Αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμιών Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Λέκτορας Παθολογίας
LDL-C : μείζων παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου Μετα-ανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης σε υγιείς ενήλικες (n=892.237) Lancet 2007;370:1829-39
Καρδιαγγειακά νοσήματα = 1η αιτία θανάτου
Σε ποιους συνιστάται έλεγχος του λιπιδαιμικού προφίλ (Ι) Ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο Ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σακχαρώδης διαβήτης υπέρταση κάπνισμα παχυσαρκία (ΒΜΙ > 30 kg/m 2 ή περίμετρος μέσης > 94 cm στους άνδρες και > 80 cm στις γυναίκες) οικογενειακό ιστορικό πρώιμης εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου (πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου σε άνδρα συγγενή πρώτου βαθμού < 55 ετών ή σε γυναίκα συγγενή πρώτου βαθμού < 65 ετών) Eur Heart J 2011;32:1769-1818
Σε ποιους συνιστάται έλεγχος του λιπιδαιμικού προφίλ (ΙΙ) Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 60 ml/min/1,73m 2 ) Εξίσωση MDRD egfr (ml/min/1,73m 2 ) = 186 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) -1,154 x ηλικία -0,203 x 0,742 (στις γυναίκες) Άτομα με οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας Ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα) Ενδεχομένως και σε όλους τους άνδρες > 40 ετών και σε όλες τις γυναίκες > 50 ετών ή μετά την εμμηνόπαυση Eur Heart J 2011;32:1769-1818
Ποιες λιπιδαιμικές παράμετροι πρέπει να ελέγχονται Ολική χοληστερόλη HDL χοληστερόλη Τριγλυκερίδια Η LDL-C προσδιορίζεται με την εξίσωση του Friedewald : LDL-C = ολική χοληστερόλη HDL (τριγλυκερίδια / 5) Απαιτείται νηστεία 12 ωρών πριν την αιμοληψία Αν τα τριγλυκερίδια είναι > 400 mg/dl η παραπάνω εξίσωση δεν ισχύει και η LDL-C πρέπει να προσδιοριστεί άμεσα Eur Heart J 2011;32:1769-1818
Στόχος θεραπείας Σε ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς, στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η LDL χοληστερόλη Εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς με τριγλυκερίδια > 440-500 mg/dl όπου πρώτος στόχος είναι η ελάττωση των τριγλυκεριδίων για την αποτροπή οξείας παγκρεατίτιδας Σε ασθενείς υψηλού και πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, δευτερεύων στόχος μετά την επίτευξη του στόχου της LDL είναι η non-hdl χοληστερόλη
Καθορισμός στόχου LDL-C Ο στόχος εξαρτάται από τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς Εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου Ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ισοδύναμα θεωρούνται πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα μεμονωμένου παράγοντα κινδύνου (π.χ. αρτηριακή πίεση > 180 mmhg, LDL > 190 mg/dl) θεωρούνται υψηλού κινδύνου Σε όλα τα υπόλοιπα άτομα συνιστάται ο υπολογισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου με το SCORE
Ισοδύναμα στεφανιαίας νόσου Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσος Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 με βλάβη οργάνων-στόχων Χρόνια νεφρική νόσος σταδίου 3-5 (υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 60 ml/min/1,73m 2 )
SCORE 10ετής κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο Λαμβάνει υπόψη: ηλικία φύλο ολική χοληστερόλη συστολική αρτηριακή πίεση κάπνισμα (ναι/όχι) Ελληνική έκδοση http://www.heartscore.org/greece/pages/welcome.aspx πίνακας (Panagiotakos DB et al. Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63)
Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63
SCORE Ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό (πρώτη εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε άνδρα συγγενή πρώτου βαθμού < 55 ετών ή σε γυναίκα συγγενή πρώτου βαθμού < 65 ετών) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE (x 2 στους άνδρες και x 1,7 στις γυναίκες) Ασθενείς με παχυσαρκία, μειωμένη σωματική δραστηριότητα, αυξημένα τριγλυκερίδια ή χαμηλή HDL έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE Ασθενείς με υψηλή HDL έχουν μικρότερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE
Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου και στόχος LDL Ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου Στεφανιαία νόσος και ισοδύναμα ή SCORE 10% Στόχος LDL < 70 mg/dl Ασθενείς υψηλού κινδύνου Πολύ υψηλά επίπεδα ενός παράγοντα κινδύνου ή SCORE 5-9% Στόχος LDL < 100 mg/dl Ασθενείς μέτριου κινδύνου SCORE 1-4% Στόχος LDL < 115 mg/dl Ασθενείς χαμηλού κινδύνου SCORE < 1% Eur Heart J 2011;32:1769-818
Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα Συνιστώνται σε όλα τα άτομα με LDL > 70 mg/dl (στα άτομα χαμηλού κινδύνου αν η LDL είναι > 100 mg/dl) Δίαιτα ελάττωση πρόσληψης χοληστερίνης και κορεσμένων λιπών (γαλακτοκομικά προϊόντα, ζωικά λίπη) αύξηση πρόσληψης δημητριακών, φρούτων και λαχανικών φυτικές στανόλες/στερόλες Άσκηση >30 min/ημέρα μέτριας έντασης αερόβια άσκηση 5 μέρες την εβδομάδα και κατά προτίμηση κάθε μέρα προοδευτική έναρξη αύξηση διάρκειας άσκησης
Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα Eur Heart J 2011;32:1769-818
Επιλογή υπολιπιδαιμικού φαρμάκου Σε ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς με επίπεδα LDL υψηλότερα από τον στόχο φάρμακο εκλογής είναι οι στατίνες Εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς με τριγλυκερίδια > 440-500 mg/dl όπου φάρμακο εκλογής είναι οι φιβράτες (με ή χωρίς ωμέγα-3 λιπαρά οξέα)
Οφέλη από την ελάττωση της LDL-C με στατίνη Μετα-ανάλυση 26 μελετών με στατίνες σε 169.138 ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο κατά 20% (p<0,0001) τα θανατηφόρα ή μη αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 16% (p<0,0001) την ολική θνησιμότητα κατά 10% (p<0,0001) Lancet 2010;376:1670-81
Στόχοι LDL-C πολύ επιθετικοί? Μετα-ανάλυση 26 μελετών με χορήγηση στατίνης n = 169.138 Lancet 2010;376:1670-81
Στατίνη μόνο στους ασθενείς υψηλού κινδύνου? Μετα-ανάλυση 26 μελετών με χορήγηση στατίνης n = 169.138 Lancet 2010;376:1670-81
Στατίνη μόνο στους ασθενείς υψηλού κινδύνου? Μετα-ανάλυση 27 μελετών με χορήγηση στατίνης n = 134.537 Lancet 2012;380:581-90
Έναρξη στατίνης Σε ασθενείς υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου, έναρξη στατίνης ταυτόχρονα με την εφαρμογή των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων Σε ασθενείς μέτριου κινδύνου, υγιεινοδιαιτητικά μέτρα για 3 μήνες πριν την έναρξη στατίνης Eur Heart J 2011;32:1769-818
Μονοθεραπεία με στατίνη για επίτευξη στόχου LDL Το μέγιστο υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα των στατινών επιτυγχάνεται 6 εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησής τους Κάθε φορά που διπλασιάζεται η δόση οποιασδήποτε στατίνης, αναμένεται ελάττωση της LDL-C κατά 6% Eur Heart J 2011;32:1769-818
Υπολιπιδαιμική ισχύς στατινών Η μέση αναμενόμενη ελάττωση της LDL-C με ατορβαστατίνη 10 mg είναι 35% Αντιστοιχία υπολιπιδαιμικής ισχύος στατινών : Σιμβαστατίνη 40 mg = ατορβαστατίνη 20mg = ροσουβαστατίνη 5 mg Am J Cardiol 2010;105:69-76
Εργαστηριακός έλεγχος πριν τη χορήγηση στατινών (Ι) Τρανσαμινάσες H χορήγηση στατινών αντενδείκνυται σε ασθενείς με τρανσαμινάσες >3 φορές των ανώτερων φυσιολογικών τιμών Σε χαμηλότερα επίπεδα τρανσαμινασών, οι στατίνες είναι ασφαλείς CK Θυρεοειδική λειτουργία (TSH, FT4) Επίτευξη ευθυρεοειδισμού πριν τη χορήγηση στατίνης
Εργαστηριακός έλεγχος πριν τη χορήγηση στατινών (ΙΙ) Νεφρική λειτουργία Μέγιστη δόση στατινών ανάλογα με το στάδιο της χρόνιας νεφρικής νόσου : egfr 30-60 egfr < 30 ml/min/1,73m 2 ml/min/1,73m 2 Ατορβαστατίνη 80 80 Ροσουβαστατίνη 20 10 Σιμβαστατίνη 40 20
Έλεγχος τρανσαμινασών κατά την χορήγηση στατινών 6-12 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την αύξηση της δόσης Αν παρατηρηθεί αύξηση των τρανσαμινασών > 3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων, συνιστάται διακοπή της στατίνης ή μείωση της δόσης της και επανέλεγχος των τρανσαμινασών σε 4-6 εβδομάδες Αν η αύξηση των τρανσαμινασών είναι < 3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων συνιστάται συνέχιση της στατίνης και επανέλεγχος των τρανσαμινασών σε 4-6 εβδομάδες Eur Heart J 2011;32:1769-818
Έλεγχος CK κατά την χορήγηση στατινών Έλεγχος των επιπέδων της CK μετά την έναρξη της στατίνης συνιστάται μόνο σε ασθενείς που εμφανίζουν μυαλγίες Αν διαπιστωθεί αύξηση της CK > 5 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων, συνιστάται διακοπή της στατίνης Αν η αύξηση είναι < 5 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων και ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός συνιστάται συνέχιση της αγωγής ενώ αν ο ασθενής αναφέρει μυαλγίες συνιστάται επίσης συνέχιση της αγωγής και τακτική παρακολούθηση της CK Eur Heart J 2011;32:1769-818
Ασφάλεια στατινών PROVE-IT (n=4.162) TNT (n=10.001) SPARCL (n=4.731) SATURN (n=1.039) Αύξηση SGPT > 3 ULN Αύξηση CPK > 10 ULN Ατορβαστατίνη 80 mg 3,3% (-) Πραβαστατίνη 40 mg 1,1% (-) Ατορβαστατίνη 80 mg 1,2% 0 Ατορβαστατίνη 10 mg 0,2% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,2% 0,1% Placebo 0,5% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,1% 0,6% Ροσουβαστατίνη 40 mg 0,7% 0,1%
Επιλογές σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο της LDL-C με τη μέγιστη ανεκτή δόση ισχυρής στατίνης ή με δυσανεξία στις στατίνες Προσθήκη εζετιμίμπης Προσθήκη κολεσεβελάμης
Επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ Προσθήκη εζετιμίμπης : ελάττωση της LDL-C κατά 24% αμελητέα επίδραση σε HDL-C και TG Προσθήκη κολεσεβελάμης : ελάττωση της LDL-C κατά 10-16% αύξηση HDL-C κατά 3-7% αύξηση TG κατά 5-23% Am J Cardiol 2009;103:369-74 Vasc Health Risk Manag 2007;3:733-42
Επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα (Ι) Μελέτη SEAS n = 1.873 ασθενείς με στένωση αορτικής βαλβίδας Σιμβαστατίνη 40 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή placebo για 4,3 έτη N Engl J Med 2008;359:1343-56
Επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα (ΙΙ) Μελέτη SHARP n = 9.270 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (κρεατινίνη > 1,7 mg/dl στους άνδρες και > 1,5 mg/dl στις γυναίκες Σιμβαστατίνη 20 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή placebo για 6,7 έτη Lancet 2011;377:2181-92
Επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα (ΙΙΙ) Στην Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (n = 3.806 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία και χωρίς καρδιαγγειακή νόσο), η χορήγηση χολεστυραμίνης για 7,4 έτη ελάττωσε το θάνατο από στεφανιαία νόσο και το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου κατά 19% σε σύγκριση με το placebo JAMA 1984;251:351-64
Κατευθυντήριες οδηγίες Eur Heart J 2011;32:1769-818
Μετά την επίτευξη των στόχων της LDL Αν μετά την επίτευξη των στόχων της LDL με χορήγηση στατίνης τα τριγλυκερίδια είναι > 200 mg/dl και ο ασθενής είναι πολύ υψηλού ή υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, δευτερεύων στόχος είναι η non-hdl χοληστερόλη non-hdl χοληστερόλη = ολική χοληστερόλη HDL Στόχος non-hdl χοληστερόλης = στόχος LDL + 30 mg/dl ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου : 100 mg/dl ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου : 130 mg/dl
Επιλογές για την επίτευξη του στόχου της non-hdl Προσθήκη φιβράτης Προσθήκη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων
Προσθήκη φιβράτης Μελέτη ACCORD n = 5.518 διαβητικοί ασθενείς υπό σιμβαστατίνη 20-40 mg/μέρα (64% χωρίς καρδιαγγειακή νόσο) LDL-C : 100 mg/dl HDL-C : 38 mg/dl TG : 162 mg/dl Φενοφιβράτη 160 mg/μέρα ή placebo για 4,7 έτη N Engl J Med 2010;362:1563-74
Προσθήκη φιβράτης N Engl J Med 2010;362:1563-74
Προσθήκη φιβράτης Μετα-ανάλυση 18 μελετών με χορήγηση φιβράτης σε 45.058 ασθενείς Ελάττωση των θανατηφόρων ή μη εμφραγμάτων κατά 13% (p<0,0001) αλλά όχι των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ή της καρδιαγγειακής ή ολικής θνησιμότητας Ελάττωση των θανατηφόρων ή μη εμφραγμάτων κατά 32% σε ασθενείς με τριγλυκερίδια > 175 mg/dl Lancet 2010;375:1875-84
Ασφάλεια συνδυασμού φιβράτης στατίνης Μελέτη ACCORD (n=5.518 διαβητικοί ασθενείς, 4,7 χρόνια παρακολούθηση) Δε διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα αύξησης των τρανσαμινασών > 3 x ULN (1,5-1,9%) ή αύξησης της CPK > 10 x ULN (0,3-0,4%) με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης / φενοφιβράτης σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη Αύξηση της κρεατινίνης κατά 15% στην ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό (0,1 mg/dl) N Engl J Med 2010;362:1563-74 Αντίθετα, ο συνδυασμός στατίνης-γεμφιβροζίλης συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης και πρέπει να αποφεύγεται
Μελέτη JELIS Προσθήκη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων n = 18.615 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία (19,6% με καρδιαγγειακή νόσο) LDL-C : 182 mg/dl HDL-C : 58 mg/dl TG : 150 mg/dl Εικοσιπεντανοϊκό οξύ 1800 mg/μέρα και στατίνη ή μόνο στατίνη για 4,6 έτη Lancet 2007;369:1090-8
Κατευθυντήριες οδηγίες Eur Heart J 2011;32:1769-818
Ασθενείς με τριγλυκερίδια > 440-500 mg/dl Στόχος η ελάττωση των τριγλυκεριδίων για την ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας Φάρμακο εκλογής : φιβράτη με ή χωρίς ω-3 λιπαρά οξέα (2-4 g/d) Βελτιστοποίηση γλυκαιμικού ελέγχου (ινσουλίνη)
Συμπεράσματα Σε όλους τους ασθενείς, εκτός αν τα τριγλυκερίδια ορού είναι > 440-500 mg/dl, ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η LDL-C και φάρμακο εκλογής είναι οι στατίνες Ο στόχος της LDL-C εξαρτάται από τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς Σε άτομα χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο, συνιστάται ο υπολογισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου με το SCORE Προσθήκη δεύτερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου συνιστάται μόνο σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο της LDL με την μέγιστη ανεκτή δόση ισχυρής στατίνης ή για την επίτευξη του στόχου της non-hdl μετά την επίτευξη του στόχου της LDL με στατίνη σε ασθενείς υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου