HDL-χοληστερόλη παραμένει ακόμα θεραπευτικός στόχος; Δημήτριος Β. Κιόρτσης Ενδοκρινολόγος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

HDL-χοληστερόλη παραμένει ακόμα θεραπευτικός στόχος; Δημήτριος Β. Κιόρτσης Ενδοκρινολόγος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

High Density Lipoprotein (HDL) Λιποπρωτεΐνη Χυλομικρά > VLDL > IDL > LDL > HDL Ρόλος: η μεταφορά λιπιδίων (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια) στο εξωκυττάριο υγρό (και την κυκλοφορία του αίματος)

Βιοσύνθεση της HDL Rader D. J Clin Investig 2006; 116: 3090-3100

HDL: κατηγορίες McPherson et al. J Lipid Res 2007; 48: 86 95

HDL: κατηγορίες Camont et al. Trends Mol Med 2011; 17: 595-603

HDL: κατηγορίες Camont et al. Trends Mol Med 2011; 17: 595-603

HDL και καρδιαγγειακός κίνδυνος HDL-C ισχυρός, ανεξάρτητος, αντίστροφος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου Framingham Heart Study Wilson et al. Arterioscler Thromb Vas Biol 1988; 8: 737-741

HDL και καρδιαγγειακός κίνδυνος Αύξηση 1 mg/dl μειώνει 2-3% το κίνδυνο για στεφανιαία νόσο Framingham Heart Study (FHS) Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study (LRCF) Coronary Primary Prevention Trial (CPPT) Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Gordon et al. Circulation 1989;79:8-15

HDL: στόχος θεραπείας; Toth P. Circulation. 2005;111:e89-e91

HDL: στόχος θεραπείας; Barter et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 492 9

Αλλαγές στο τρόπο ζωής Αύξηση της HDL-C Διακοπή καπνίσματος Αερόβια άσκηση Απώλεια βάρους Maeda et al. Prev Med 2003; 37: 283 290 Kodama et al. Arch Intern Med. 2007; 167: 999-1008 Dattilo et al. Am J Clin Nutr l992; 56: 320-8

HDL-C και αντιπονεκτίνη Δίαιτα και /ή φενοφιμπράτη Συσχέτιση μεταβολών HDL-C με μεταβολές αντιπονεκτίνης Συσχέτιση μεταβολών HDL-C με μεταβολές HMW αντιπονεκτίνης G. Christou et al. Hormones 2012; 11: 178-88.

Αμφίδρομη σχέση HDL-C και αντιπονεκτίνης G. Christou, D. Kiortsis Obes Rev 2013 In press

Αλλαγές στο τρόπο ζωής Αύξηση της HDL-C Μεσογειακή Διατροφή Κατανάλωση αλκοόλ Ιχθυέλαια (Ωμέγα-3) Esposito et al. JAMA 2004; 292: 1440-1446 Rimm et al. BMJ 1999; 319: 1523 8 Balk et al. Atherosclerosis 2006; 189: 19 30

Νιασίνη Μείζονα καρδιακά συμβάματα Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353 361

Νιασίνη Εγκεφαλικό Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353 361

Νιασίνη Καρδιακά συμβάματα Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353 361

Αύξηση της HDL-C Μείωση του CΙMT Νιασίνη Taylor et al. N Engl J Med 2009; 361: 2113-22 Villines et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2721 6 Επιδείνωση παραμέτρων γλυκαιμικού ελέγχου Γλυκόζη νηστείας, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, HOMA-IR Wi et al. Atherosclerosis 213 (2010) 235 240

Νιασίνη (AIM-HIGH) trial Ασθενείς με χαμηλή HDL-C Θεραπεία με στατίνες Αύξηση της HDL-C, μείωση των τριγλυκεριδίων Διακοπή της μελέτης λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας Κανένα κλινικό όφελος The AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 2011; 365: 2255-67

Νιασίνη HPS2-THRIVE study niacin/laropiprant και simvastatin (ή ezetimibe/simvastatin) Αύξηση της HDL-C Σοβαρές παρενέργειες από τη λήψη νιασίνης Δε μείωσε το κίνδυνο για: καρδιακές προσβολές εγκεφαλικά επεισόδια εγχειρίσεις για διάνοιξη των αποφραγμένων αρτηριών Website: hps2-trhrive trial. http://www.thrivestudy.org/

Στατίνες STELLAR trial (%) αύξηση της HDL Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Provastatin 10 mg 7.7 5.7 5.3 3.2 20 mg 9.5 4.8 6.0 4.4 40 mg 9.6 4.4 5.2 5.6 80 mg ΝΑ 2.1 6.8 ΝΑ Jones et al. Am J Cardiol 2003;92:152 160

Στατίνες Η θεραπεία με στατίνες δεν επηρεάζει τη σχέση της HDL-C με το καρδιαγγειακό κίνδυνο Τα χαμηλά επίπεδα HDL-C συσχετίζονται σημαντικά και ανεξάρτητα με το καρδιαγγειακό κίνδυνο Jafri et al. Ann Intern Med 2010; 153(12): 800-8

Φιμπράτες Helsinki Heart Study (Gemfibrozil) Αύξηση 8% της HDL-C οδηγεί σε 24% μείωση των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων καρδιακών εμφραγμάτων καθώς και θανάτων Ανεξάρτητα από αλλαγές στην LDL-C και τα τριγλυκερίδια Manninen et al. Circulation. 1992;85:37-45

Φιμπράτες Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study (Bezafibrate) Αύξηση της HDL-C Μείωση των τριγλυκεριδίων Σημαντική μείωση των primary end points (non fatal MI, fatal MI, sudden death) για TG 200 mg/dl και HDL-C < 35 mg/dl The BIP Study Group. Circulation. 2000;102:21-27

Φιμπράτες The BIP Study Group. Circulation. 2000;102:21-27

Φιμπράτες Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) (Gemfibrozil) Αύξηση της HDL-C κατά 5 mg/dl συνδέεται με 11% μειωμένο σχετικό κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο από στεφανιαία νόσο Οι μεταβολές στην HDL-C συσχετίζονται με τη μείωση των στεφανιαίων συμβάντων όχι όμως οι μεταβολές στα τριγλυκερίδια Robbins S. Am J Cardiol 2001;88(suppl):19N 23N

Φιμπράτες Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study Αύξηση της HDL-C κατά 5% Σημαντικό όφελος μόνο στα άτομα με αρχική HDL-C μικρότερη από 4.0 mmol/l Θεραπεία όφελος μόνο στα μη θανατηφορά EM και στεφανιαία επαναγγείωση) The FIELD study investigators. Lancet 2005; 366: 1849 61

Φιμπράτες Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study Συνδυαστική θεραπεία fenofibrate και simvastatin Μη στατιστική σημαντική μεταβολή της HDL-C από την προσθήκη της fenofibrate Καμία διαφορά στην εμφάνιση μείζονος καρδιαγγειακού συμβάντος The ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 April 29; 362(17): 1563 1574

29

30

31

Αναστολείς CETP Barter et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 492 9

Αναστολείς CETP Torcetrapib: αποτυχία λόγω αύξησης της θνητότητας και θνησιμότητας άγνωστης αιτιολογίας Barter et al. N Engl J Med 2007; 357: 2109-2122 Dalcetrapib: Διακοπή λόγω μη μείωσης του κινδύνου επανεμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων Schwartz et al. N Engl J Med 2012; 367: 2089-2099

Αναστολείς CETP Anacetrapib: Σε φάση κλινικών δοκιμών REVEAL Study (Phase 3) ολοκλήρωση 2017 DEFINE trial: Αύξηση HDL-C κατά 73% Μείωση LDL-C κατά 19% Δεν παράγει αρνητικές επιπτώσεις π.χ. αύξηση θνησιμότητας και θνητότητας Gotto et al. Am J Cardiol 2013. Article in Press

Ανασυνδυασμένη μορφή της HDL Βραχυπρόθεσμη έγχυση (4 εβδομάδες) 40mg/kg CSL-111 80mg/kg CSL-111 Placebo Tardif et al. JAMA. 2007; 297: 1675-1682

Ανασυνδυασμένη μορφή της HDL Η υψηλή δόση CSL-111 προκάλεσε βλάβες στην ηπατική λειτουργία Καμία σημαντική μεταβολή στη χαμηλή δόση Του όγκου αθηρώματος Της ονομαστικής μεταβολής του όγκου της πλάκας Ωστόσο σημειώθηκε βελτίωση των χαρακτηριστικών της πλάκας Tardif et al. JAMA. 2007; 297: 1675-1682

Ανασυνδυασμένη μορφή της HDL Έγχυση CSL-11 80mg/kg Αύξηση HDL-C Μείωση: των λιπιδίων στη πλάκα του μεγέθους των μακροφάγων των δεικτών φλεγμονής Shaw et al. Circ Res. 2008;103:1084-1091

Ανασυνδυασμένη μορφή της HDL Έγχυση CSL-11 80mg/kg (Διαβητικοί ασθενείς) Αύξηση HDL-C Μείωση: των δεικτών φλεγμονής Αύξηση: cholesterol efflux Patel et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:962 71

Bhatt et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2010; 12: 315 328

Σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη: Ισχυρή συσχέτιση HDL-C και ApoA-I με μειωμένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα Ακόμα και σε ασθενείς με επίπεδα LDL-C < 50mg/dl Αύξηση της HDL-C δε μειώνει το κίνδυνο Αύξηση της ApoA-I μειώνει το κίνδυνο Boekholdt et al. Circulation 2013; 128(14): 1504-12

Ασθενείς υπό αγωγή με ροσουβαστατίνη Καλύτερος δείκτης υπολειπόμενου κινδύνου Αριθμός σωματιδίων HDL > HDL-C ή ApoA-I Mora et al. Circulation 2013;128(11): 1189-97

Συμπεράσματα Χαμηλή HDL-C συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο Συνεχίζει να αποτελεί θεραπευτικό στόχο Τρόποι αύξησης της HDL-C???