H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς ΟΜΙΛΗΤΗΣ Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ, Διευθυντής ΕΣΥ Υπεύθυνος ιατρείου παχυσαρκίας και διαβήτη Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

Δήλωση πιθανής σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, Novartis καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer- Ingelheim, Angelini, Novartis, Mylan, Galenica, Novartis Cyprus, Αλέκτωρ Κύπρου.

Ο ευάλωτος ασθενής με ΣΔ European Heart Journal Supplements (2012) 14 (Supplement B), B4 B13

Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A Φυσιολογικός μεταβολισμός μυοκαρδίου Μέρος Β Αντίσταση στην ινσουλίνη

Φυσιολογικός μεταβολισμός της καρδιάς Trends in Endocrinology and Metabolism October 2011, Vol. 22, No. 10

Ενεργειακά αποθέματα καρδιάς H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Σχηματική αναπαράσταση φυσιολογικού μεταβολισμού του μυοκαρδίου H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς Circ Res. 2013;113:709-724.

Φυσιολογικός μεταβολισμός της καρδιάς Trends in Endocrinology and Metabolism October 2011, Vol. 22, No. 10

Γλυκόζη και μυοκάρδιο H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς ΕΛΟ και μυοκάρδιο Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2068-2076

Έλεγχος ροής ενεργειακών υποστρωμάτων- Κύκλος του Raddle

Μεταβολισμός γλυκόζης και λίπους: τελικός προορισμός το μιτοχόνδριο. Hancock CR, et al. (2008). Proc Natl Acad Sci USA 105:7815 7820

Η ρύθμιση του μεταβολισμού του μιτοχονδρίου από το ασβέστιο H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Η AMPK (AMP- activated protein kinase) είναι σημαντικός ρυθμιστής του καρδιακού μεταβολισμού Trends in Endocrinology and Metabolism October 2011, Vol. 22, No. 10

Η AMPK (AMP-activated protein kinase) είναι σημαντικός ρυθμιστής του καρδιακού μεταβολισμού H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A Φυσιολογικός μεταβολισμός μυοκαρδίου Μέρος Β Αντίσταση στην ινσουλίνη

Συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη (αυξημένα ΕΛΟ, λιποτοξικότητα) Διέγερση συμπαθητικού ΝΣ Αντίσταση στην ινσουλίνη Αντίσταση στην ινσουλίνη στο μυοκάρδιο Αγγειακή αντίσταση στην ινσουλίνη

Ορισμός της αντίστασης στην δράση της ινσουλίνης Η γλυκόζη δεν εισέρχεται στα κύτταρα Γλυκόζη Ινσουλίνη Κύτταρο Αντίσταση στην ινσουλίνη

Αντίσταση στην ινσουλίνη, έκκριση ινσουλίνης με την εξέλιξη σε ΣΔ τύπου 2 Μέση τιμή σακχάρου κατά ogtt Μέση τιμή ινσουλίνης (μu/ml) κατά ogtt Πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς(mg/m2 X min) 160 300 120 80 40 0 400 250 200 150 100 ινσουλίνη Πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς 300 200 100 0 control Ob Ob glu Intol Ob Diab Hi Ins Ob Diab Lo Ins DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687

Ινσουλίνη και οι Κινάσες : Τυροσίνης και σερίνης/θρεονίνης Ινσουλίνη Γλυκόζη ΕΛΟ ΕΛΟ TLR4 PIP 2 PIP 3 P P P P PDK p110 P85 P IRS PI (3) K P P DAG Κεραμίδιο P GLUT4 κυστίδιο Akt PKCζ GSK mtorc1 FOXO PKCθ JNK Σύνθεση γλυκογόνου Σύνθεση Πρωτεϊνών Αναστολή νεογλυκογένεσης Κινάσες Σερίνης/θρεονίνης : 1. PKCθ 2. JNK 3. IKKβ 4. mtorc2 JNK Stress Υπερλιπιδαιμία Φλεγμονή ΙΚΚ Φλεγμονή TNF-α Παχυσαρκία Φλεγμονή Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία PKC θ Υπεργλυκαιμία Διακυλογλυκερόλη Φλεγμονή

Οδός σηματοδότησης της ινσουλίνης στο μυοκάρδιο Westermeier F, et al. (2016) New Molecular Insights of Insulin in Diabetic Cardiomyopathy. Front. Physiol. 7:125. doi: 10.3389/fphys.2016.00125

Δυσλειτουργία μιτοχονδρίων Endocrine Connections (2015) 4, R1 R15

Αυξημένη προσφορά ΕΛΟ στους μυς.

ΛΙΠΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ : Η μη φυσιολογική εναπόθεση λίπους σε άλλους πέραν του λιπώδους ιστούς αποτελεί τον παράγοντα που συνδέει την παχυσαρκία με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Υπόθεση 1: Αν αυξήσουμε την ικανότητα αποθήκευσης του λιπώδους ιστού θα προστατευτούμε από την αντίσταση στην ινσουλίνη και από τον διαβήτη. Ο Danforth είπε «πως προλαμβάνοντας την διαφοροποίηση των λιποκυττάρων θα ανταλλάσαμε την παχυσαρκία με τον σακχαρώδη διαβήτη». Υπόθεση 2: Στην αδυναμία αποθήκευσης του λίπους στον λιπώδη ιστό η οξείδωση του λίπους από τα μιτοχόνδρια είναι η 2 η γραμμή άμυνας από τον διαβήτη. Υπόθεση 3: Όταν ο λιπώδης ιστός και η οξείδωση αποτύχουν υπάρχει εναπόθεση λίπους έκτοπα και παράγονται ενδιάμεσοι μεταβολίτες λίπους με αρνητική επίδραση στην σηματοδότηση της ινσουλίνης.

Επιλεκτική αντίσταση στην ινσουλίνη Υπερινσουλιναιμία Κυτταρική μεμβράνη Αντίσταση στην ινσουλίνη Εναπόθεση γλυκόζης (είσοδος γλυκόζης και μεταβολισμός : σύνθεση γλυκογόνο και οξείδωση) Αυξημένες δράσεις ινσουλίνης μη σχετιζόμενες με την γλυκόζη. Ferrannini & Cushman Lancet 2012; 380:601-10.

Επιλεκτική αντίσταση στην ινσουλίνη

Αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερδραστηριότητα συμπαθητικού νευρικού συστήματος

Η αντίσταση στην ινσουλίνη αφορά και στο μυοκάρδιο

Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης στο διαβητικό μυοκάρδιο όταν διεγερθεί με ινσουλίνη. E. Ferrannini, P. Iozzo / Atherosclerosis Supplements 7 (2006) 5 10

Πρόσληψη γλυκόζης στο μυοκάρδιο μειωμένη στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 ανεξάρτητη της ΣΝ. Diabetes 51:3020 3024, 2002

Πρόσληψη γλυκόζης από άτομα με ΣΔ σε σχέση με τα φυσιολογικά σε κανονικές συνθήκες αλλά και σε συνθήκες ισχαιμίας. J Appl Physiol 1995;78:76 81

Σχέση ΚΕ και αντίστασης στην ινσουλίνη στον καρδιακό ιστό. Diabetes 51:3020 3024, 2002

Αντίσταση στην ινσουλίνη στον καρδιακό μυ : Δεδομένα από ποντίκια. Diabetes 54: 3530 3540, 2005

Χρόνια κατάσταση αντίστασης στην ινσουλίνη στην καρδιά οδηγεί σε συστολική δυσλειτουργία. Diabetes 54: 3530 3540, 2005

Η συγκέντρωση των ΕΛΟ στην κυκλοφορία συσχετίζεται με την επιλογή ενεργειακού υποστρώματος στο μυοκάρδιο American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology Published 1 March 2000 Vol. 278 no. 3,

Συστηματικές vs τοπικές δράσεις ινσουλίνης στο μυοκάρδιο American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology Published 1 March 2000 Vol. 278 no. 3,

Η κατανάλωση ΕΛΟ ως καυσίμου απαιτεί περισσότερο οξυγόνο από το μυοκάρδιο.

4.1 ATP/ mole οξυγόνου ΚΑΛΗ ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΚΑΛΗ ΠΑΡΟΧΗ ΟΞΥΓΟΝΟΥ ΕΛΟ ΕΛΟ Γλυκόζη Γλυκόζη ΚΑΚΗ ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΧΑΜΗΛΗ ΠΑΡΟΧΗ ΟΞΥΓΟΝΟΥ ΧΑΜΗΛΑ ΕΛΟ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΠΟΝΕΥΡΩΣΗ ΚΑΡΔΙΑΣ 6.3 ATP/ mole οξυγόνου 53% λιγότερο οξυγόνο Τα ΕΛΟ παράγουν περισσότερο ATP από ότι η γλυκόζη για κάθε μόριο που μεταβολίζεται αλλά ο λόγος της παραγωγής του ΑΤΡ προς την κατανάλωση οξυγόνου είναι χαμηλότερος για τα ΛΟ (2.33 vs 2.58). Η αυξημένη οξείδωση ΛΟ μειώνει την καρδιακή αποτελεσματικότητα (καρδιακό έργο/κατανάλωση οξυγόνου).

Μυοκαρδιακός μεταβολισμός : Κατανάλωση οξυγόνου και δυσανεξία στην άσκηση στα άτομα με ΣΔ

Τι προκαλεί την αντίσταση στην ινσουλίνη στην καρδιά; ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΦΛΕΓΟΝΗ

Μεταβολική ευκαμψία του μυοκαρδίου Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2068-2076

Λιποτοξικότητα Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2068-2076

Σχήμα μεταβολικών και οδών σηματοδότησης στην καρδιακή αντίσταση στην ινσουλίνη. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2068-2076

ΣΔ και καρδιακή ανεπάρκεια H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Τεχνικές απεικόνισης της αιμάτωσης αλλά και της πρόσληψης των ενεργειακών υποστρωμάτων από την καρδιά με την βοήθεια της πυρηνικής ιατρικής. H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Ποσοτική μέτρηση του μυοκαρδιακού λίπους με την τεχνική της μαγνητικής φασματοσκοπίας Ann Intern Med. 2006;144:517-524

Αυξημένη εναπόθεση λίπους στο επικάρδιο σε άτομα με σπλαγχνική παχυσαρκία. Ασθενής με σπλαγχνική παχυσαρκία Ασθενής με περιφερική παχυσαρκία Υπέρταση Διαβήτης Δυσλιπιδαιμία Όχι μεταβολικές διαταραχές Iacobellis G et al. Clin Cardiol. 2003;26:237.

Τριγλυκερίδια στο μυοκάρδιο (λίπος/νερό) H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς Καρδιακή στεάτωση Συστατικό του έκτοπου λίπους Ισχνός Παχύς Διαταραχή ανοχής στην γλυκόζη ΣΔ τύπου 2 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Σπλαγχνικό λίπος (cm 2 ) 54 ± 39 120 ± 53* 132 ± 36* 160 ± 65* Ηπατικό λίπος (λίπος/νερό) 1.1 ± 0.9 4.3 ± 5.2 8.3 ± 11.1* 8.9 ± 8.8* McGavock JM et al. Circulation 2007;116:1170-5 *p<0.05 vs. ισχνός

Αύξηση μυοκαρδιακού λίπους σε καρδιακή ανεπάρκεια μη ισχαιμικής αιτιολογίας σε άτομα με ΣΔ ή απλά παχύσαρκα.

Αυξημένο λίπος στο μυοκάρδιο : Καρδιοτοξική δράση - Ποντίκια Zucker (Diabetes ZDF) Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97: 1784-9

Αλληλεπίδραση με τις οδούς σηματοδότησης της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της αλδοστερόνης. Am J Physiol Heart Circ Physiol 293: H2009 H2023, 2007.

Μειωμένη αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων σε φυσιολογικά ερεθίσματα σε άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη

Η αιματική ροή στο μυοκάρδιο (περιοχές με φυσιολογική αιμάτωση ή ισχαιμία) κατά την νηστεία και κατά την έγχυση ινσουλίνης Riikka Lautamäki et al. Diabetes 2006;55:511-516 *P = 0. 043; P = 0. 018; P = 0.003; P = 0.045.

Ανισορροπία περιοχικής αύξησης αιμάτωσης σε σχέση με πρόσληψη γλυκόζης στην καρδιά ατόμων με ΣΔ τύπου 2. P. Iozzo,E. Ferrannini,.2002

ΣΔ και μικροκυκλοφορία H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Ποσοστιαία αλλαγή στην αιματική ροή των στεφανιαίων (CSBF) κατά την ενδοστεφανιαία χορήγηση ινσουλίνης. Dinesh Jagasia et al. Circulation. 2001;103:1734-1739

ΚΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

Η αντίσταση στην ινσουλίνη προστατεύει την καρδιά από την υπερφόρτωση ενεργειακών υποστρωμάτων σε δυσμεταβολικό περιβάλλον. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί κυρίαρχο χαρακτηριστικό της καρδιακής ανεπάρκειας και γενικώς θεωρείται «ως βασικός αιτιολογικός παράγων της μη ισχαιμικής αιτιολογίας καρδιακής ανεπάρκειας». Είχε προταθεί επίσης ότι η στόχευση στην αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να είναι ευεργετική για τα άτομα με ΣΔτ2. Am J Physiol Heart Circ Physiol 305: H1693 H1697, 2013.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη καθορίζει την πρόγνωση (επιβίωση) στα άτομα με ΣΔτ2 και Καρδιακή Ανεπάρκεια 61% Χαμηλή αντίσταση στην ινσουλίνη Μη διαβητικά άτομα με ΣΚΑ 44% Υψηλή αντίσταση στην ινσουλίνη

Αντίσταση στην ινσουλίνη σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια Doehner et al. JACC 2005

Ευαισθησία στην ινσουλίνη και ΚΑ

Η εντατικοποιημένη θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να προκαλεί βλάβη. Christopher J Nolan et al. Intensive insulin for type 2 diabetes: the risk of causing harm. Lancet. Diabetes-Endocrinology Vol 1 September 2013

Ποσοστιαία εξαγωγή γλυκόζης, και ΕΛΟ σε φυσιολογικά άτομα και σε άτομα με διαβήτη, σε βασικές συνθήκες αλλά και σε συνθήκες ενδοστεφανιαίας χορήγησης ινσουλίνης Αν χορηγήσουμε ινσουλίνη εξωγενώς είναι ευκολότερο να υπερκεράσουμε την αντίσταση στο μυοκάρδιο από ότι στους περιφερικούς μυς οδηγώντας την περίσσεια ενεργειακών υποστρωμάτων εντός των κυττάρων του μυοκαρδίου. Dinesh Jagasia et al. Circulation. 2001;103:1734-1739

Ανάλογα με την επίτευξη του μεταβολικού στόχου είναι διαφορετικές οι επιδράσεις στο ενδοθήλιο με την θεραπεία με ινσουλίνη Christopher J. Nolan et al. Diabetes 2015;64:673-686

Τα δυνητικά οφέλη από την αποφόρτιση από ενεργειακά υποστρώματα σε σχέση με την υπέρβαση της αντίστασης με χορήγηση ινσουλίνης H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς Christopher J. Nolan et al. Diabetes 2015;64:673-686

Μοριακή βάση μεταβολικής καταπόνησης από την ινσουλίνη σε ασθενείς με πτωχή ρύθμιση στους οποίους τόσο η γλυκόζη όσο και τα ΕΛΟ είναι σταθερά αυξημένα. Christopher J. Nolan et al. Diabetes 2015;64:673-686

Η καταλληλότητα της θεραπείας με ινσουλίνη στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 Χαμηλό Καλός Υψηλό Κακός Christopher J. Nolan et al. Diabetes 2015;64:673-686 Θεραπεία με ινσουλίνη

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ H αντίσταση στην ινσουλίνη και ο καρδιακός μυς