίηση Οι αναστ. GP IIb/IIIa δρουν στο κοινό τελικό βήμα Συσσώρευση GP = glycoprotein; vwf = von Willebrand factor; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxane

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ Aspirin Ticlopidine Clopidogrel IIb/IIIa inhibitors Prasugrel, Ticagrelor

Ασπιρίνη: το μακροβιότερο φάρμακο

Ασπιρίνη σε nonstemi 53% reduction

Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135 000 patients in comparisons of antiplatelet therapy versus control and 77 000 in comparisons of different antiplatelet regimen Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86

Aspirin in secondary prevention 287 studies involving 135 000 patients in comparisons of antiplatelet therapy versus control and 77 000 in comparisons of different antiplatelet regimen Aspirin dose No of trials Event rate: aspirin Event rate: control Relative reduction 500-1500 mg 34 14.5% 17.2% 19% 160-325 mg 19 11.5% 14.8% 26% 75-150 mg 12 10.9% 15.2% 32% <75 mg 3 17.3% 19.4% 13% Any aspirin dose 65 12.9% 16.0% 23% Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86

Serebruany V. European Society of Cardiology Congress 2003. August 30-September 3, 2003. Vienna, Austria. Bleeding from aspirin combined data from 51 clinical trials of antiplatelet agents published between 1988 and 2002 Agent Minor bleeding (%) GI bleeding (%) Major bleeding (%) Stroke (%) Total (%) Aspirin <100 mg 1.8 1.1 1.7 0.3 3.6 Aspirin >100 mg 6.5 2.5 2.2 0.8 9.5

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ Aspirin Ticlopidine Clopidogrel IIb/IIIa inhibitors Prasugrel, Ticagrelor

Clopidogrel

Clopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, stroke, severe ischemia 24 hours

Clopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, 12 months The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial T Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502 502

Subset Analysis of PCI Patients from the CURE Trial

C.R.E.D.O. Death, MI and Urgent TVR at 28 Days Combined EndPoint Occurrence (%) 10 8 6 4 2 0 NS -18.5% Clopid. No Loading Clopid. Loading 8.3% 6.8% 0 Days 7 14 21 28

C.R.E.D.O. Death, MI and Urgent TVR at 28 Days Combined EndPoint Occurrence (%) 10 8 6 4 2 0 P=0.051-38.6% Clopid. No Loading Clopid. < 6 Hrs Loading Clopid. > 6 Hrs 0 Days 7 14 21 28

ALBION: Clopidogrel 600 mg provides more rapid inhibition of platelet aggregation Montalescot et al. JACC 2006;48:931-8

ARMYDA-2: Clopidogrel Loading Dose and CV-Events Patti G et al. Circulation 2005;111:2099 2106 2106

Di Sciascio et al, JACC 2008

Prasugrel vs. clopidogrel for ACS: the TRITON TIMI 38 clinical trial 13,608 patients with moderate-to to-high- risk ACS (10,074 with unstable angina or non ST ST-elevation myocardial infarction and 3534 with ST-elevation myocardial infarction) randomized to prasugrel vs. clopidogrel for 6-156 months. The primary efficacy end point was death from cardiovascular causes, nonfatal MI,, or nonfatal stroke The key safety end point was major bleeding. S. Wiviott et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes dromes N Engl J Med 2007; 357:2001-2015 2015

Ticagrelor vs. clopidogrel for ACS: the PLATO clinical trial Wallentin L et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2009;361:1045-1057

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Χορήγηση ασπιρίνης άμεσα και η συνέχιση της για 12 μήνες ανεξαρτήτως επεμβατικής αντιμετώπισης Χορήγηση κλοπιδογρέλης (δόση φόρτισης), ιδιαίτερα σε ασθενείς με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου και με ενδεχόμενη επεμβατική αντιμετώπιση Χορήγηση πρασουγκρέλης (δόση φόρτισης) αντί κλοπιδογρέλης σε ασθενείς που δεν έχουν αντένδειξη

10% 8% 6% 4% 2% 0% Lower Death/MI rate with IIb/IIIa PCI inhibitors in NSTEMI/UA PRISM-PLUS PLUS N=287 Heparin vs. Tirofiban/heparin P=0.062 Heparin 8.0% 2.9% Tirofiban + heparin +24 h+48 h h PURSUIT N=1228 Heparin vs. Eptifibatide/heparin 10% 8% 6% 4% 2% 0% PCI P=0.105 Heparin 10.3% 7.6% Eptifibatide + heparin +24 h+48 h h PCI in 31% PCI in 13 %

IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loading

IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Death/MI/urg. revascularization >60% UA/NSTEMI pts

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!

Αλληλοεπικάλυψη αντιπηκτικής αγωγής Μελέτη STACKENOX 72 healthy subjets receiving Enox 1mg/Kg TID for 2.5 days, randomized to receive UFH bolus,4, 6 or 10 hrs after final enox dose ETP (endogenous thrombin potential) decreased by 40%, antixa and IIa increased and ACT levels did not indicate any anticoagulant effect Patients were overly anticoagulated, antixa & anti IIa reached levels within the hemorrhagic range ACT does not evaluate properly the combined effects of enox+ UFH Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177-184 184

Harvey White. Presentation at AHA, 2006 Αλλάζοντας αντιπηκτική αγωγή Μελέτη SWITCH Σύγκριση συνέχισης αγωγής με UFH/Enoxaparin με αλλαγή σε Bibalirudin Ίδια αγωγή Bivalirudin 0.77 [0.63 0.91] P=0.002 0.95 [0.76 1.17] P=0.601 0.47 [0.35 0.64] P<0.001

Αλλάζοντας αντιπηκτική αγωγή Πρακτικές οδηγίες From UFH Start bivalirudin 30 minutes after last UFH dose, or just before PCI if <30 mins* From LMWH Start bivalirudin 8 hours after last LMWH dose *regardless of ACT Stone G, TCT 2010

Wiviot et al, Circulation 2007

Clopidogrel in unstable angina: The CURE Trial Death, MI, urgent revascularization 30 days

Increase in bleeding with double antiplatelet treatment Dr Μ.. Leon at hhtp://dme.cybersessions.com The current state of DES - on

Hemorrhage with triple therapy 40,812 pts admitted with first-time time MI between 2000 and 2005 During a mean follow- up of 476.5 days, 4.6% of patients experienced nonfatal bleeding that led to hospital admission R. Sorensen et.al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data The Lancet, Vol 374:1967-74

IIb/IIIa inhibitors in NSTEMI/UA: Still a place with high dose clopidogrel loading

Η αντιμετώπιση σε nonstemi

Patient (Advance) Instructions for NTG Use and EMS Contact in the Setting of Non-Trauma Trauma-Related Chest Discomfort/Pain Anderson, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1-e157 e157

HORIZONS: Clopidogrel Loading and ST at 1 year Def/Prob Stent Thrombosis (%) Number at risk 600 mg 300 mg 5 4 3 2 1 0 600mg Clopidogrel 300mg Clopidogrel HR [95%CI] = 1.30 [0.86-1.95] P = 0.10 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 365 Time in days 1983 1906 1881 1858 1832 1653 1034 983 974 965 952 871 3.8% 3.0% Dangas G. ACC 2009

Majority of Patients Undergoing Catheterization Went Early Patients (%) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 05 44.2% N = 14,206 17.4% 38.4% <24 hrs 24-48 48 hrs >48 hrs

Randomization double blind, triple dummy Heparin 65 U/kg initial bolus Planned GP IIb/IIIa (abciximab or eptifibatide) Target ACT > 225 sec Bivalirudin 0.75 mg/kg initial bolus, 1.75 mg/kg-hr during PCI Provisional GP IIb/IIIa (abciximab or eptifibatide) abciximab: 0.25 mg/kg bolus, 0.125 mg/kg-min min (max 10 mg/min) x 12 hrs eptifibatide: 180 mg/kg double bolus, 2.0 mg/kg-min min x 18-24 hrs Primary Quadruple Endpoint at 30 Days Lincoff AM et al. JAMA 2003;289:853 63

30 Day Primary Endpoint 6,012 Patients Undergoing PCI

Bleeding Complications Bivalirudin N = 2994 Heparin + GP IIb/IIIa N = 3008 P-value Major bleeding 2.4 4.1 < 0.001 Minor bleeding 13.4 25.7 <0.001 Large hematoma 0.8 2.5 <0.001 Retroperitoneal hemorrhage 0.2 0.5 0.06 Major organ bleeding 0.5 1.5 <0.001 Intracranial hemorrhage 0 0.1 1.00 Thrombocytopenia (<100K) 0.7 1.7 <0.001 Transfusion 1.7 2.5 0.02

l Αλλάζοντας αντιπηκτική αγωγή Μελε τη STACKENOX 72% of patients in SYNERGY and % of OASIS-5 received prior anticoagulation l Frequent current practice: patients already fully anticoagulated and receiving stack-on UFH in the cath lab l STACKENOX study 72 healthy subjets receiving Enox 1mg/Kg TID for 2.5 days, randomized to receive UFH bolus,4, 6 or 10 hrs after final enox dose ETP (endogenous thrombin potential) decreased by 40%, antixa and IIa increased and ACT levels did not indicate any anticoagulant effect Patients were overly anticoagulated, antixa & anti IIa reached levels within the hemorrhagic range ACT does not evaluate properly the combined effects of enox+ UFH Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177-184 184