Περιφερική Αρτηριοπάθεια : Φαρμακευτική αντιμετώπιση το 2011

1 7 ο Ετήσιο Συνέδριο Αθηροσκλήρωσης Θεσσαλονίκη - Macedonia Palace, 10-12 Μαρτίου 2011 Στρογγυλό Τραπέζι της Εταιρείας Λιπιδιολογίας Αθηροσκλήρωσης και Αγγειακής Νόσου Περιφερική Αρτηριοπάθεια : Φαρμακευτική αντιμετώπιση το 2011 Γεωργία Υφαντή ιευθύντρια Παθολογικό Τμήμα & Αγγειοπαθολογική Μονάδα Γ.Ν. Αθηνών «Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ»

Περιφερική αρτηριοπάθεια Κλινική εκδήλωση της αθηροθρομβωτικής νόσου Εγκεφαλοαγγειακή Νόσος Στεφανιαία Νόσος Στένωση νεφρικών αρτηριών Περιφερική Αρτηριοπάθεια Θάνατος 27 27 Εκατομμύρια άτομα στην Ευρώπη και και τη τη Βόρειο Αμερική 16 16 εκατομμύρια ασυμπτωματικά 2

Η πλειονότητα των ασθενών με ΠΑΝ δεν παρουσιάζουν την κλασική συμπτωματολογία «διαλείπουσα χωλότητα» Ασθενείς με ΠΑΝ 50 ετών Αρχική εκδήλωση * Χωλότητα 10% 35% των ασθενών Άτυπο άλγος 40% 50% των ασθενών Ασυμπτωματικοί 20% 50% των ασθενών * Εξαιρούνται οι ασθενείς με κρίσιμη ισχαιμία σαν αρχική εκδήλωση Hirsch AT et al., J Am Coll Cardiol. 2006 3

Αυξημένος Κίνδυνος Θανάτου σε ασθενείς με συμπτωματική ή ασυμπτωματική ΠΑΝ 100 Επιβίωση (% ασθενών ) 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 Έτη Φυσιολογικοί Ασυμπτωματική ΠΑΝ Συμπτωματική ΠΑΝ Πολύ σοβαρή ΠΑΝ Καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier, βασισμένες στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες Criqui MH et al. N Engl J Med 1992. 4

ΠΑΝ δείκτης γενικευμένης Αθηρωματικής Νόσου Εγκεφαλοαγγειακή νόσος 23.7 % Στεφανιαία νόσος 14.2% 9.5% 53.6 % 39.4% ΠΑΝ 36.9% Bhatt DL, et al; a for the REACH Registry Investigators. JAMA.. 2006. 5

Ασθενείς με ΠΑΝ ( > 50 ετών ) 5 ετής έκβαση ΠΑΝ 5 ετής Άλλη ΚΑΚ έκβαση Σταθερή Χωλότητα 70 ~ 80 % Επιδείνωση Χωλότητας 10-20 % Επέμβαση ή Ιστική Απώλεια > 25 % Μείζων Ακρωτηριασμός < 5 % Κρίσιμη Ισχαιμία 1-2 % Μη θανατηφόρο ΚΑΚ επεισόδιο* 20 % Θνητότητα 30 % 75 % ΚΑΚ αιτιολογίας KAK: Καρδιαγγειακή * Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου / ΑΕΕ Hirsch AT et al. 2006. 6

7 Θεραπεία της ΠΑΝ : ύο οι θεραπευτικοί στόχοι Αύξηση της διανυόμενης απόστασης Α Βελτίωση της ποιότητας ζωής Αναστολή της εξέλιξης σε κρίσιμη ισχαιμία Πρόληψη των ακρωτηριασμών Εξατομίκευση των θεραπευτικών στόχων ανάλογα με: - το στάδιο της νόσου - το επίπεδο δραστηριότητας του ασθενούς Β Μείωση της καρδιαγγειακής και θνησιμότητας από ΟΕΜ νοσηρότητας και ΑΕΕ

8 Αλγόριθμος θεραπευτικής αντιμετώπισης συμπτωματικής ΠΑΝ Εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου Εκτίμηση της βαρύτητας Των συμπτωμάτων Τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου Αντιαιμοπεταλιακά Επιδείνωση Εργοθεραπεία Βελτίωση Φαρμακευτική θεραπεία Εκτίμηση επεμβατικού Κινδύνου / όφελος Επεμβατική επαναιμάτωση Αγγειοπλαστική Χειρουργική αποκατάσταση

9 Φαρμακοθεραπεία της. Χωλότητας FDA Approved Drugs: Pentoxifylline* Cilostazol * Κυκλοφορούν στην Ελλάδα UK Approved Drugs: Cilostazol Naftidrofuryl * Pentoxifylline * Inositol nicotinate Cennarizine εν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για το κλινικό όφελος ή το θεραπευτικό ρόλο των : L- αργινίνη, L- καρνιτίνη, gingko biloba, από του στόματος προσταγλαδίνες, αντιοξειδωτικές βιταμίνες

Φαρμακευτική Αντιμετώπιση της ιαλείπουσας Χωλότητας Πεντοξυφυλλίνη ( 400 mg Χ 3 ημερησίως ) - Αιμορρεολογικός παράγοντας - Μικρή αγγειοδιασταλτική δράση - Ελάττωση της συσσώρευσης των ΑΜΠ Tarontal Σιλοσταζόλη ( 100 mg Χ 2 ημερησίως ) - Αναστολή της συσσώρευση των ΑΜΠ - Αγγειοδιαστολή - HDL- C (10%) - TG (15%) -Αναστολή in vitro του πολλαπλασιασμού των SMCs - Αντενδείκνυται σε καρδιακή ανεπάρκεια Plental 10

Σιλοσταζόλη vs Πεντοξυφυλλίνη Επίδραση στη διανυόμενη απόσταση βάδισης Μεταβολές (%) 50 40 Cilostazol 100 mg Χ 2 (n=227) Pentoxifylline 400 mg Χ 3 (n=232) Εικονικό φάρμακο (n=239) * από την αρχική μέγιστη 30 20 απόσταση βάδισης 10 * P<0.001 vs pentoxifylline 0 0 4 8 12 16 20 24 ιάρκεια Θεραπείας ( εβδομάδες ) Dawson DL, et al. Am J Med. 2000. 11

12 Ναφτιδροφουρίλη ( 100 mg Χ 2 ημερησίως ) Praxilene - Βελτίωση του αερόβιου μεταβολισμού στους ιστούς - Ελάττωση της συσσώρευσης των PLT και των RBC μέσω μείωσης του ΑΤΡ και του γαλακτικού οξέος Βουφλομεδίλη ( 600 mg Χ 1 ημερησίως ) Loftyl - Αγγειοδιαστολή - Αύξηση της παραμορφωτικότητας των RBC - Ελάττωση της συσσώρευσης των PLT

13 Diamantopoulos EJ, Grigoriadou M, Ifanti G, Raptis SA Int Angiol. 2001 Dec; 20 (4) : 337-44 Η βουφλομεδίλη βελτιώνει σημαντικά την ικανότητα βάδισης σε διαβητικά άτομα με διαλείπουσα χωλότητα. Η δράση της βουφλομεδίλης στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων ενδεχομένως να συμβάλει στο ευνοϊκό κλινικό αποτέλεσμα.

Αλγόριθμος Θεραπευτικής Aντιμετώπισης Ασθενών με Κρίσιμη Ισχαιμία Εκτίμηση συνυπαρχουσών παθολογικών καταστάσεων Εκτίμηση της ισχαιμικής κατάστασης Καρδιακή ανεπάρκεια Αναπνευστική ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια Αναιμία Λοίμωξη υνητικά βιώσιμο σκέλος Μη βιώσιμο σκέλος Ακρωτηριασμός Ασθενείς υψηλού κινδύνου Βλάβες μη επιδεχόμενες επεμβατικής αντιμετώπισης Εκτίμηση δυνατότητας επεμβατικής αποκατάστασης Φαρμακευτική θεραπεία Επεμβατική αντιμετώπιση 15

Συντηρητική αντιμετώπιση ασθενών με κρίσιμη ισχαιμία που δεν επιδέχονται επεμβάσεις επαναιμάτωσης Ισοογκωτική αιμοαραίωση Εκλεκτική ερυθραφαίρεση Πλασμαφαίρεση Ινωδογονόλυση Ινωδογονοαφαίρεση Προστακυκλίνη lloprost ( IV 0.5-2.0 ng/kg Kg/min ) μέχρι 6 εβδομάδες Οσφυϊκή συμπαθεκτομή ιέγερση του νωτιαίου μυελού Υπερβαρική οξυγονοθεραπεία (χειρουργική φαρμακευτική) ιαλείπουσα συμπίεση με ειδικούς αεροθαλάμους Υπέρηχοι 16

17 Αντιμετώπιση κρίσιμης ισχαιμίας εν υπάρχουν προς το το παρόν συστάσεις για φαρμακολογική αντιμετώπιση της κρίσιμης ισχαιμίας για τη τη βελτίωση της έκβασης της ΠΑΝ Η παρεντερική χορήγηση PGE-1 ή iloprost για 7 28 ημέρες υποστηρίζεται ότι μειώνει το ισχαιμικό άλγος και προάγει την επούλωση του έλκους, αλλά η αποτελεσματικότητα της αγωγής αυτής φαίνεται να περιορίζεται σε μικρό ποσοστό ασθενών

18 Θεραπευτική Aγγειογένεση Βιολογική Επαναγγείωση Πρωτεϊνική Αγγειογενετικός αυξητικός παράγοντας Γονιδιακή Νεοαγγείωση Κυτταρική Ενδαρτηριακή Ενδοφλέβια Ενδομυική

19

20 Πρωτεϊνική - Γονιδιακή Θεραπεία - Αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας Vascular Endothelial Growth Factor - Αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών Basic Fibroblast Growth Factor - Ηπατοκυτταρικός αυξητικός παράγοντας Hepatocyte Growth Factor - Αυξητικός παράγοντας των ουδετεροφίλων Granulocyte-Colony Stimulating Factor Κυτταρική Θεραπεία - Μονοκύτταρα μυελού των οστών Bone marrow derived mononuclear cells - Μονοκύτταρα περιφερικού αίματος Peripheral blood derived mononuclear cells VEGF bfgf-2 HGF G-CSF BMMNCs PBMNCs EM EA EM EΦ EM EM

21 Θεραπευτική αγγειογένεση στην ΠΑΝ Η μικρή αποτελεσματικότητα της πρωτεϊνικής και γονιδιακής θεραπείας και οι ανεπιθύμητες ενέργειες (οίδημα, υπόταση, πρωτεϊνουρία) περιορίζουν επί του παρόντος την κλινική τους εφαρμογή Αντίθετα, η κυτταρική θεραπεία αποτελεί πολλά υποσχόμενη μελλοντική προσέγγιση για τη βελτίωση της περιφερικής ισχαιμίας Η αυτόλογη μεταμόσχευση μονοκυττάρων του μυελού των οστών φαίνεται να είναι η πλέον ασφαλής και αποτελεσματική προσέγγιση, λόγω της ικανότητας των κυττάρων αυτών να προμηθεύουν ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα και να εκκρίνουν διάφορους αγγειογενετικούς παράγοντες και κυττοκίνες

Α Β Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών μία εβδομάδα πριν (Α) και 12 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση (Β) Σημαντική βελτίωση - των ελκών - του οιδήματος - του χρώματος (L1) 0.49 PU (L4) 0.38 PU (R4) 0.39 PU A 0.60 PU 0.48 PU 0.48 PU Μέτρηση της αιματικής ροής με Laser Doppler μία εβδομάδα πριν (Α) και 12 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση (Β) B PU : Perfusion unit 22

23 Ψηφιακή αφαιρετική αγγειογραφία μία εβδομάδα πριν (Α) και 12 εβδομάδες (Β) μετά τη μεταμόσχευση Ασθενής 1 Ασθενής 2 Ασθενής 3 A Σημαντική αύξηση B Μηρός Γόνατο Κνήμη του σχηματισμού νέων παράπλευρων αγγείων

ιαβήτης Χ 4 ιαταραχές ιαταραχές λιπιδίων λιπιδίων Χ 2 Κίνδυνος ανάπτυξης Κρίσιμης Ισχαιμίας Κάπνισμα Κάπνισμα Χ 3 Ηλικία 65 ετών Ηλικία Ηλικία > 65 65 ετών ετών Χ 2 ΣΒ 0.7 ΣΒ ΣΒ < 0.7 0.7 Χ 2 ΣΒ 0.5 2.5 ΣΒ ΣΒ < 0.5 0.5 Χ 2.5 2.5 Αντιμετώπιση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε σε ασθενείς με με ασυμπτωματική ή κλινικά έκδηλη ΠΑΝ CVD σύμφωνα με με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες 24

ιακοπή καπνίσματος Ρύθμιση των λιπιδίων LDL: < 100 mg/dl ( + ΣΝ <70 mg/dl ) Τριγλυκερίδια: < 150 mg/dl HDL: > 40 mg/dl Ρύθμισητηςαρτηριακήςπίεσης < 130 / 80 mm Hg Ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης HbΑ 1C < 7.0 % Χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων