Οι πλειοτροπικές δράσεις των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 Tο παράδειγµα της Λιραγλουτίδης Σταύρος Λιάτης Επιµελητής Α ΕΣΥ Παθολόγος Α προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών ΓΝΑ «Λαϊκό»
Σύγκρουση συµφερόντων Κάλυψη εξόδων για συµµετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αµοιβή για συµµετοχή σε κλινικές µελέτες και τιµητική αµοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρµασερβ Lilly, ELPEN Η παρούσα εισήγηση περιλαµβάνει τιµητική αµοιβή
Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος 102 προοπτικές µελέτες 700.000 άτοµα Emerging Risk Factors Collaboration; Lancet. 2010;375: 2215-22
Επιθετική ρύθµιση της υπεργλυκαιµίας και καρδιαγγειακή νοσηρότητα/θνησιµότητα Καρδιαγγειακά επεισόδια Ολική θνησιµότητα Εγκεφαλικά επεισόδια Καρδιαγγειακή θνησιµότητα Έµφραγµα µυοκαρδίου Μη καρδιαγγειακοί θάνατοι Diabetologia (2009) 52:2288 2298
GLP-1-RA GLP-1-RA DPP-4i GLP-1-RA DPP-4i SGLT-2i GLP-1-RA
Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Μηχανισµός δράσης Ταξινόµηση κλινικές ενδείξεις Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις
GLP-1 (Glycogen Like Peptide) Δράση ινκρετίνης Πεπτίδιο Προϊόν διάσπασης της προ- γλυκαγόνης Εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά L-κύτταρα του εντέρου ως απόκριση στην λήψη τροφής Μετά την έκκρισή του αποδοµείται ταχύτατα από το ένζυµο DPP-4 Η δράση του ασκείται µέσω του ειδικού υποδοχέα GLP-1R Insulin (mu/l) 80 60 40 20 0 Γλυκόζη peros 65% * * * * * * Γλυκόζη IV 0 30 60 90 120 150 Time (min) Ίσες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο πλάσµα Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46-5
Η επίδραση ιδίως του GLP-1 είναι εξαρτώµενες από τη γλυκόζη Placebo GLP-1 Glucose (mg/dl) 270 180 90 * * PBO GLP-1 0-30 0 60 120 180 240 * * * * * Insulin (pmol/l) 300 200 100 * * * PBO GLP-1 * * * 0-30 0 60 120 180 240 * * Glucagon (pmol/l) 20 10 * * PBO GLP-1 * 0-30 0 60 120 180 240 * Time (min) Time (min) Time (min) N = 10; Mean ±SEM; *P <.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. Copyright 1993. Reprinted with permission from Springer-Verlag
97% οµόλογο µε την αλληλουχία αµινοξέων του ανθρώπινου GLP-1
Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις
Κατανοµή του υποδοχέα GLP-1R Μυοκάρδιο των κόλπων ΛΜΚ και ενδοθήλιο Endocrinology 155: 1280 1290, 2014
Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Παράγοντες κινδύνου: σωµατικό βάρος, αρτηριακή πίεση Άµεσες δράσεις
GLP-1RA και σωµατικό βάρος BMJ 2012;344:d7771
Λιραγλουτίδη 3mg για την αντιµετώπιση της παχυσαρκίας Αποτελέσµατα δύο ετών Πρόγραµµα SCALE SCALΕ Obesity and Prediabetes, SCALΕ Diabetes SCALΕ Sleep Apnoea and SCALE Maintenance. JAMA. 2015;314(7):687-699.
Μείωση του σωµατικού βάρους Μηχανισµός δράσης του GLP-1 Καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης Κεντρική αύξηση του αισθήµατος κορεσµού Βραχυπρόθεσµα: µέσω σηµάτων του παρασυµπαθητικού προς τον υποθάλαµο Μακροπρόθεσµα: απ ευθείας δράση στον τοξοειδή πυρήνα (;) Larsen P, Br J Diabetes Vasc Dis 2008, Secher A et al, J Clin Invest. 2014;124:4473 4488
GLP-1RA και αρτηριακή πίεση Συστολική Διαστολική αρτηριακή πίεση πίεση -0.5mmHg -3mmHg BMJ 2012;344:d7771
GLP-1 RA και καρδιακή συχνότητα 2.5 BMJ Open 2013;3:e001986
Μηχανισµοί µείωσης της αρτηριακής πίεσης και αύξησης της καρδιακής συχνότητας Αρτηριακής πίεσης Νατριούρηση µέσω λειτουργίας της αντλίας Na + - H + ΑΝΡ µέσω GLP-1R των καρδιακών κόλπων Χάλαση αγγειακών λείων µυϊκών ινών Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Κεντρικοί µηχανισµοί Καρδιακής συχνότητας Απ ευθείας διέγερση του φλεβοκόµβου Διέγερση του συµπαθητικού µέσω κεντρικών µηχανισµών Review in: Curr Hypertens Rep 2016; 18:16
Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις Προστασία από την ισχαιµία Καρδιακή λειτουργία Αθηροσκλήρωση φλεγµονή
Άµεση δράση του GLP-1 στο καρδιαγγειακό σύστηµα Μέσω υποδοχέων GLP-1 Μυοκάρδιο κόλπων Λείες µυϊκές ίνες αγγείων Ενδοθήλιο (;) Ανεξαρτήτως υποδοχέων Κυκλώµατα ΑΝΣ Μέσω προϊόντων αποδόµησης του φυσικού GLP-1 GLP-1 (9-36) GLP-1 (28-36)
GLP-1 και ισχαιµία µυοκαρδίου
Προστασία από την ισχαιµία Ex-vivo Circulation. 2008;117:2340-2350
Προστασία από την ισχαιµία in-vivo σε πειραµατόζωα Λιραγλουτίδη για 7 ηµέρες πριν από απολίνωση του πρόσθιου κατιόντος κλάδου Diabetes 58:975 983, 2009
Προστασία από την ισχαιµία σε ασθενείς που υφίστανται έµφραγµα µυοκαρδίου - Λιραγλουτίδη ΔEF: +4.1% P<0.001 90 άτοµα που υπέστησαν STEMI και υποβλήθηκαν σε PCI τυχαιοποιήθηκαν σε Καµία διαφορά στην επιβίωση και τις λιραγλουτίδη (7 ηµέρες) ή placebo νοσηλείες Am Heart J 2015;170:845-54
GLP-1 και µυοκαρδιακή λειτουργία
Μελέτες σε πειραµατόζωα µε καρδιακή ανεπάρκεια Σε υπερτασικούς ποντικούς µε καρδιακή ανεπάρκεια, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση GLP-1 επί τρίµηνο αύξησε την επιβίωση και πρόλαβε την επιδείνωση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. (Circ Heart Fail 2008; 153-21) Σε σκύλους µε καρδιακή ανεπάρκεια, η 48ωρη έγχυση GLP-1 (9-36) είχε παρόµοια αποτελέσµατα (Heart Circ Physiol 2005: H2401) Η χορήγηση λιραγλουτίδης για µία εβδοµάδα ενδοπεριτοναϊκά σε ποντίκια µε µυοκαρδιοπάθεια λόγω παχυσαρκίας βελτίωσε τη συστολική λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (Diabetes 2009: 975) Πιθανοί µηχανισµοί: αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης, αύξηση αιµατικής ροής, µείωση απόπτωσης
Μικρές κλινικές µελέτες Σε 12 ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια NYHA ΙΙΙ-IV η συνεχής υποδόρια χορήγηση GLP-1 για 5 εβδοµάδες βελτίωσε το κλάσµα εξώθησης, τον χρόνο βάδισης και την ποιότητα ζωής. Δεν υπήρχε τυχαιοποίηση και οµάδα ελέγχου µε εικονικό φάρµακο. Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 9 2006
Μη επιβεβαίωση σε µεταγενέστερες µελέτες Am J Physiol Heart Circ Physiol 298: H1096 H1102, 2010.
Κλινικές µελέτες αγωνιστών GLP-1RA σε άτοµα µε καρδιακή ανεπάρκεια Η χορήγηση λιραγλουτίδης δεν συνδυάστηκε µε κλινικό όφελος JAMA. 2016;316(5):500-508
GLP-1 και αθηροσκλήρωση
GLP-1 και ενδοθηλιακή λειτουργία Βελτίωση σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 Η εξενατίδη αύξησε την παραγωγή ΝΟ µέσω επαγωγής της enos η οποία ήταν εξαρτώµενη από την ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ Diabetes 2015;64:2624 2635
GLP-1 και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης Πρώιµη αθηροσκλήρωση «χαµηλού φορτίου» Εγκατεστηµένη αθηροσκλήρωση «υψηλού φορτίου» Diabetes & Vascular Disease Research 10(4) 353 360
Λιραγλουτίδη και σταθερότητα της πλάκας Diabetes & Vascular Disease Research 10(4) 353 360
Φλεγµονώδης δραστηριότητα σε πλάκες από µη διαβητικά και διαβητικά άτοµα υπό και χωρίς αγωγή µε ινκρετίνες Diabetes 2015;64:1395 1406
Αντιφλεγµονώδεις δράσεις του GLP-1 σε ποικίλα όργανα και ιστούς
Σύνοψη Καρδιαγγειακές δράσεις του GLP-1 Αρκετά αντικρουόµενα δεδοµένα Δυσχερής η διάκριση έµµεσων και άµεσων µηχανισµών Οι άµεσοι µηχανισµοί δεν έχουν διαλευκανθεί και απαιτούνται περαιτέρω µελέτες
Αντί επιλόγου Οι πλειοτροπικές δράσεις ενός φαρµάκου συνιστούν ενδιαφέρον πεδίο και αποτελούν έναυσµα για εντατική έρευνα Οι µηχανιστικές/πειραµατικές µελέτες απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση. Η αξία τους έγκειται στη διερεύνηση µηχανισµών και δηµιουργία κλινικών υποθέσεων, ΟΧΙ στην απόδειξη κλινικού οφέλους. Οι βελτιώσεις ενδιάµεσων καταληκτικών σηµείων και βιολογικών δεικτών αποτελούν συχνά άλλοθι για την παροχή µη αποτελεσµατικών θεραπειών. Η κλινική χρησιµότητα απαιτεί αποδείξεις από κλινικές µελέτες µε τη µέγιστη δυνατή ποιότητα µε καταληκτικά σηµεία που σχετίζονται άµεσα µε την ζωή, την υγεία και την ποιότητα ζωής