Μετά τη μετφορμίνη τι; Ζωγράφου Ιωάννα Διαβητολογικό Κέντρο Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο

Κατευθυντήριες οδηγίες ADA 2017

Σακχαρώδης Διαβήτης και φάρμακα Αποτελεσματικότητα φαρμάκων Αναστ. DPP-4 Αναστολείς SGLT-2 Ανάλογα GLP-1 Πιογλιταζόνη Σουλφονυλουρίες Ινσουλίνη Μετφορμίνη 0-0,5-1 -1,5-2 Μείωση της ΗbA1c (%)

Καλή γλυκαιμική ρύθμιση υπογλυκαιμία

Η μελέτη ACCORD: μπορεί ο εντατικοποιημένος έλεγχος να βλάψει; Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n=10,251) Σύγκριση μεταξύ εντατικοποιημένης και συμβατικής αγωγής Η μελέτη σταμάτησε λόγω αυξημένης θνητότητας στην ομάδα εντατικής αγωγής Gerstein et al. N Engl J Med 2008;358:2545 59

Επιδράσεις της σοβαρής υπογλυκαιμίας Plasma glucose level 110 6 100 5 90 80 4 70 60 3 50 40 2 30 1 20 mmol/l 10 mg/dl Increased Risk of Cardiac Arrhythmia 1 Abnormal prolonged cardiac repolarization QTc and QTd Sudden death Progressive Neuroglycopenia 2 Unusual behavior Seizure Coma Cognitive impairment Brain death

Η υπογλυκαιμία είναι ανεπιθύμητη

Σακχαρώδης Διαβήτης και φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ: Υπογλυκαιμίες ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ: Κατακράτηση ύδατος, ΚΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ: Υπογλυκαιμίες, αύξηση βάρους ΑΝΑΛΟΓΑ GLP-1: Γαστρεντερικές διαταραχές ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT 2 Παγκρεατίτιδα; Λοιμώξεις ουροποιητικού, διαταραχές ύδατος και ηλεκτρολυτών

Αντιδιαβητική αγωγή & ΧΝΝ 2 3α 3β 4 5 Ινσουλίνη Λιραγλουτίδη Eξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη SGLT2 Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 90 60 45 GFR 30 15 ΧΝΑΤΣ. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18 Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7 and respective EMEA SmPCs,

Κόστος Σουλφονυλουρίες 2 15 Πιογλιταζόνη 8-24 Αναστολείς DPP-4 40 Αγωνιστές GLP-1R 90-110 Ινσουλίνη ποικίλει Αναστολείς SGLT2 45-70 Μετφορμίνη 2-4

LSE Health, London School of Economics

Κόστος Pay me now or you can pay me later

Σουλφονυλουρίες Οι σουλφονυλουρίες χρησιμοποιούνται για περισσότερο από μισό αιώνα Σχεδόν ότι ήταν να μάθουμε για τις σουλφονυλουρίες, ήδη το γνωρίζουμε

Δραστικότητα σουλφονυλουριών Οι σουλφονυλουρίες ελαττώνουν κατά μέσο όρο την προγευματική τιμή γλυκόζης του πλάσματος κατά 50-70 mg/dl Η δραστικότητα των σουλφονυλουριών μειώνεται με την πάροδο των ετών διάρκειας του διαβήτη, ασχέτως με το αν χρησιμοποιήθηκαν ή όχι νωρίτερα.

Ασφάλεια αντιδιαβητικών δισκίων: νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε Cr > 2 mg/dl Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:111-119.

Σουλφονυλουρίες Γρήγορη ρύθμιση της γλυκόζης Μικρό κόστος Υπογλυκαιμίες Αύξηση ΣΒ Eξάντληση του β-κυττάρου

Γλιταζόνες Γλιταζόνες Κυτταρική μεμβράνη PPARγ PPARγ PPARγ RXR NF-kB NF-kB-RE Μεταγραφικοί παράγοντες Stat1:Stat3 ISGF-RE PPARγ PPRE RPR Γονίδιο-στόχος Καταστολή Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ενεργοποίηση Μεταβολισμός λιπιδίων - υδατανθράκων Circ Res. 2004;94:1168-1178, Vasc Pharmacology 2006;45:19 28

Γλιταζόνες Βελτιώνουν την ινσουλινοευαισθησία Η μέγιστη υπογλυκαιμική τους δράση εμφανίζεται αργά, 2 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία, επειδή δεν αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης δεν προκαλούν υπογλυκαιμία.

Ευεργετική επίδραση γλιταζονών στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης Ενδοθηλιακά κύτταρα NO / ADMA / ET-1 Chemokines (MCP-1) Μορίων προσκόλλησης (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) Μονοπύρηνα -μακροφάγα Πρόσληψη τροποποιημένης LDL Proinflammatory cytokines CCR2 / MMP-9 / COX-2 / TXA2 Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Λεμφοκύτταρα Proinflammatory cytokines Λεία μυϊκά κύτταρα αγγείων έκφραση AT 1 R MMP-9 Αγγειοσύσπασης Συσσώρευσης κυττάρων φλεγμονής Φλεγμονώδους απάντησης Λιπωδών γραμμώσεων Μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού λείων μυϊκών κυττάρων αγγείων Πολυμορφοπύρηνα ROS οξείδωσης LDL Αστάθεια αθηρωματικής πλάκας Αιμοπετάλια Σχηματισμού θρόμβου συσσώρευσ η Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:231-242

Γλιταζόνες και οιδήματα Διέγερση ΑΝΣ Ενδοθηλιακή διαπερατότητα Κατακράτηση Na + Αγγειοδιαστολή The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(3):1140 1145,2004 Diabetologia 2003;46:288-290, FASEB J. 20, E367 E380,2006, JPET 312:718 725, 2005

Γλιταζόνες: νεφρικής επαναρρόφησης Na Αυλός αθροιστικού σωληναρίου ENaC Na + TZDs PPARγ K + P Na/K-ATPase K + Διάμεσος ιστός Na + Physiol Rev 82:735-767, 2002, Endocrine Reviews 23(2):258 275,2002

Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46:288-290 Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948 Erdmann, E. et al. Eur Heart J 2008 29:12-20; doi:10.1093/eurheartj/ehm529

Emea όχι σε ΚΑ οποιουδήποτε σταδίου κατά NYHA

Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων ιδίως του ισχίου μετά από 12 18 μήνες χορήγησης Arch Intern Med. 2008;168(8):820-825

Γλιταζόνες Όχι υπογλυκαιμίες Διατήρηση β-κυττάρου Οιδήματα Αντενδεικνύεται σε ΚΑ Αύξηση σωματικού βάρους Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων

Στην αρχή της θεραπείας,εάν η HbA1c είναι μεγαλύτερη από 10%, η γλυκόζη νηστείας είναι μεγαλύτερη από 300 mg/dl ή ο ασθενής έχει συμπτωματική υπεργλυκαιμία και/ή απώλεια βάρους Αποτυχία επίτευξης γλυκαιμικών στόχων με τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα Αντενδείξεις των άλλων φαρμάκων (νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια)

Ινσουλίνη Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα Καμία αντένδειξη Κίνδυνο υπογλυκαιμίας Αύξηση σωματικού βάρους

ΟRIGIN 12,537 patients from 573 sites treated with insulin glargine (open) vs standard care and n-3 fatty acids (1g per day) versus placebo (double-blind) Median follow-up, 6.2 years Primary outcomes CV death or MI or stroke CV death or MI or stroke or revascularization or CHF hospitalization Secondary outcomes Microvascular composite New T2DM All cause death N Engl J Med 2012; 367:319-328

ΟRIGIN: Main Results ORIGIN N Engl J Med 2012; 367:319-328

Η δράση του γλουκαγονόμορφου πολυπεπτιδίου Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215

Άξονας ινκρετινών: Στόχοι θεραπευτικής παρέμβασης GLP-1 Analogs/ Incretin Mimetics Intact GLP-1 Meal Incretins: Intact GLP-1 Intact GIP 15 10 5 DPP-4 inhibitor DPP-4 inhibitor DPP-4 t 1/2 ~ 1 min 0 Inactive GLP-1 inactive GIP

Αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και αναστολείς DPP-4 - διαφορές Mayo Clin Proc 2010; 85(12) (Suppl): S27-S37

Αναστολείς DPP-4 Μειώνουν την HbA1c κατά 0,5%-1,0%. Χωρίς ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Παγκρεατίτιδα;

Αναστολείς DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη

Αναστολείς DPP-4 μελέτες

Μελέτες DPP-4

SAVOR-TIMI 53 and Heart Failure Circulation. 2014;130:1579-1588

DPP-4 Inhibitors and Heart Failure Diabetes Care 2016 May; 39(5): 735-737. http://dx.doi.org/10.2337/dci15-0036

A Comparison of Glycaemic Effects of Sitagliptin and Sulfonylureas in Elderly Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Int J Clin Pract. 2015;69(6):626-631

Efficacy and Safety of Saxagliptin in Older Participants in the SAVOR-TIMI 53 Trial Diabetes Care 2015;38:1145 1153 DOI: 10.2337/dc14-2868

GLP-1 ανάλογα Μειώνουν την HbA1c κατά 1%-1,6%. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό Παγκρεατίτιδα;

Κατάταξη GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης Βραχείας δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής < 5 ώρες) 2 φορές/ημέρα Exenatide 1 φορά/ημέρα LIxisenatide Ενδιάμεσης δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 13 ώρες) 1 φορά/ημέρα Liraglutide Μακράς δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής > 24 ώρες) 1 φορά/εβδομάδα Exenatide LAR Albiglutide Dulaglutide Semaglutide Diabetes Ther (2014) 5:333 340

Evaluation of CV Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With Lixisenatide

LEADER: Σχεδιασμός μελέτης Randomised and treated (n=9340) Placebo (n=4672) Liraglutide (n=4668) Διάρκεια 3,5 5 ετών Κύρια κριτήρια ένταξης ΣΔΤ2, HbA 1c 7,0% Πρωτοθεραπευόμενοι με αντιδιαβητικό φάρμακο, OAD και/ή βασική ινσουλίνη /μείγματα Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Κύρια κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 Χρήση GLP-1RA, DPP-4i, πραμλιντίδης, ή ινσουλίνης ταχείας δράσης Οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό MEN-2 ή MTC N Engl J Med 2016;375:311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 58

LEADER trial: Results N Engl J Med 2016;375:311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

SUSTAIN 6 -Results

Ινκρετίνες Τα νεότερα αντιδιαβητικά φάρμακα της κατηγορίας των DPP-4 αναστολέων και των GLP-1 αγωνιστών είναι σχετικά ασφαλή για το καρδιαγγειακό σύστημα Η σαξαγλιπτίνη έδειξε ανεξήγητη αύξηση των εισαγωγών για ΣΚΑ Η λιραγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων και τον θάνατο από κάθε αιτία

Νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης Majority of glucose is reabsorbed by SGLT2 (90%) Proximal tubule SGLT2 Glucose Remaining glucose is reabsorbed by SGLT1 (10%) Minimal to no glucose excretion Glucose filtration SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21.

Αναστολείς νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης SGLT2 SGLT2 SGLT2 inhibitor Proximal tubule SGLT2inhobitor SGLT2 Glucose Glucose filtration Increased urinary glucose excretion

Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Αυξάνουν την απομάκρυνση του σακχάρου του αίματος από τους νεφρούς Προκαλούν απώλεια βάρους Δεν αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης

SGLT2 αναστολείς Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin

Monotherapy: A1c Reductions 1. Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014.

Απώλεια βάρους Group Low Dose (kg) High Dose (kg) Canagliflozin 2.2 3.3 Canagliflozin + Insulin 1.9 2.4 Dapagliflozin 2.2 2 Dapagliflozin + insulin 1 1.7 Empagliflozin 2.5 2.8 Empagliflozin + insulin 3 3 1. Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014.

Λοιμώξεις 1 Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014. 4. Yang XP, Lai D, Zhong XY, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70:1149-58. 5. Zang M, Zhang L, Wu B, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:204-21. 6. Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 984-93.

Προσοχή στη χορήγηση Νεφρική ανεπάρκεια egfr < 45 ml/min/1,73 m² Διουρητικά της αγκύλης Σε ασθενείς με κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου, υπότασης και/ή διαταραχών της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών

7 4 EMPA-REG outcome

ΕMPA-REG trial Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Study medication was given in addition to standard of care. Key inclusion criteria: Adults with type 2 diabetes and CV disease (heart attack, stroke, etc.) HbA1c 7 10%; egfr 30 ml/min/1.73m2 (MDRD) The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720 75

HbA1c 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720

Weight Weight Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 0 12 28 52 108 164 220 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2285 1915 2290 1893 2283 1891 2215 2238 2226 2138 2174 2178 1598 1673 1678 1239 1298 1335 425 483 489 Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720

CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720 78

Hospitalisation for heart failure Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044 Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 79

Απαιτούμενος αριθμός προς θεραπεία ασθενών ώστε να προληφθεί ένας θάνατος Empagliflozin for 3 years T2DM with high CV risk 92% hypertension 80

Empagliflozin and Liraglutide

Οι μελέτες αυτές αφορούν την καρδιαγγειακή ασφάλεια και δεν μπορούν να γενικευτούν σε όλους τους ασθενείς Έχουμε ισχυρές ενδείξεις για την υποστήριξη της χορήγησης των δύο αυτών φαρμάκων σε ασθενείς με ΚΔΝ Δεν ξέρουμε τι ισχύει για τα άλλα φάρμακα των ίδιων ομάδων

Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; Σουλφονυλουρία Γρήγορη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου Υπογλυκαιμία

Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; Πιογλιταζόνη Σε ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη Φόβος υπογλυκαιμίας Ασθενείς με ΚΑ

DPP-4 Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; Σε ασθενείς ηλικιωμένους Με μέτρια σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια Ασθενείς με κίνδυνο παγκρεατίτιδας Καρδιακή ανεπάρκεια

Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; SGLT-2 Σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο Με ή σε κίνδυνο για ΚΑ Ασθενείς με παχυσαρκία ή/και υπέρταση Ασθενείς με μέτρια -σοβαρή ΧΝΝ Ασθενείς με κίνδυνο κετοξέωσης

Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; GLP-1A Σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο Ασθενείς με παχυσαρκία ή/και υπέρταση Ασθενείς με κίνδυνο παγκρεατίτιδας Ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ

Ποιο φάρμακο σε ποιόν ασθενή; Ινσουλίνη Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Ασθενείς με σοβαρή απορρύθμιση Υπογλυκαιμίες Σωματικό βάρος

Τι γίνεται με τις κατευθυντήριες οδηγίες;

Canadian Diabetes Association 2016 Presentation title Date 9 4 Canadian Diabetes Association, gaidelines.diabetes.ca_2013 Clinical Practice Guidelines (updated 2016)

New Recommendation: Pharmacologic Therapy For T2DM-ADA 2017 In patients with long-standing suboptimally controlled type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease, empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care. Ongoing studies are investigating the cardiovascular benefits of other agents in these drug classes. B American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς ΕΔΕ, 2017 Σε ασθενείς με ΣΔ2 όχι καλά ρυθμισμένο, μακρά διάρκεια νόσου και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο η εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης επιπρόσθετα του προϋπάρχοντάς θεραπευτικού σχήματος μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Canadian Diabetes Association 2016 Presentation title Date 9 8 Canadian Diabetes Association, gaidelines.diabetes.ca_2013 Clinical Practice Guidelines (updated 2016)

Ασφάλεια Αποτελεσματικότητα Κόστος

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ