GLP-1R αγωνιστές: Κλινική εμπειρία, προσδοκίες και ανεκπλήρωτες ανάγκες Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη
Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ AstraZeneca
7% των Ευρωπαίων έχουν ΣΔ 56 εκατομμύρια διαβητικών ασθενών στην Ευρώπη 4
38% των ασθενών έχουν HbA1c 7% Clinical Endocrinology (2014) 80, 47 56
Φραγμοί για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου Αύξηση σωματικού βάρους Φόβος υπογλυκαιμίας Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία (ανεπιθύμητες ενέργειες, υπογλυκαιμίες, δύσκολο θεραπευτικό σχήμα, κόστος) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854 65; 2. Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245 54; 3. Guisasola AF. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25 32; 4. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787 94; 5. Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:3411 7.
Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Years from diagnosis Incretin effect -Cell function 10 5 0 5 10 15 Onset Diagnosis Insulin resistance Insulin secretion Postprandial glucose Fasting glucose Prediabetes Microvascular complications Macrovascular complications Type 2 diabetes 7 Figure courtesy of CADRE. Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258
Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853
Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι Individuals with type 2 diabetes Normal 10% 90% Overweight/obese 1 ~80% have metabolic syndrome 2 1. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Available at: http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf. Accessed: 26 June 2013; 2. Marchesini G, et al. Diabet Med 2004;21:383 7.
Η αύξηση του σωματικού βάρους σχετίζεται με επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας Baseline patient characteristics associated with diabetes progression* over the subsequent year (n=705) Clinical characteristics Nonprogressors Progressors P value Baseline weight (lb) 187.1 ± 43.1 194.7 ± 53.7 0.16 Baseline BMI (kg/m 2 ) 32 ± 6.9 32.3 ± 9.3 0.78 Change in weight (lb) 2.0 ± 16.6 0.5 ± 15.8 0.17 Baseline SBP (mmhg) 129.3 ± 17.6 127.9 ± 16.5 0.36 Baseline DBP (mmhg) 74.7 ± 11.3 73.8 ± 10.9 0.36 Στη διάρκεια ένος έτους, η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0,45 Kg σχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας επιδείνωσης της υπεργλυκαιμίας και απώλειας του γλυκαιμικού στόχου (HbA1c<7%) κατά 2% Pani LN, et al. Diabetes Care 2008;31:386 90.
Επίδραση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων στο σωματικό βάρος Range of weight change (kg) in response to diabetes medications 1,2 Sulphonylureas Glinides Thiazolidinediones Insulin DPP-4 inhibitor (sitagliptin) Metformin 6 4 2 0 2 4 6 8 10 Range of weight change (kg) 1. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf 2009;8:573 84; 2. Clar C, et al. BMJ 2012;2:e00107.
Πολλές από τις υπάρχουσες αντιδιαβητικές αγωγές αυξάνουν το σωματικό βάρος + Weight gain/ obesity Treatment-related weight gain, and/or weight gain through defensive snacking due to fear of hypoglycaemia 2 Diabetes + CV risk Glucose-lowering therapy Increases CV risk Decreases CV risk 1. Peters AL. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 5:S20 7; 2. Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab 2007;9:799 812.
Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος είναι απαραίτητος για την αποτροπή της εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη Σε μεταγενέστερη ανάλυση των αποτελεσμάτων της UKPDS φάνηκε ότι ο κίνδυνος των διαβητικών επιπλοκών συνδέεται στενά με τον βαθμό της προηγηθείσας υπεργλυκαιμίας BMJ VOLUME 321 12 AUGUST 2000
Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ, οι οποίοι είναι μικρής και μέσης ηλικίας με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, δεν παρουσιάζουν καρδιαγγειακή νόσο και μεγάλη συνοσηρότητα είναι επιθυμητός γιατί μειώνει τόσο τις μικροαγγειακές όσο και τις μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ Η ευεργετική αυτή επίδραση στις μακροαγγειακές επιπλοκές διατηρείται για πολλά έτη, ακόμα και μετά την απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου (μεταβολική μνήμη κληρονομιά)
Τα εντατικοποιημένα θεραπευτικά σχήματα οδηγούν σε κακή συμμόρφωση
Severe hypoglycaemic events Severe hypoglycaemic events Severe hypoglycaemic events Οι αυστηροί γλυκαιμοί στόχοι αυξάνουν 2-3 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας ADVANCE 1 Per 100 patients per year ACCORD 2 Per 100 patients per year VADT 3 Per 100 patients per year 15 15 15 12 12 12 P<0.001 12.0 9 9 9 6 3 0.4 0.7 6 3 1.0 3.1 6 3 4.0 0 Standard Intensive 0 Standard Intensive 0 Standard Intensive 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560 72; 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545 59; 3. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129 39.
No. of adverse outcomes Η σοβαρή υπογλυκαιμία αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου, αλλά και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων 25 Macrovascular event Microvascular event Death from any cause Cardiovascular death Non-cardiovascular death 20 15 10 5 0 0 12 13 24 25 36 37 48 Months from hypoglycaemia to event Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:1410 18.
Η κύρια αιτία υπογλυκαιμίας είναι η ίδια η αντιδιαβητική αγωγή Hypoglycaemia occurs when there is an absolute or relative excess of therapeutic insulin in the presence of impaired counter-regulatory mechanisms This commonly occurs with the use of insulin secretagogues or exogenous insulin, which raise insulin levels independently of blood glucose Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245 54.
Αποδεχόμαστε χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης Standards of Medical Care in Diabetes 2014 American Diabetes Association
Λειτουργικότητα Β-κυττάρων ΣΔ τύπου 2: Χρόνια εξελισσόμενη νόσος με διαρκώς επιδεινούμενη πορεία Εντατικοποίηση αγωγής Κακή συμμόρφωση Χαλαρότεροι γλυκαιμικοί στόχοι Η αύξηση του σωματικού βάρους επιταχύνει την εξέλιξη πιο δύσκολη η ρύθμιση Ινσουλινοαντίσταση Πολυφαρμακία Ανεπιθύμητες ενέργειες Υπογλυκαιμίες Εμφάνιση επιπλοκών διαβήτη Έτη από τη διάγνωση
Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφαλής
Μετά τη μετφορμίνη που σηματοδοτεί την έναρξη της θεραπείας του ΣΔ τύπου 2, τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα, καμία από τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές δεν κάλυπτε τις παραπάνω προϋποθέσεις
Ινκρετίνες Ιστορική αναδρομή Το 1902, ο Bayliss και ο Starling παρατήρησαν ότι ένας παράγοντας που παράγεται από το έντερο, ως απάντηση στη λήψη τροφής, ίσως μπορούσε να διεγείρει την παγκρεατική έκκριση Το 1906 ο Moore και οι συνεργάτες του επιχείρησαν να θεραπεύσουν διαβητικούς ασθενείς με εκχυλίσματα δωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου. Το 1930 οι La Barre και Still εισήγαγαν τον όρο «ινκρετίνη» To 1964, δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες, των Mcintyre και Erlick, κοινοποίησαν ταυτόχρονα την ανακάλυψη ότι η από του στόματος χορήγηση γλυκόζης προκαλούσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλέβια έγχυση ισογλυκαιμικού φορτίου γλυκόζης.
Φαινόμενο ινκρετίνης Η διαφορά στην έκκριση της ινσουλίνης μεταξύ της από του στόματος και της ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης ονομάσθηκε «φαινόμενο ινκρετίνης» Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:6-16
Η εξέλιξη στα ινκρετινομιμητικά φάρμακα Med Clin N Am (2014) http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013
Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης με μηχανισμό διαφορετικό από τα υπόλοιπα εκκριταγωγά Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 15 27, 2013
Το GLP-1 αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο Responses to IV administration of GLP-1 in patients with type 2 diabetes (n=10) Placebo GLP-1 Glucose (mg/dl ) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) 270 300 20 180 90 * * * * * * * 200 100 * * * * * * * * 10 * * * * 0 30 0 60 120 180 240 Time (mins) 0 30 0 60 120 180 240 Time (mins) 0 30 0 60 120 180 240 Time (mins) Mean (SE); *P<0.05. To convert mg/dl of glucose to mmol/l, divide by 18. Adapted from Unger J, Nadeau DA. J Fam Pract 2007;56(12 Suppl New):S4 S10.
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
Εξωπαγκρεατικές δράσεις GLP-1 Med Clin N Am (2014) http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013
Πλειότροπες δράσεις GLP-1R αγωνιστών Med Clin N Am (2014) http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013
Κατάταξη GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης Βραχείας δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής < 5 ώρες) 2 φορές/ημέρα Exenatide 1 φορά/ημέρα LIxisenatide Ενδιάμεσης δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 13 ώρες) 1 φορά/ημέρα Liraglutide Μακράς δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής > 24 ώρες) 1 φορά/εβδομάδα Exenatide LAR Albiglutide Dulaglutide Semaglutide Diabetes Ther (2014) 5:333 340
Διαφορές GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης Nat. Rev. Endocrinol. 8, 728 742 (2012)
Πλεονεκτήματα GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης
Ελπίδα από μελέτες πειραματοζώων για αναστολή της εξέλιξης του ΣΔ DIABETES, VOL. 62, OCTOBER 2013
Αύξηση της μάζας των β-κυττάρων μετά από χορήγηση GLP-1 Gene Therapy 20, 1077-1084 (November 2013)
Το GLP-1 αυξάνει τη μάζα και τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων Am J Physiol Endocrinol Metab 304: E1263 E1272, 2013
Υπογλυκαιμική δράση GLP-1R αγωνιστών DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
Καλή υπογλυκαιμική δράση των GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης Μείωση HbA1c % Γλυκόζης νηστείας (mg/dl) Μεταγευματικής γλυκόζης (mg/dl) Εξενατίδη 0,8 1,5 10-25 126 Λιξισενατίδη 0,5-0,8 7,6 21,4 81,2 143,3 Λιραγλουτίδη 0,9 1,5 13,0 43,5 31,0-49 Λιξισενατίδη ~ Εξενατίδη Λιραγλουτίδη > Εξενατίδη
Αξιόλογη μείωση του σωματικού βάρους - 2,9 Kg BMJ 2012;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771
Benefits of a 2 5% reduction in weight Clinically significant improvements in most risk factors occur even with a 2-5% reduction in body weight Odds ratio for a clinically meaningful change to risk factor Clinical criteria 5 mmhg in systolic blood pressure 5 mmhg in diastolic blood pressure 2 <5% weight loss 5 <10% weight loss 10 <15% weight loss 15% weight loss 1.24 1.56 2.29 2.65 1.05 1.48 1.60 2.39 20 mg/dl in glucose 1.75 3.24 4.07 7.92 0.5% in HbA 1c 1.80 3.52 5.44 10.02 5 mg/dl in high-density lipoprotein 10 mg/dl in low-density lipoprotein 1.13 1.69 2.30 4.34 1.05 1.34 1.26 1.34 40 mg/dl in triglycerides 1.46 2.20 3.99 7.18 Significant odds ratios are in bold. Wing RR, et al. Diabetes Care 2011;34:1481 6.
Μικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας, παρόμοιος με του εικονικού φαρμάκου Clinical Diabetes Volume 30, Number 3, 2012
Ευνοϊκή επίδραση στην αρτηριακή πίεση - 4 mmhg BMJ 2012;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771
Ευνοϊκή επίδραση στο λιπιδαιμικό profile 6% 12% Circulation. 2014;129:2305-2312
GLP-1R αγωνιστές Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφαλές
Μειονεκτήματα GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης
Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια οι γαστρεντερικές διαταραχές Experimental Diabetes Research Volume 2012, Article ID 230624 Λιξισενατίδη: ναυτία 20-38%, έμετοι 6-18% Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 217 231
Οι μακράς δράσης GLP-1R αγωνιστές παρουσιάζουν σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές Lancet 2008; 372: 1240 50
Οι μακράς δράσης GLP-1R αγωνιστές παρουσιάζουν σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές Lancet 2013; 381: 117 24
Στους ανθρώπους τα C κύτταρα του θυρεοειδούς παρουσιάζουν χαμηλή πυκνότητα GLP-1 υποδοχέων Η επίδραση GLP-1 δεν προκαλεί αύξηση του camp και απελευθέρωση καλσιτονίνης σε κλινικές μελέτες διάρκειας 1 έτους Ποντίκια Άνθρωποι DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S245
GLP-1R αγωνιστές και Παγκρεατίτιδα Diabetologia (2014) 57:1320 1324
Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας σχέση με σουλφονυλουρίες σε BMJ 2014;348:g2780 doi: 10.1136/bmj.g2780
FDA reevaluated more than 250 toxicology studies conducted in nearly 18,000 healthy animals (15,480 rodents and 2475 nonrodents). Clinical safety databases reviewed by the FDA included data from more than 200 trials, involving approximately 41,000 participants, more than 28,000 of whom were exposed to an incretin-based drug; 15,000 were exposed to drug for 24 weeks or more, and 8500 were exposed for 52 weeks or more. N Engl J Med 370;9, 2014
Και οι δύο οργανισμοί συμφωνούν ότι οι ισχυρισμοί για την αιτιολογική συσχέτιση των ινκρετινικών θεραπειών με οξεία παγκρεατίτιδα ή νεοπλασίες του παγκρέατος με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα δεν ευσταθούν
Εύκολη χορήγηση GLP-1R αγωνιστές βραχείας και ενδιάμεσης δράσης: ανάγκη για καθημερινή διενέργεια ένεσης GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης: Ανάγκη για εβδομαδιαία διενέργεια ένεσης
GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης: Ευκολία στη χορήγηση με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Αυξημένη συμμόρφωση των ασθενών
GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες Ασφαλές
GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης Μπορούν να γίνουν το ιδανικό αντιδιαβητικό φάρμακο;