Ένωση Επιστηµονικού Προσωπικού Νοσοκοµείου << ΟΕYΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ >> Αθήνα, 16 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2012 Κλινικό Φροντιστήριο «Σακχαρώδης ιαβήτης Τύπου 2» υσλιπιδαιµία στον Σ 2 Ευγενία Mαυροκεφάλου Επιµελήτρια Β Παθολογικού Τµήµατος Γ.Ν. Αθηνών «ΟΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ» 1
Σακχαρώδης ιαβήτης 2003: : 194 εκατοµµύρια άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη. 2025: : 330 εκατοµµύρια άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη. Σε µελέτες διαχείρισης των πόρων υγείας υποστηρίζεται ότι το 3-4% των ασθενών µε σακχαρώδη διαβήτη απορροφά το 12-15% 15% των διαθεσίµων πόρων, λόγω των σοβαρών και δαπανηρών επιπλοκών : Καρδιακήνόσος Νεφρικήανεπάρκεια Τύφλωση Επιπλοκές από τα κάτω άκρα 2
CVDΚαρδιαγγειακή Νόσος και ιαβήτης Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου στο 55% των ατόµων µε Σ Η ισχαιµική καρδιοπάθεια είναι υπεύθυνη για το 40% των θανάτων µεταξύ των διαβητικών Η θνησιµότητα είναι 2-4 φορές µεγαλύτερη στα διαβητικά άτοµα σε σχέση µε αυτά χωρίς Σ Την τελευταία 10-ετία ο αριθµός των νοσηλευοµένων µε πρώτη διάγνωση την καρδιαγγειακή νόσο και δεύτερη το Σ αυξήθηκε κατά 37% στις ΗΠΑ Geiss LS, et al. In Diabetes in America, 2 nd ed. NIH Publication No 95-1468, 1995. Centers for Disease Control and Prevention. National Vital Statistics Reports. 2000 3
Νοσηρότητα στο Σακχαρώδη ιαβήτη Υψηλότερος επιπολασµός σταάτοµαµεσ VS χωρίς Σ ηλικίας < 45ετών National Medical Expenditure Survey 1987 Σχετικός Eπιπολασµός ( OR, 95% CI ) 0 5 10 15 Καρδιαγγειακή νόσος Περιφερική αρτηριοπάθεια Οφθαλµολογικές παθήσεις Νευρολογικά νοσήµατα Άλλες χρόνιες επιπλοκές Νεφρική νόσος Παθολογικές καταστάσεις 4.3 ( 2.4 7.8 ) 2.8 ( 1.8 4.3 ) 5.4 ( 1.3 21.4 ) 4.8 ( 2.7-8.7 ) 7.4 ( 3.1-17.9 ) 11.5 ( 7.7-17.2 ) 10.3 ( 6.0-18.0 ) Ο κίνδυνος συνυπαρχουσών παθολογικών καταστάσεων είναι διπλάσιος στους διαβητικούς ηλικίας 65 ετών American Diabetes Association. Diabetes Care, 1998. 4
ιαβήτης Ισοδύναµο Στεφανιαίας Νόσου Θανατηφόρο και µη θανατηφόρο έµφραγµα µυοκαρδίου σε άτοµα µε και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Επίπτωση (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 3% 20% Χωρίς ιστορικό ΕΜ 18.8% 45% Προηγούµενο ιστορικό ΕΜ Σ (-) Σ τύπου 2 7-ετής επίπτωση θανατηφόρου και µη θανατηφόρου ΕΜ σε 1373 µη διαβητικά και 1059 διαβητικά άτοµα (p<0.001) Haffner SM, et al. N Eng J Med. 1998;339:229-234. 234. 5
Επιβίωση διαβητικών και µη διαβητικών ατόµων µετά από ΟΕΜ Minnesota Heart Survey 100 ΑΝ ΡΕΣ Μη διαβητικοί 100 ΓΥΝΑΙΚΕΣ Μη διαβητικοί 80 n=1628 80 n=568 Επιβίωση (%) 60 40 ιαβητικοί n=228 60 40 ιαβητικοί n=156 0 0 20 40 60 Μήνες µετά από ΕΜ 0 80 0 20 40 60 80 Μήνες µετά από ΕΜ Sprafka JM et al. Diabetes Care 1991;14:537-543. 543. 6
7
8
9
10
Κατηγορίες καρδιαγγειακού κινδύνου Πολύ υψηλός κίνδυνος : Στεφανιαία νόσος + Πολλαπλοί µείζονες Π.Κ, ιδίως Σ. ιαβήτης +Σοβαροί και µη καλά ρυθµιζόµενοι Π.Κ, ιδίως κάπνισµα + Πολλαπλοί παράγοντες του µεταβολικού συνδρόµου + Οξύ στεφανιαίο σύνδροµο - Στεφανιαία νόσος (ΣΝ) - Ισοδύναµα ΣΝ: Υψηλός κίνδυνος Μη στεφανιαία αθηρωµατική νόσος Σακχαρώδης διαβήτης 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος >20% Μετρίως υψηλός κίνδυνος 2+ Π.Κ + 10ετή κίνδυνο 10-20% Μέτριος κίνδυνος 2+ Π.Κ + 10ετή κίνδυνο < 10% 0-1 Π.Κ Χαµηλός κίνδυνος Grundy SM et al. Circulation 2004. 11
Τροποποιηµένες Κατευθυντήριες Οδηγίες NCEP - ATP III Κατηγορία Κινδύνου Σ.Ν ΙΣΟ Υ ΝΑΜΑ Σ.Ν Π.Κ Σ.Ν 10ετής ΚΑΚ (%) Έναρξης TCL Πολύ υψηλός ΝΑΙ ΝΑΙ ΝΑΙ >20 > 100 Επίπεδα LDL (mg/dl) Έναρξης Φαρµάκων Στόχος > 100 * < 100 <100 * < 70 * Υψηλός ΝΑΙ ΝΑΙ 2+ >20 > 100 > 100 < 100 Μετρίως υψηλός ΟΧΙ ΟΧΙ 2+ 10-20 > 130 >130 < 130 129-130 * <100 * Μέτριος ΟΧΙ ΟΧΙ 2+ <10 > 130 >160 < 130 Χαµηλός ΟΧΙ ΟΧΙ 0-1 > 160 >190 160-189 * < 160 * Προαιρετικά Σ.Ν: Στεφανιαίανόσος. Π.Κ: Παράγοντεςκινδύνου. ΚΑΚ: Καρδιαγγειακός κίνδυνος TCL: Θεραπευτική παρέµβαση στον τρόπο ζωής * Τροποποίηση κατά Grundy SM et al. Circulation 2004. 12
Σχέση Επιπέδων LDL-C και Σχετικού Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο 3.7 Μεταβολή της LDL C κατά 30 mg/dl Μεταβολή του σχετικού κινδύνου κατά ~ 30% Σχετικός κίνδυνος για Στεφανιαία Νόσο 2.9 2.2 1.7 1.3 1.0 Σε επίπεδα LDL C 40 mg/dl ο σχετικός κίνδυνος είναι 1 40 70 100 130 160 190 LDL -Χοληστερόλη ( mg/dl ) Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227-39. 13
ιαβητική υσλιπιδαιµία Παράµετρος LDL-C HDL-C Tριγλυκερίδια ADA NCEP ATP III <100 mg/dl <100 mg/dl >40 mg/dl >40 mg/dl <150 mg/dl <150 mg/dl Στόχος Στόχος 1 2 Επίτευξη επιθυµητής LDL-C -Στατίνη Επίτευξη επιθυµητής non-hdl HDL-C -Προσθήκη : Φιµπράτη Nιασίνη 14
Ελάττωση (%) της LDL-C και της Καρδιαγγειακής Θνησιµότητας σε Μελέτες Πρωτογενούς (1) και ευτερογενούς (2) Πρόληψης µε Στατίνες % 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40 35 28 25 26 42 20 24 33 4S 2 CARE LIPID 2 2 WOSCOPS 1-45 Ελάττωση LDL-C Μείωση καρδιαγγειακής θνησιµότητας 15
Οφέλη από την εντατικοποιηµένη µείωση της LDL-C στο Σ. Εντατικοποιηµένη Υπολιπιδαιµική Αγωγή Καλύτερα Χειρότερα P ιαφορά στην LDL-C (mg/dl) Μείωση ΚΑ επεισοδίων TNT ιαβήτης και ΣΝ 0.75 0.026 22 * 25% ASCOT-LLA ιαβήτης και Υπέρταση 0.77 0.036 35 23% CARDS ιαβήτης χωρίς ΚΑΝ 0.63 0.001 46 37% HPS ιαβήτης ιαβήτης χωρίς ΚΑΝ 0.73 0.67 <0.0001 0.0003 39 39 22% 33% 0.5 0.7 0.9 1 1.7 Σχετικός κίνδυνος * Ατορβαστατίνη 10 έναντι 80 mg / ηµέρα Στατίνη έναντι εικονικού φαρµάκου Shepherd J et al. Diabetes Care 2006. Sever PS et al. Diabetes Care 2005. HPS Collaborative Group. Lancet 2003. Colhoun HM et al. Lancet 2004. 16
Ινσουλινοαντίσταση και Αθηρωµάτωση Υπερινσουλιναιµία Αντίσταση στην Ινσουλίνη υσανεξία στη γλυκόζη Αυξηµένα τριγλυκερία Ελαττωµένη HDL- χοληστερόλη Αυξηµένη αρτηριακή πίεση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μικρές, πυκνές LDL Αθηροθροµβωτική Καρδιαγγειακή Νόσος Αυξηµένο PAI-1 MacFarlane S et al. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 17
18
19
20
21
Θεραπευτική Παρέµβαση στον Τρόπο Ζωής ( ΘΠΤΖ ) Βασικές διαιτητικές αρχές Έλεγχος σωµατικού βάρους Αύξηση φυσικής δραστηριότητας ιακοπή καπνίσµατος 22
Υπολιπιδαιµικά Φάρµακα Φάρµακα Λιπίδια Ανεπιθύµητες ενέργειες Αντενδείξεις Στατίνες LDL: 18-55% HDL: 5-15% Μυοπάθεια Αύξηση Απόλυτη : Ηπατική νόσος TG: 7-30% ηπατικών ενζύµων Σχετική : Φάρµακα Ρητίνες - δεσµευτικά χολικών οξέων LDL: 15-30% HDL: 3-5% TG: (-) ή Γαστρεντερικές διαταραχές υσαπορρόφηση Απόλυτη : Ηπατική νόσος Σχετική : Φάρµακα Αναστολέας απορρόφησης χοληστερόλης LDL: 20% HDL: 2.7% TG: 7.9 % Μυαλγίες Ήπια αύξηση ηπατικών ενζύµων Φιµπράτες LDL: 5-20% HDL: 10-20% υσπεψία Χολολιθίαση Απόλυτη : Ηπατική νόσος TG: 20-50% Μυοπάθεια Νεφρική νόσος Νικοτινικό οξύ και παράγωγά του LDL: 5-25% HDL: 15-35% TG: 20-50% Flushing Υπεργλυκαιµία Ηπατοτοξικότητα Απόλυτη :: Ηπατική νόσος Σχετική : ιαβήτης NCEP ATP III. Circulation. 2002 23
Επίτευξητου του Στόχουτης της LDL-C Αρχική LDL- C mg/dl 130 160 190 220 Στόχος LDL-C Απαιτούµενη επί % µείωση για την επίτευξη του στόχου <160 mg/dl - - 16 27 <130 mg/dl - 19 32 41 <100 mg/dl 23 38 47 55 <70 mg/dl 47 57 64 69 24
Μείωση της LDL-C Ανάλογα µε τη όση των Στατινών 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatin 39% 43% 50% 60% Rosuvastatin 45% 52% 58% 69% Simvastatin 22% 30% 35% 41% 47% Pravastatin 22% 32% 34% Lovastatin 21% 24% 30% 40% Fluvastatin 21% 24% Gau G, Mayo Clinic Cardiovascular Review 25
Μυοπάθεια από Στατίνες Υψηλές δόσεις στατινών Μεγάλη ηλικία ( ιδιαίτερα > 80 ετών, Γυναίκες > Άνδρες ) Πολυσυστηµατικά νοσήµατα Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα διαβητική νεφροπάθεια Περιεγχειρητική περίοδος Αλληλοεπίδραση φαρµάκων - Αναστολείς του CYP 3A4 (π.χ. -Κυκλοσπορίνη -Καταλάνωση αλκοόλ -Φιµπράτες - Νικοτινικό οξύ ιτρακοναζόλη, µακρολίδες, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, αµιοδαρόνη, grapefruit βεραπαµίλη, grapefruit, αντικαταθλιπτικά ) Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002. 26
Ενδείξεις Συνδυασµένης Υπολιπιδαιµικής Αγωγής Η επίτευξη χαµηλότερων επιπέδων LDL-C στους ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου ( LDL-C < 70 mg/dl ) απαιτεί υψηλή δοσολογία στατινών µε συνέπεια την αύξηση των δοσοεξαρτώµενων ανεπιθύµητων ενεργειών Μη επίτευξη του καθορισµένου στόχου µε µονοθεραπεία Σύνθετη υπερ- ή δυσλιπιδαιµία 27
Αλγόριθµος φαρµακευτικής παρέµβασης Έναρξη υπολιπιδαιµικής αγωγής - Χορήγηση στατίνης ή ρητίνες 1,5 µήνα Εκτίµηση της LDL-C και της ασφάλειας Εντατικοποίηση φαρµακευτικής αγωγής σεµη επίτευξη του στόχου 1,5 µήνα Εκτίµηση της LDL-C και της ασφάλειας Εντατικοποίηση φαρµακευτικής αγωγής σε µη επίτευξη του στόχου - Υψηλότερη δόση χορηγούµενης στατίνης ή -Προσθήκη ezetimibe ή ρητινών - Σε επίτευξη του στόχου της LDL- C αντιµετώπιση των άλλων λιπιδαιµικών - Παραποµπή σε Ειδικό Ιατρείο παραγόντων κινδύνου Έλεγχος αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας Κάθε 4 6 µήνες NCEP ATP III. JAMA.. 2001. 28
Αποτελεσµατικότητα του Συνδυασµού Ατορβαστατίνης και Ezetimibe 0 Ezetimibe 10 mg + Αtorvastatin 10 mg 10 mg 20 mg Atorvastatin 40 mg 80 mg % µείωση 10 της LDL-C 20 από την αρχική τιµή µετά 12 εβδοµάδες 30 40 50 53 37 42 45 p<0.01 p<0.01 p<0.01 54 60 Ballantyne CM et al Circulation 2003. 29
Συνδυασµός Στατίνης και Ρητίνης Πραβαστατίνη Πραβαστατίνη + Χολεστυραµίνη % Μείωση LDL-C 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 Ηµερήσια δόση Πραβαστατίνης (mg) 30
Μικτή Υπερλιπιδαιµία LDL-C και TGs LDL-C και TGs Στόχος Στόχος 1 2 Επίτευξη επιθυµητής LDL-C -Στατίνη Επίτευξη επιθυµητής non-hdl HDL-C Non HDL-C = TC HDL ( = LDL-C + VLDL ) -Αύξηση στατίνης : VLDL-C - Συνδυασµένη αγωγή µε φιµπράτη, νιασίνη ή ιχθυέλαια NCEP ATP-III, 2001. τριγλυκεριδίων, VLDL-C, LDL-C HDL-C 31
Στόχος της non-hdl HDL-C Ανάλογα µε τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο Βαθµός Κινδύνου Στόχος LDL-C mg/dl Στόχος Non-HDL HDL-C mg/dl Υψηλός < 100 < 130 Μέσος < 130 < 160 Χαµηλός < 160 < 190 Πολύ Υψηλός < 70 < 100 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001. Grundy SM et al. Circulation 2004. 32
Μικτή Υπερλιπιδαιµία LDL LDL-C και HDL-C Στόχος Στόχος 1 2 Επίτευξη επιθυµητής LDL-C -Στατίνη Αύξηση της HDL-C - Συνδυασµένη θεραπεία µε: φιµπράτη ήνιασίνη Κυρίως σε άτοµα µε στεφανιαία νόσο ή ισοδύναµα ΣΝ λόγω των ανεπιθύµητων ενεργειών NCEP ATP-III, 2001. 33
Συνδυασµός Στατίνης και Φιµπράτης Ενδείξεις Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου µε µεικτές δυσλιπιδαιµίες Σε ασθενείς µε καλή συνεργασία Απαιτείται -Συνεχής παρακολούθηση -Χορήγηση µικρών δόσεων Αντενδείξεις Ηλικιωµένα άτοµα Νεφρική ανεπάρκεια (διουρητικά) Υποθυρεοειδισµός Γεµφιµπροζίλη 34
Μικτή υσλιπιδαιµία Στατίνη + Φιµπράτη Βελτίωση όλων των λιπιδαιµικών παραµέτρων Συνεργική επίδραση στον καρδιαγγειακό κίνδυνο Ευνοϊκή επίδραση της φιµπράτης σε µη λιπιδαιµικές παραµέτρους ( φλεγµονή θρόµβωση ) συνεπάγεται µεγαλύτερο καρδιαγγειακό όφελος Αυξηµένος κίνδυνος µυοπάθειας (µικρότερος µε φενοφιµπράτη) Ιδανικός συνδυασµός για την αντιµετώπιση της αθηρωγόνου δυσλιπιδαιµίας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στο µεταβολικό σύνδροµο 35
36
Συνδυασµ υασµός Στατίνης µε Νιασίνη (Ν) ή Φιµπράτη (Φ) TG (Φ) και HDL-C (Ν) LDL-C C (ΝήΦ)( Lp(a) (Ν)( ΥΠΕΡ Μεγέθους LDL Ινωδογόνου (Φ) Αγγειογραφικά δεδοµένα ΚΑΤΑ Κόστος ( φάρµακα παρακολούθηση ) Κίνδυνος µυοσίτιδας (Φ) Κίνδυνος ηπατίτιδας (Ν) Αλληλεπίδραση φαρµάκων Απουσία δεδοµένων έκβασης 37
Συνδυασµός Νιασίνης / Λοβαστατίνης έναντι Μονοθεραπείας µε Ατορβαστατίνη ή Συµβαστατίνη Μελέτη ADVOCATE % Μεταβολές από τις αρχικές τιµές 8 Εβδοµάδες 12 Εβδοµάδες Niacin / Lova 1000 / 40 mg Atorva 10 mg Niacin / Lova 1000 / 40 mg Simva 20 mg LDL-C 39% 38% 42%* 35% HDL-C +20%** +3% +19%** +8% TGs 30%** 20% 36%** 15% Lp (a) 16%** +5% 20%** 1% *P<0.01 vs simvastatin, **P<0.001 vs atorvastatin και simvastatin Bays H et al. Am J Cardiol 2003. 38
39
40
Συµπεράσµατα Ηυπερχοληστερολαιµία σχετίζεται µε την ανάπτυξη αθηρωµατικής νόσου σε οποιοδήποτε αρτηριακό πεδίο Άµεση έναρξη ή εντατικοποίηση της υπολιπιδαιµικής αγωγής σε όλα τα άτοµα µε Σ και εγκατεστηµένη αθηρωµατική νόσο Επιλογή της στατίνης ήσυνδυασµού ανάλογα µε τα επίπεδα στόχος και την απαιτούµενη µείωση της LDL χοληστερόλης Συχνή επανεκτίµηση του ασθενή για τον έλεγχο της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας της αγωγής Παράλληλη θεραπευτική παρέµβαση στον τρόπο ζωής 43