ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΚΑΙ ΣΔ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΚΑΙ ΣΔ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΚΑΛΛΙΟΠΗ ΚΩΤΣΑ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ -ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ, ΔΙΑΒΗΤΗ, ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΧΕΠΑ

Millions of patients Ο Σακχαρώδης Διαβήτης προσλαμβάνει διαστάσεις Επιδημίας τον 21ο αιώνα Σήμερα, 382 εκ άτομα εκτιμάται ότι πάσχουν από ΣΔ 1 Εκτιμάται ότι θα αυξηθούν σε 592 εκ ως το 2035 1 200-180 - 160-2013 2030 Επιπολασμός ΣΔ 1 Τοπικές εκτιμήσεις για το ΣΔ (20 79 έτη) μεταξύ 2013 και 2035 140-58% των ατόμων με ΣΔ βρίσκονται πάνω από το στόχο της HbA 1c 2 Στις ΗΠΑ και στην ΕΕ 120-100 - 80-60 - 40-67% των ατόμων με ΣΔ είναι αδιάγνωστοι Βραζιλία, Ρωσία, Ινδία, Κίνα, Μέση Ανατολή και Αφρική 20-0 - Νότια & Κεντρική Aμερική Βόρεια Αμερική & και Καραϊβική Ευρώπη Αφρική Μέση Ανατολή& Βόρεια Αφρική Νότια- Ανατολι κή Ασία Δυτικός Ειρηνικός 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th Edition, 2013 update. Accessed January 17, 2014 2. Piercy et al. Abstract 2032 ADA11D1, 71 st Scientific Sessions, ADA 2011.

Eπιδημιολογικές συσχετίσεις Ο ΣΔ2 αυξάνει τον κίνδυνο AD 2-5 φορές Σχέση με: Υπερινσουλιναιμία, επίπεδο γλυκαιμίας AD είναι η συχνότερη αιτία άννοιας σε ασθενείς με ΣΔ2 (82.5%-91%) Ασθενείς με AD εμφανίζουν συχνότερα ΣΔ2 Μελέτη της Mayo Clinic, Minnesota, τόσο ΣΔ2 (35 έναντι 18%; p<0.05) όσο και IFG (46 έναντι 24%; p<0.01) διαπιστώθηκαν σε AD 81% των ασθενών με AD είχαν ΣΔ2 ή IFG

Το αμυλοειδές είναι εξωκυττάρια πρωτεινική εναπόθεση που αποτελείται από μη διαλυτά ινίδια που εμφανίζουν δομή β πτύχωσης Παθολογική συγκέντρωση αμυλοειδούς σε διάφορα όργανα προκαλεί αμυλοείδωση αλλά συμμετέχει και στην παθογένεια ΣΔ2 και νευροεκφυλιστικών νόσων

Εναπόθεση αμυλοειδούς και δυσλειτουργία β κυττάρου

tangle plaques

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η σχέση της με το διαβήτη και με τις νευροεκφυλιστικές διεργασίες

Ο ρόλος της φλεγμονής

Υποδοχέας ινσουλίνης - IRS

Presentation title Date 32 Κοινά σημεία μεταξύ Alzheimer Disease (AD) και ΣΔ Συγκέντρωση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και το πάγκρεας Το αμυλοειδές των νησιδίων έχει 90% ομολογία με την Αβ πρόδρομη πρωτεΐνη Τα αυξημένα επίπεδα της Αβ πρωτεΐνης συσχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης

Κοινά σημεία μεταξύ Alzheimer Disease (AD) και ΣΔ Ινσουλίνη, υποδοχείς ινσουλίνης και ινσουλινοευαίσθητοι γλυκοζομεταφορείς εντοπίζονται σε αφθονία στις περιοχές του εγκεφάλου που έχουν σχέση με τη μνήμη και κυρίως την πρόσφατη μνήμη Η ενδοκυττάρια σηματοδότηση της ινσουλίνης παίζει σημαντικό ρόλο στις λειτουργίες της μνήμης αλλά και στον έλεγχο της παραγωγής APP και A β Συσσώρευση A β στον εγκέφαλο ασθενών με AD μπορεί να προκαλείται από ελαττωμένη κάθαρση A β από καταβολικά ένζυμα (insulin-degrading enzyme).

Presentation title Date 34 Κοινά σημεία μεταξύ Alzheimer Disease (AD) και ΣΔ 2 Τα άτομα με ΣΔτ2 συχνά εμφανίζουν άνοια και ελαττωμένη γνωστική λειτουργία Οι ασθενείς με AD εμφανίζουν συχνά αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και ΣΔ Υπάρχει διαταραχή των μεταβολικών σημάτων της ινσουλίνης H GSK-3, μια σημαντική κινάση του μεταβολικού μονοπατιού της ινσουλίνης, συμμετέχει και στη φωσφορυλίωση της Ταυ πρωτεΐνης της ν Alzheimer

Υπερφωσφορυλίωση της tau πρωτεΐνης

Δράση ινσουλίνης στο ΚΝΣ Η ινσουλίνη μπορεί να ελέγχει το μεταβολισμό της γλυκόζης σε περιοχές του εγκεφάλου που διαθέτουν GLUTs 1 και 4 (ιππόκαμπος, χοριοειδές πλέγμα) Μεταβολές στη συγκέντρωση της ινσουλίνης επηρεάζουν την έκφραση GLUT4 και την πρόσληψη γλυκόζης σε αρουραίους Οι Bingham et al έδειξαν ότι τα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας συσχετίζονται με τον εγκεφαλικό μεταβολισμό της γλυκόζης ενδεχομένως μέσω GLUT1 Εναλλακτική πηγή γλυκόζης είναι το γλυκογόνο των αστροκυττάρων που κινητοποιείται μέσω διέγερσης των β- αδρενεργικών υποδοχέων λόγω αναστολής επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης

Δράσεις ινσουλίνης στον εγκέφαλο Η ινσουλίνη στον εγκέφαλο ελέγχει την απόπτωση το μεταβολισμό των λιπιδίων Την αιματική ροή Τη φλεγμονώδη απάντηση των νευρογλοιακών κυττάρων Το οξειδωτικό στρες Την κάθαρση της Αβ Τη φωσφορυλίωση της tau Τη διακίνηση των υποδοχέων a-amino-3-hydroxy-5- methyl-4- isoxazolepropionic acid (AMPA), N-methyl-D- aspartate (NMDA) και gamma-aminobutyric acid, subclass A (GABΑ) Την πλαστικότητα των συνάψεων Τη διαδικασία της μνήνης

Ο ρόλος της ινσουλίνης Ελέγχει γνωστικές και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες Δρα ως αυξητικός παράγοντας στους νευρώνες και άλλα κύτταρα του ΚΝΣ Διέγερση νευρωνικών υποδοχέων ινσουλίνης προκαλεί αύξηση δενδριτικών απολήξεων, κυτταρική αύξηση και νευροπροστασία

Ο ρόλος της ινσουλίνης Αύξηση βάρους, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία στην περιφέρεια σχετίζεται με μειωμένη ποσότητα ινσουλίνης στο ΚΝΣ Μειονεκτινή μετάδοση ενδοκυττάριου σήματος από τον υποδοχέα ινσουλίνης εμπλέκεται σε AD και MCI σε ασθενείς με ΣΔ2 Έχει αναφερθεί (όχι πάντα) μειωμένη έκφραση ινσουλίνης και υποδοχέων ινσουλίνης στον εγκέφαλο ασθενών με AD

Ο ρόλος της ινσουλίνης Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η χορήγηση ινσουλίνης ενισχύει τη μνήμη όταν τα επίπεδα γλυκόζης διατηρούνται σταθερά Εγκεφαλικές περιοχές που ελέγχουν γνωστικές λειτουργίες, όπως ο ιππόκαμπος και ο μετωπιαίος λοβός έχουν αυξημένη συγκέντρωση υποδοχέων ινσουλίνης Ενίσχυση της μνήμης διαπιστώθηκε με την ενδοεγκεφαλική έγχυση ινσουλίνης σε αρουραίους Σε ανθρώπους ενδορινική χορήγηση ινσουλίνης (αύξηση περιεκτικότητας ΚΝΣ σε ινσουλίνη χωρίς να επηρεάζεται η συγκέντρωση στην περιφέρεια) βελίωσε τη μνήμη σε ασθενείς με AD

Ο ρόλος της ινσουλίνης Οξεία έγχυση ινσουλίνης σε ηλικιωμένους και ασθενείς με AD βελτιώνει τη μνήμη Οι ασθενείς με AD χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις ινσουλίνης Υπερβολικές ποσότητες ινσουλίνης έχουν αντίθετα αποτελέσματα-η υπερινσουλιναιμία μπορεί να γίνει νευροτοξική Ασθενείς με AD είχαν αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης σε σχέση με φυσιολογικούς μάρτυρες. Σε αυτούς η έγχυση ινσουλίνης αυξάνει τα επίπεδα Αβ σε αντίθεση με τη δράση σε φυσιολογικούς μάρτυρες Η αύξηση της Αβ που προκαλείται από την έγχυση ινσουλίνης συσχετίζεται αρνητικά με την ενίσχυση της μνήμης

Ο ρόλος της ινσουλίνης Ανταγωνιστική σύνδεση των Αβ και ινσουλίνης με IDE, ένα ένζυμο που καταβολίζει ινσουλίνη και Αβ Χορήγηση μεγάλων δόσεων ινσουλίνης σε ποντίκια αυξάνει τη φωσφορυλίωση της tau στο ΚΝΣ Χορήγηση μεγάλων δόσεων ινσουλίνης προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση στο ΚΝΣ Η αύξηση της Αβ και η φλεγμονή λόγω υπερινσουλιναιμίας αποτελούν πιθανούς συνδετικούς κρίκους του ΣΔ με την AD

Εγκεφαλική αντίσταση στην ινσουλίνη

Εγκεφαλική αντίσταση στην ινσουλίνη Η ινσουλίνη συντίθεται σε εγκεφαλικούς νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό και στον ιππόκαμπο όπου και είναι αυξημένη η συγκέντρωση των υποδοχέων της Η παγκρεατική ινσουλίνη μεταφέρεται δια μέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε πολλές εγκεφαλικές περιοχές και ασκεί δράσεις στις εγκεφαλικές λειτουργίες, ειδικά στον υποθάλαμο, αλλά κάποια ποσότητα ινσουλίνης εκτός υποθαλάμου παράγεται τοπικά Αρα η αντίσταση καθρεφτίζει μειωμένη απάντηση και σε τοπικά παραγόμενη ινσουλίνη.

Εγκεφαλική αντίσταση στην ινσουλίνη: ΣΔ3???? Δεν παρατηρείται αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης στο ΕΝΥ ασθενών με AD λόγω μείωσης GLUT1 Η αντίσταση στην ινσουλίνη σε AD δε συνοδεύεται πάντα από ΣΔ Ο εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης είναι ελαττωμένος αλλά αυτό δεν έχει σχέση με την αντίσταση στην ινσουλίνη αφού η πρόσληψη γλυκόζης από τους νευρώνες δεν ελέγχεται από την ινσουλίνη αλλά από το γλουταμικό και άλλους νευροδιαβιβαστές Δεν υπάρχει συμφωνία για την περιεκτικότητα του εγκεφάλου σε ινσουλίνη σε ασθενείς με AD Σε αντίθεση με ΣΔ1 και Σδ2 δεν έχει αποδειχθεί ότι απώλεια των ινσουλινοπαραγωγών κυττάρων σε πάγκρεας ή εγκέφαλο επιδεινώνει την AD

Actions of Metformin

Μετφορμίνη και ΚΝΣ Προστασία εγκεφάλου αρουραίου από οξειδωτικό στρες Προστασία νευρώνων φλοιού από απόπτωση Βελτίωση περιφερικής και κεντρικής αντίστασης στην ινσουλίνη Προστασία από τη συσώρευση Αβ και υπερφωσφορυλίωση πρωτείνης ταυ

Μετφορμίνη και ΚΝΣ Ng et al. J Alzheimers Dis 2014 used data of 365 older persons with diabetes from the population-based Singapore Longitudinal Aging Study to investigate the effect of metformin usage on the risk of cognitive impairment and its possible modulation by apolipoprotein E (APOE) ε4 gene polymorphism. The authors found no significant interactive effects of metformin use with APOE ε4, depression, or fasting glucose level. It was also observed that among individuals with diabetes, long-term treatment (>6 years) with metformin may reduce the risk of cognitive decline. But this study presents some limitations: (I) fasting blood glucose levels were used to account for differences in glycemic control instead of glycated hemoglobin (HbA1C) levels; (II) metformin treatment duration was determined by participants self-reports instead of medical records; and (III) only the Mini-Mental State Examination (MMSE) was done in the study s participants.

Μετφορμίνη και ΚΝΣ Hsu CC, et al. J Alzheimers Dis 2011 A prospective cohort study that showed that metformin as well as sulfonylureas decreased the risk of dementia. It was also reported that the combination of sulfonylureas and metformin decreased the risk of dementia in diabetic individuals by 35% over 8 years. The study involved T2D subjects that had not taken any anti-diabetic medication (n=10,519), T2D subjects who used sulfonylureas only (n=3,753), T2D subjects who used metformin only (n=1,864), and those who used both sulfonylureas and metformin (n=9,257). However, this study lacks detailed clinical observations and laboratory data. Therefore, the diagnosis of pre-diabetes and/or dementia were not verified by recognized clinical criteria. Other possible confounders (e.g., body weight and composition, socio-economic status, education and APOE polymorphisms) were not available, which may bias the interpretation of the results.

Αντίθετα... Chen et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 reported that metformin, at doses that lead to activation of the AMPK, significantly increased the generation of both intracellular and extracellular Aβ species in mouse primary cortical cultures and N2a neuroblastoma cells stably expressing human amyloid precursor protein (APP). The authors also demonstrated that the effect of metformin on Aβ generation was mediated by transcriptional up-regulation of β-secretase (BACE1), which results in an elevated protein level and increased enzymatic activity

Αντίθετα... Moore et al Diabetes Care 2013 reported that individuals with T2D or impaired glucose tolerance (n=126) recruited from two prospective studies: the Primary Research in Memory (PRIME) clinics study and the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) study of aging, with AD, mild cognitive impairment (MCI) and cognitively intact, had overall worse cognitive performance and, among the participants with T2D, those treated with metformin performed less well on the cognitive tests than those managing diabetes with other approaches. However, the study lacks sufficient information on the duration and severity/control of diabetes, metformin treatment duration, and the potential use of other medications that could be major confounding factors. It was suggested that the adverse effects of metformin can be due, at least in part, by a decrease in serum vitamin B12 levels, an effect that can be reversed by calcium supplements. In fact, Moore et al. also reported that diabetics who used calcium supplements displayed better cognitive performance on average than those who did not. Α previous case-control study of more than 14,000 patients show that metformin longterm use may be associated with a slightly increased risk of AD in those aged 65 or older (Imfeld P, al. J Am Geriatr Soc 2012). A limitation of this study is that the diagnosis of AD and of other dementia types is not straightforward and it was not possible to adjust for certain potential confounders such as APOE ε4 status, level of education, and lifestyle habits.

Pleiotropic Actions of GLP-1 Heart Brain Neuroprotection Appetite Stomach Gastric Emptying Cardioprotection Cardiac Output GLP-1 Liver _ GI Tract Insulin Secretion β-cell Neogenesis Glucose Production Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165. Muscle + Glucose Uptake β-cell Apoptosis Glucagon Secretion

Δράσεις κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος σε πρόσληψη τροφής και ομοιοστασία γλυκόζης:- GLP -1 παράγεται σε ΚΝΣ (πυρήνας της μονήρους δεσμίδας στο ραχιαίο στέλεχος) και διέρχεται από αιματοεγκεφαλικό φραγμό. GLP -1R σε υποθάλαμο,θάλαμο, ιππόκαμπο, στέλεχος GLP-1------βασικός ρυθμιστής της πρόσληψης τροφής, της όρεξης και του σωματικού βάρους. gut-brain axis ----ελέγχει την ομοιοστασία της ενέργειας βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα.

Δράσεις κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος σε πρόσληψη τροφής και ομοιοστασία γλυκόζης:- Αγωνιστές του GLP -1R μειώνουν την πρόσληψη τροφής μετά από περιφερική ή ενδοεγκεφαλική χορήγηση. Παρατεταμένη χρήση των αγωνιστών GLP-1 μειώνει τόσο την πρόσληψη τροφής όσο και το σωματικό βάρος.

Presentation title Date 59

Το GLP-1 Συμβάλλει στη διατήρηση της ισορροπίας στην εγκεφαλική συγκέντρωση γλυκόζης Ενδεχομένως η νευροπροστασία σχετίζεται με τη μείωση των διακυμάνσεων της γλυκόζης Δρα ως αυξητικός παράγοντας προάγοντας την κυτταρική αύξηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αναστέλλοντας την απόπτωση

Πιθανός νευροπροστατευτικός μηχανισμός Presentation title Date 61

Πρώτες παρατηρήσεις... 2002 Perry et al. Εξενατίδη τροφική δράση σε νευρικά κύτταρα Αναστολή της προκαλούμενης από άλλους παράγοντες (γλουταμικό) απόπτωσης των νευρώνων του ιππόκαμπου Δράση μέσω c-amp

Πειραματικά μοντέλα AD Τransgenic (tg) mouse model that overexpresses the human Swedish mutated form of amyloid precursor protein (APP) and a human mutated form of presenilin 1 (PS1). The mice develop large numbers of Ab plaques in the cortex and hippocampus starting at 3 months of age Τhe GLP-1 analog Val8-GLP-1 had neuroprotective effects. When injecting Val8-GLP-1 chronically intraperitoneally (ip) at a dose of 25 nmol/kg ip Once daily for 3 weeks, synaptic plasticity in the hippocampus was protected from the effects of plaque formation and did not differ from littermate wild-type control mice. LTP was protected completely, even at 18 months of age. In addition, the number of Congo Red-positive dense-core amyloid plaques in the brain was reduced. LTP was also improved in 18- month-old wild-type mice compared with controls, indicating that GLP-1 analogs also protect the brain, to some degree, from age-related synaptic degenerative processes Neurobiol Aging 2012;33:265 76.

GLP-1-receptor-knockout mice were impaired in learning spatial and recognition tasks, while long-term potentiation of synaptic transmission (LTP) in the hippocampus was severely impaired Oka JI, Goto N, Kameyama T. Glucagon-like peptide-1 modulates neuronal activity in the rat s hippocampus. Neuroreport 1999;10:1643-6 In a mouse model of diet-induced obesity, which exhibits compromised cognitive performance, exendin-4, in addition to improving metabolic control, improved learning and memory and reversed impairment of hippocampal synaptic plasticity Gault VA, Porter WD, Flatt PR, et al. Actions of exendin-4 therapy on cognitive function and hippocampal synaptic plasticity in mice fed a high-fat diet. Int J Obes (Lond) 2010;34:1341-4

McClean P, Parthsarathy V, Faivre E, Holscher C.. J Neurosci 2011;31:6587 94. GLP-1 analog liraglutide enhanced memory formation and synaptic plasticity in the brain of 9-month-old APPSwe/PS1DE9 mice after intraperitoneal injection (25 nmol/kg bw, once daily) for 8 weeks The learning impairments observed in untreated AD mice were prevented by liraglutide, and the impairment of hippocampal synaptic plasticity that develops over time in the tg mice was also prevented. Τhe amyloid plaque load was reduced to 50%, and the formation of Congo Red-positive dense-core amyloid plaques was reduced to 30%. Τhe inflammation response (activated microglia) was also reduced by 50%. Ιncreased neurogenesis was observed in the dentate gyrus of these mice, normalizing the number of young neurons when compared with wild-type controls The levels of APP and of soluble amyloid oligomers was also greatly reduced

Presentation title Date 67

McClean P, Holscher C. Neuropharmacology 2013;76:57 67. In a follow-up study, they investigated whether liraglutide would have restorative effects in late-stage progression of AD symptoms in these mice. 16-month-old APP/PS1 mice were tested after having been injected with liraglutide (25 nmol/kg bw) ip for 2 months. Spatial memory and synaptic plasticity were improved by drug treatment, and synapse numbers were increased. The amyloid plaque load was reduced by 33%, the inflammation response was reduced by 30%, and neuronal progenitor cell count in the dentate gyrus was increased by 50%. Total brain APP and soluble Ab oligomer levels were reduced Liraglutide can reverse some of the key pathological hallmarks of AD. Synapse number increased even at such a late stage, suggesting that synaptogenesis had occurred, which is part of the GLP-1 growth factor range of physiological effects. This synaptogenesis could also be a result of an increased release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), as others have shown that GLP-1R activation facilitates BDNF in the brain

Μεταβολική δραστηριότητα του εγκεφάλου και λιραγλουτίδη Η μεταβολική δραστηριότητα του φλοιού ασθενών με AD είναι ελαττωμένη και συσχετίζεται με το στάδιο της νόσου, όπως φαίνεται από το ελαττωμένο σήμα σε positron emission tomographic (PET) -fluorodeoxyglucose (FDG) tracer 18F-FDG PET Liraglutide in a PET imaging study in 12-month-old PLB1-triple mice, a mouse model that expresses human mutated APP, PS1, and tau proteins, glucose metabolism (measured via 18F-FDG PET/computed tomographic imaging) was measured in forebrain areas after liraglutide treatment, confirming significantly improved neuronal metabolic activity in the tg mice McClean C et al. Paper presented at: Society for Neuroscience annual meeting; 2011 Nov 11 16; Washington DC.

Ανακεφαλαιώνοντας Η αύξηση της συχνότητας ΣΔ και AD δημιουργούν την ανάγκη για κατανόηση της παθογένειας που θα οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές λύσεις Ο ΣΔ και η AD έχουν κοινά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά και κοινούς παθογενετικούς μηχανισμούς Και στις δύο νόσους η συσσώρευση ενδογενών πρωτεινών που μετατρέπονται σε κυτταροτοξικά ολιγομερή και ινίδια αμυλοειδούς οδηγεί σε πρόωρη κυτταρική εκφύλιση Κοινό χαρακτηριστικό η διαταραχή μετάδοσης του ενδοκυττάριου σήματος της ινσουλίνης Δίαιτα, άσκηση αλλά και χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων στη θεραπεία των δύο παθήσεων φαίνεται να βελτιώνει τη δράση της ινσουλίνης και τη γνωστική λειτουργία Οι αγωνιστές GLP-1 έχουν νευροπροστατευτικές και νευροτροφικές δράσεις ενώ προφυλάσσουν τις συνάψεις από την επίδραση της Αβ και βελτιώνουν γνωστικές λειτουργίες, μνήμη και μάθηση