Μυκητιασικές Λοιμώξεις

Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Διευθυντής : Αν. Καθ/της Α. Αρμαγανίδης Μυκητιασικές Λοιμώξεις Γιώργος Θ. Δημόπουλος Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος Λέκτωρ Εντατικής Θεραπείας gdimop@med.uoa.gr

Μύκητες Παντού στη φύση 400.000 τύποι Ευκαρυωτικοί οργανισμοί Αναπτυγμένη κυτταρική δομή Αναερόβιοι / αερόβιοι Θρέψη με απορρόφηση (χημειοτροπισμός) Όχι φωτοσύνθεση

Μύκητες - Ταξινόμηση βάσει μορφολογίας - Yeast = Ζύμη Mould= Υφές Dimorphic = Δίμορφοι

Αιτίες της Αυξημένης Επίπτωσης των Μυκητιασικών Λοιμώξεων Mεταβολές ανοσοποιητικού συστήματος αριθμός ασθενών με AIDS Επιθετική χημειοθεραπεία μεταμοσχεύσεων αριθμού ασθενών που χρήζουν εντατική θεραπεία «Προόδος στη τεχνολογία» Μηχανική αναπνοή Ιατρικά μηχανήματα Εκτεταμένη χρήση αντιβιοτικών Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12

Προδιαθεσικοί παράγοντες Ιατρογενής επίδραση στο ανοσοποιητικό - Χημειοθεραπεία - Ουδετεροπενία - Ακτινοθεραπεία - Στεροειδή - Ανοσοκαταστολή Αλλοι παράγοντες - Αντιβιοτικά - Κεντρικοί καθετήρες - Αποικισμός - Κακή θρέψη - Περιβάλλον Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12

ΜΕΘ Ανοσοκαταστολή Κυκλοσπορίνη,Στεροειδή Υποθρεψία Χρόνια Νοσήματα Νεφρική/Ηπατική Ανεπάρκεια Ακτινοθεραπεία Μεταβολή της Φυσιολογικής χλωρίδας Συστηματική Μυκητίαση Κυτταροτοξική Χημειοθεραπεία Ακραίες Ηλικίες Ουδετεροπενία Κακοήθεια Βλεννογονική Βλάβη Εγχείρηση, Ξένα Σώματα AIDS

Πιο συχνά απαντώμενοι μύκητες Candida spp. Aspergillus spp. Σπάνια είδη και στελέχη μυκήτων Mucor spp.,,cryptococcus spp. κ.λ.π. Iσως να αυξάνεται η επίπτωση και άλλων Trichosporon asachii?? Dimopoulos G et al, J Chemotherapy 2003;23:234-8

Candidiasis Αποδιδόμενη θνητότης = 49% 1 Διηθητική Aspergillosis HSCT και HIV ασθενείς Ολική θνητότης = 80% 2 3 μήνες μετά από τη μεταμόσχευση 84.6% 3 1 Gudlaugsson O et al, CID 2003;37:1172-7, 2 Morgan KA et al, Med Mycology 2005;43(Suppl 1):S49-58, 3 Lin SJ et al, CID 2001;32:358-66

Λοιμώξεις από Candida spp. Candida albicans (60%) C. tropicalis C. parapsilosis C. kefyr C. glabrata C. krusei C. guillermondii C. lusitaniae Candida nonalbicans (40%) MHNYMA!! Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12 Eπιδημιολογική στροφή

Candidemia albicans vs non-albicans - προδιαθεσικοί παράγοντες * - Variable Odds Ratio 95% confidence limits Low High p value Steroids 45.12 3.03 69.9 0.005 TPN 6.29 0.52 4.9 0.14 CVC 26.2 2.06 4.8 0.01 Candiduria 16.5 1.56 13.9 0.02 * πολυπαραγοντική ανάλυσις Dimopoulos et al, CHEST (In press)

Candidemia albicans vs non-albicans -παράγοντες που συνδέονται με την έκβαση- Variable Odds Ratio 95% confidence limits Low High p value Type of infection - Candidemia due to C. non-albicans 6.67 1.18 37.7 0.03 Candiduria 1.48 0.34 6.46 0.59 * πολυπαραγοντική ανάλυσις Dimopoulos et al, CHEST (In press)

Το αίνιγμα της Candiduria ΟΡΙΣΜΟΣ - Θετικές καλλιέργειες ούρων για Candida spp. >10 6 Επιβεβλημένη Θεραπεία Ουδετεροπενία Μεταμόσχευση νεφρού Ουρολογικές επεμβάσεις Είναι λοίμωξη? Προδιαθέτει σε Candidemia?

Candiduria και PCR Εναρκτές: 5 -AGTTTCGCGTATGGTCTCCC-3 5 -GTTGCGGCCATATCTAGCAG-3 Ενισχύουν την περιοχή 5S rdνα του γένους Candida Προϊόν ενίσχυσης: 105 bp Ευαισθησία: 8 (σταθ. απόκλιση ±5 cfu Candida/ml ολικού αίματος) Η επαναλαμβανόμενη PCR αίματος σε ασθενείς με καντιντουρία, σε συνδυασμό με την ύπαρξη προδιαθεσικών παραγόντων αποτελεί μέθοδο επιτήρησης των ασθενών της ΜΕΘ για την ανίχνευση γενετικού υλικού ειδών Candida σε πολλαπλά δείγματα ολικού αίματος συμβάλλοντας στην έγκαιρη χορήγηση θεραπείας? Dimopoulos G. Ηepato-gastroenterology (in press)

Candiduria και επαναλαμβανόμενες PCR PCR (+) assays* Sensitivity Specificity PPV NPV 3 or 4 consecutive PCRs (+) ** 2,3 or 4 consecutive PCRs (+)** 100% 72% 18% 100% 100% 53% 12% 100% any # of PCRs (+) *** 100% 18% 7% 100% * Αριθμός (+) PCR στο αίμα κάθε ασθενή με candiduria ** vs όλων των PCR ***vs των (-) PCR Dimopoulos et al, Hepato-gastroenterology (in press )

Candidemia ΟΡΙΣΜΟΣ Θετικές καλλιέργειες αίματος για Candida spp. ΛΟΙΜΩΞΗ!!!!!!!! Candidemia Προσβολή οργάνου Ενδαγγειακοί καθετήρες Τοπικές εστίες Γαστρεντερικό

Candidemia Προσβολή οργάνου Σχετιζόμενη με καθετήρα Οξεία διάχυτη candidiasis Χρόνια διάχυτη Εν τω βάθει

Πώς γίνεται η διείσδυση γαστρεντερικό εστίες αντιβιοτικά Φυσιολογική χλωρίδα βλάβη επιλογή λοίμωξη Candida species Νόσος translocation

Παθογένεια λοιμώξεων απο Candida spp. Προσκόλληση σε επιθηλιακά κύτταρα Πρόσδεση σε πλαστικές επιφάνειες (καθετήρες, προσθετικέςβαλβίδεςκ.λ.π.) Ενεργοποίηση Protease Ενεργοποίηση Phospholipase

Κλινικές εκδηλώσεις λοιμώξεων από Candida spp. Δερματικές / υποδερματικές Στόμα Κόλπος Ονυχομύκωσις Δερματίτις Βαλανίτις

Παθογένεια Καντιντιασικής Στοματίτιδας - Σχηματισμός ψευδοϋφής και - Διείσδυση στο επιθήλιο

Στοματοφαρυγγική Candidiasis

Ασθενής 42 ετών απο την Αιθιοπία Επανειλημμένa επεισόδια γαστρεντερίτιδος το τελευταίο 4 μηνο Ερπης Ζωστήρ προ μηνόςαποτηνεισαγωγή του ΟΑΑ με βλάβες στην CxR, εμπύρετο, ΗIV (+)

Στοματοφαρυγγική Candidiasis Θεραπεία : cotrimoxazole azithromycin IV ciprofloxacin Anti-TBC caspofungin IV Eκβασις : βελτίωση Yπολειμματικές βλάβες έρπητος ζωστήρος

Πριν απο τις φωνητικές χορδές τραχεία Βαλανίτις από Candida spp. σε ασθενή με ΑΙDS

Ασθενής 58 ετών με Ca λάρυγγα (χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία) μόνιμη τραχειοστομία μετά απο αιφνίδιο αποφρακτικό επεισόδιο Εικόνα σοβαρής λοίμωξης του αναπνευστικού και δυσκαταποσία Πτύελα = Candida krusei Κ/α αίματος(-) Bιοψία λάρυγγος = Candida krusei Θεραπεία : Αμφοτερικίνη 3 gr ολική δόση Εκβασις Ο ασθενής βελτιώθηκε. Κατέληξε απο αναφυλακτική καταπληξία μετά απο λήψη αντιβιοτικού ένα έτος Επισκόπηση με το βρογχοσκόπιο μέσω της ρινός τραχεία Πριν απο τις φωνητικές χορδές Επισκόπηση με το βρογχοσκόπιο μέσω της τραχειοστομίας

Δερματικές βλάβες σε ασθενή με διάχυτη candidosis

Κλινικές εκδηλώσεις - Συστηματικές - Οισοφαγίτις Πνευμονικές Πνευμονικό έμφρακτο Κυστίτις Πυελονεφρίτις Ενδοκαρδίτις Μυοκαρδίτις Περιτονίτις Ηπατοσπληνική Ενδοφθαλμίτις Αρθρίτις Οστεομυελίτις Μηνιγγίτις Δερματικές βλάβες

Candida oesophagitis Iστολογική εμφάνιση

Candida endophthalmitis Εκχυλίσματα μυκήτων στα ούρα

Πνευμονία από Candida spp. Πρωτοπαθής - εξ εισροφήσεως (σπάνια) Αιματογενής (οξεία συστηματική)

Συστηματική (διάσπαρτη) Καντιντίαση Μικροοζώδεις βλάβες στους Πνεύμονες

Ασθενής 18 ετών με εγκεφαλική παράλυση και εμπύρετο συγγενής υδροκεφαλία / κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση (βρεφική ηλικία) Επιληψία υπό αγωγή (Lamictal, Trileptal), περιπατητικός 3/1/06 Οξύς αποφρακτικός υδροκέφαλος, status epilepticus(χωρίς λοίμωξη) νέα μόνιμη κοιλιοπεριτοναϊκή, τραχειοστομία σύγκλειση τραχειοστομίας, Levin σιτίσεως, GCS 9 (E-4, M-4, V-1) 14/4 σπίτι εμπύρετος, πιθανή λοίμωξη αναπνευστικού ουροποιητικού κεφακλόρη και νετιλμυκίνη για μια εβδομάδα

Εισαγωγή «ΑΤΤΙΚΟΝ» 14 Απριλίου Από τριημέρου έμετοι, μετεωρισμός, επίσχεση αερίωνκοπράνων, εικόνα παραλυτικού ειλεού Εμπύρετο, δύσπνοια, υποξαιμία, σκίαση ΑΡ κάτω πνευμονικού πεδίου-πνευμονία από εισρόφηση Κεφουροξίμη+κλινδαμυκίνη, με ανταπόκριση 20 Απριλίου Χωρίς βελτίωση από κοιλιά (εντερική ψευδοαπόφραξη) συντηρητική αγωγή και TPN Νέο επεισόδιο εισρόφησης Κεφτριαξόνη+κλινδαμυκίνη, με ανταπόκριση

1 Μαΐου -9Μαίου Νέο εμπύρετο έως 39 C Βανκομυκίνη 500 mg x 4 στο σχήμα (+ceftri, clinda) MRSA βακτηριαιμία ΑΙΚ: 3/3 MRSA + Candida albicans Άκρο ΑΡ υποκλειδίου AIK: MRSA + Candida albicans Fluco 200mg x 2 και amikacin 500mg x 2, ceftri- σε cefta CT εγκεφάλου (-), Θώρακος: πύκνωση με αεροβρογχόγραμμα ΑΡ κάτω λοβού, Κοιλίας: διατεταμένες εντερικές έλικες, παραλυτικός ειλεός ΟΝΠ, ΝΧ: αρνητικά για λοίμωξη ΚΝΣ-δυσλειτουργία βαλβίδας ΑΙΚ: MRSA - Stop Ceftri, Vanco και έναρξη Mero+Line

10 Mαΐου - Εξιτήριο Εισαγωγή στη ΜΕΘ Εμπύρετο έως 39 C, σφ 145/min, ΑΠ 105/60, CVP 7 Λευκά 12.400, Hct 23%, plts 83.000, βιοχημικός έλεγχος ok Meropenem 1gx2, Linezolid 600mgx2, Amikacin 500mgx2, Fluconazole 200mgx2 IV Διάγνωση εργασίας Mικροβιαιμία από κεντρική γραμμή (MRSA+Candida albicans) Πνευμονία από εισρόφηση- Εντερική ψευδοαπόφραξη Τροποποίηση αγωγής: meropenem 1gx3, Stop amikacin, fluconazole 400mgx2 Διατήρηση linezolid 600mgx2

Πορεία στη ΜΕΘ Κλινική εικόνα χωρίς βελτίωση Θετικές αιμοκαλλιέργειες 11/5 (3/3), 12/5, 13/5, 14/5, 15/5, 16/5, 17/5 Candida albicans Άκρο κεντρικής γραμμής: στείρο Βρογχικές εκκρίσεις Pseudo <10 3, BAL χωρίς ανάπτυξη Ουροκαλλιέργειες στείρες Βυθοσκόπηση Κηλίδες Roth- χωρίς εικόνα ενδοφθαλμίτιδας Candida ΤΤ και ΤΕ echo (17/5) Χωρίς εκβλαστήσεις ή ευρήματα συμβατά με ενδοκαρδίτιδα

Πορεία Πυρετού και Καλλιέργειες ΠΥΡΕΤΙΚΟ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ 40 39 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΜΕΘ 38 ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ 37 36 35 34 CTX VANCO CLINDA CFTZ, AMI MRSA VANCO MRSA FLUCO MRSA CANDIDA MRSA MERO LINE FLUCO CANDIDA CANDIDA LIPO AMPHO B CANDIDA COLI, PIP/TAZO 33 MRSA CANDIDA CANDIDA MRSA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ

CT εγκεφάλου CT κοιλίας (17/5) CT θώρακος (26/5)

CT θώρακος (23/6) ΔΙΑΓΝΩΣΗ Σηπτική θρομβοφλεβίτιδα ΑΡ σφαγίτιδαςυποκλειδίου-βραχιοκεφαλικής από Candida albicans και MRSA Πνευμονία του αναπνευστήρα από πολυανθεκτική Pseudomonas Αγωγή με liposomal amphotericin B (5 mg/kg ΣΒ), colistin 3x10 3 ΙU x 3, pip/tazo 4.5g x 3 και linezolid 600 mg x 2

Έκβαση ΜΕΘ = 50 ημέρες νοσηλείας Έλαβε 7 εβδομάδες αντιμυκητιασικής αγωγής Fluco / lipo ampho B 5 εβδομάδες αγωγή μετά από (+) ΑΙΚ από Candida Αρνητικοποίηση ΑΙΚ από Candida 16 ημέρες μετά απυρεξία 19 ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής

Διάγνωση Αμεση μικροσκοπική εξέταση Καλλιέργειες Ορολογικός έλεγχος - αντιγόνα mannan (ELISA, RIA, IF, latex agglutination) Βιοψία

Stain Method Useful for detecting... Time... Calcofluor Fungi 1 min

Candida albicans στο ΕΝΥ Candida glabrata endocarditis Candida glabrata στο περιτοναικό υγρό

Candida albicans culture Μακροσκοπικά Creamy yeast colonies (SDA)

Μορφολογικά χαρακτηριστικά Candida spp. Mικροσκοπικά - Ζύμες - Ψευδουφές - Αληθείς υφές Germ tube - C. albicans - C. dubliniensis Chlamydospore - C. albicans - C. dubliniensis Chromagar Candida C. albicans C. tropicalis C. glabrata

Ανίχνευση (1.3)-Beta-D-Glucan Glucatell test FDA = May 21st 2004 Ορός αίματος Αποτελέσματα σε 2 ώρες Detection of: Mucorales Cryptococcus spp 30 υγιείς εθελοντές 30 ασθενείς μη-ουδετεροπενικούς με Candidemia

Ανίχνευση (1.3)-Beta-D-Glucan Glucatell test Υγιείς Candidemia Mean + SD Range Mean + SD Range 17 + 34 pg/ml 0-86 pg/ml 2999 + 5190 36-22.263 > 60 pg/ml Odabasi et al. CID 04

ELISA Ag α y β manann (Sendib et al. JCM. 2004) Platelia Candida Ag EIA 5B2 Both Sensitivity 69% 69% 85% Specificity 98% 95% 95% PPV 86% 75% 79% NPV 94% 94% 97% Before isolation 62% 5.6 days 48% 3.9 days ------

Αntimicelial Ab Immunofluorescence (Moragues et al. Enf Infecc Microbiol Clin 2004) Candida albicans IFA IgG Sensitivity 84.4% Specificity 94.7% PPV 96.4% NPV 78.3% time before isolation???

Νεφρική candidosis Ηπατική candidosis

Λοιμώξεις από Αspergillus spp. Μεγάλη επίδραση στην επιβίωση στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς Η πρώτη αιτία θανάτου από λοίμωξη στους ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια και μεταμόσχευση μυελού των οστών

Aspergillus στον αέρα Aspergillus στη σκόνη Aspergillus στο τσάι Aspergillus στο σπίτι Aspergillus στο περιβάλλον του Νοσοκομείου

To όνομα προέρχεται από την «αγιαστούρα» του καθολικού ιερέα Aspergillus Τα πιο κοινά στελέχη στον άνθρωπο A. fumigatus A. flavus A. niger A. terreus A. nidulans Marr et al, CID 2002, 1;34(7): 909-917

Aspergillosis Ποικιλία νοσολογικών οντοτήτων - Mycotoxicosis - Αλλεργία - Αποικισμό - Διήθηση, κοκκία, νέκρωση - Συστηματική αλλά και διάχυτη νόσο Ο τύπος και η βαρύτητα της νόσου εξαρτώνται από τη κατάσταση της άμυνας του οργανισμού και από το είδος Aspergillus Κατανομή = Παγκόσμια

Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Aσπεργίλλωση - Ατοπία Αλλεργικές καταστάσεις asthma - Εισνοή σπόρων aspergillus βύσματα (καφεοειδή γεμάτα υφές) και ατελεκτασία - Συμπτώματα εμμένων πυρετός, παραγωγικός βήχας, κακουχία και απώλεια βάρους

Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

Aspergilloma -fungus ball (aspergilloma) -ασθενείς με προυπάρχουσες κοιλότητες -Συχνά χωρίς συμπτώματα - Χρόνιος βήχας, κακουχία, απώλεια βάρους, αιμόπτυση patients are often asymptomatic -Συνήθως εντοπίζονται στους άνω λοβούς

Πολλαπλά Ασπεργιλλώματα

Πολλαπλά Ασπεργιλλώματα 1996

034 Aspergilloma Kaminski s s digital image library of medical mycology

033 Aspergilloma Kaminski s s digital image library of medical mycology

-Χειρουργική εκτομή - σε μαζική υποτροπιάζουσα αιμόπτυση Λοβεκτομή Τμηματική εκπυρήνιση

Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

Helsinki University Central Hospital Maxillofacial Clinic and Laboratory Diagnostics; and Haartman Institute, University of Helsinki, Finland riina.rautemaa@helsinki.fi - a Case of Maxillary Sinus Aspergilloma -

Διηθητική Ασπεργίλλωση - Πνευμονική - Διάχυτη γαστρεντερικό εγκέφαλoς ήπαρ καρδιά νεφρούς δέρμα οφθαλμούς Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις -

Επίπτωση Διηθητικής Aspergillosis Incidence (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Haematological malignancy BMT or PSCT Organ transplant Solid tumor Other Year Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909

Αποδιδόμενη θνητότης σε Aspergillosis Four different studies of BMT recipients evaluated for Aspergillus infections n = 123 n = 2121 n = 303 n = 1500 CONNEALLY B.M.T. 1990 DENNING R.I.D. 1990 HERTENSTEIN Ann. Hemat. 1994 MEYERS Sem. Oncol. 1990 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Case mortality rate From B. de Pauw

Εισέρχεται αερογενώς

Παθοφυσιολογία της aspergillosis Σπόρια Aspergillus εισπνέονται άμεσα από τον αέρα ή έμμεσα απο τα σπρέυ ή από υδρατμούς Ανάπτυξη 1-2 mm την ώρα

Conidia Σαπρόφυτα Hyphae Διηθητική νόσο

NEUTROPHIL AND MACROPHAGE RESPONSE TO ASPERGILLUS Inactive conidia inhaled Dissemination to other organs Hyphae invade blood vessels Conidia swell and shed outer coat Conidia germinate to hyphae BLOCKED BY MACROPHAGES STEROIDS CHEMOTHERAPY BLOCKED BY NEUTROPHILS

Aspergillus hyphae Δεισδύουν στους ιστούς και στους πνεύμονες με τη βοήθεια λυτικών ενζύμων - secr aspartic - proteases - phospholipases

H aspergillosis μέσα ή έξω από το Νοσοκομείο? Ιδια πιθανότητα Άγνωστη η περίοδος επώασης Εντός Νοσοκομείου > 1 εβδομάδα από εισαγωγή κατασκευές πλησίον Νοσοκομείου Εκτός Νοσοκομείου Νερό Νοσοκομείου, συσκευές νερού κ.λ.π. Patterson et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:104-8 Dimopoulos et al, Intensive Care Med. 2004 Nov;30(11):2080-5 Anaissie et al, Clin Infect Dis 2002; 34:780-9

Mικροσκοπική εξέταση Aspergillus fumigatus = BAL Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Καλλιέργεια και ταυτοποίηση dichotomous branching

Dimopoulos G, Salmon I. Macroscopic findings from autopsy in 222 patients.

Διαγνωστική Προσέγγιση σε Aspergillosis βιοψία Πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις (BAL) ειδικότητα (40-60%) Απεικόνιση Εργαστηριακή διάγνωση

Aspergillus Galactomannan (GM) ELISA BIO-RAD (Platelia Aspergillus) Approved by FDA in May 2003 Accepted as microbiological criterion for diagnosis of AI Results in 3 hours

Galactomannan ELISA test (Platelia Aspergillus) No.Asp / Sens Spe PPV / NPV Controls Maertens 71 / 172 93% 95% 93% / 95% 1999 Herbrecht 153 / 644 26% 99% 92% / 83% 2002

Multiplex real-time light cycler PCR for three Aspergillus species Athanassiadou et al. Pediatr Blood Cancer, 2005 a & b, b Mycology Laboratory, Medical School, University of Athens β-globin: internal control

PCR tests for Aspergillus No.Asp / Sens Spe PPV / NPV Controls Hebart 8 / 76 100% 65% 15% / 100% 2000 Kami 33 / 89 79% 92% 79% / 92% 2001 Buchheidt 33 / 34 92% 81% 49% / 98% 2001

Διηθητική ασπεργίλλωση - Κριτήρια Mycoses Study Group - Τεκμηριωμένη Θετική ιστολογική + Θετική καλλιέργεια για Aspergillus από την ίδια θέση σε απουσία ιστολογικής διάγνωσης θετική καλλιέργεια ιστού ληφθέντος με παρεμβατική μέθοδο (διαβρογχική βιοψία ή διαδερμική δια βελόνης)

Διηθητική ασπεργίλλωση - Κριτήρια Mycoses Study Group - Πιθανή Ακτινολογική εικόνα συμβατή με διηθητική ασπεργίλλωση + 2 καλλιέργειες πτυέλων θετικές ή 1 BAL θετική με παρουσία διχοτομούμενων υφών σε κυτταρολογική BA ή CT θώρακος συμβατή + άμεσο παρασκεύασμα ή καλλιέργεια πτυέλων ή BAL θετικά ή θετικό αντιγόνο (BAL ήπλάσμα) σε 2 διαδοχικά tests ή τουλάχιστον 2 θετικές PCR από ΒΑL

Διάγνωση ΙΑ κλινικά κριτήρια (EORTC/NIAID MSG) μείζονα - halo sign, air-crescent sign, κοιλότητα ελάσσονα -βήχας, θωρακικό άλγος, αιμόπτυση, δύσπνοια, πλευριτική τριβή ή νέα διηθήματα, πλευριτική συλλογή Ascioglu et al CID 2002;34:7-14

Θολερότητα με «άλω» -Hallo Sign- Trichosporon,Penicillium,Fusarium Eνδημικοί μύκητες(coccidioidomyces) Νοκάρδια, Ps.aeruginosa, TBC,CMV,HSV Βρογχοκυψελιδικό Ca, MALT, ν.wegener Won et al Radiology 1998:208;777-82

Ασθενής με Λευχαιμία και μεταμόσχευση μυελού Από τριμήνου εμπύρετο Επιδείνωση και Αν. Ανεπάρκεια Βιοψία Aspergillus fumigatus

Διάγνωση ΙΑ - μικροβιολογικά κριτήρια - - Θετική καλλιέργεια από πτύελα ή BAL - Θετικό Αg σε BAL, CSF ή >2 θετικά δείγματα σε αίμα Ascioglu et al CID 2002;34:7-14

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΣΠΕΡΓΙΛΛΩΣΗ ΥΠΟΠΤΑ ΣΗΜΕΙΑ Απλή ακτινογραφία θώρακος Νέες πνευμονικές διηθήσεις σε εμπύρετη ουδετεροπενία υπό θεραπεία - Εικόνα ασπεργιλλώματος (fungus ball) Αξονική τομογραφία πνευμόνων θολερότητα με «άλω» ημισεληνοειδής διαύγαση πλευριτική εντόπιση πνευμοθώρακας

Λοιμώξεις από Aspergillus spp. σε ασθενείς με ΧΑΠ 2984 εισαγωγές στη ΜΕΘ 489 θάνατοι 222 νεκροψίες Διάχυτη Ασπεργίλλωση 6 (2.7%) ασθενείς 5 απ αυτούς ήταν ασθενείς με ΧΑΠ Dimopoulos et al, J Chemother. 2003 Feb;15(1):71-5.

Study Year Number of Patients Outcome Aspergillus Isolation Steroid Treatment Diagnosis confirmation Tankanow et al 1988 1 NS SP YES Autopsy Wiest et al 1989 3 NS SP,PSB,BAL YES Autopsy Palmer et al 1991 1 NS BA YES Autopsy Thommi et al 1991 2 NS BAL,PSB, LB YES Autopsy Rodriguez et al 1992 5 NS SP,LB YES Autopsy Crean et al 1992 1 NS PSB YES Autopsy Conesa et al 1995 1 NS BAL YES CT-scan and Autopsy Pittet et al 1996 2 NS BAL, BA YES CT-scan and Autopsy Rello et al 1998 8 NS BAL,PSB, BSP YES CT-scan and Autopsy Franquet et al 2003 9 NS LB YES CT-scan and Autopsy Dimopoulos et al 2002 5 NS BAL, SP YES Autopsy

Ασθενής με ΧΑΠ / παλιά TBC ΑECB υπο κορτικοστεροειδή Πυρετός αγνώστου αιτιολογίας ΒΕ = Aspergillus (+) Ag = Aspergillus (+) Voriconazole Διάρκεια θεραπείας = 28 ημέρες Τελική διάγνωση : Πιθανή IA

Λοιμώξεις από Aspergillus -ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος - Προοπτική μελέτη Ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος και λοίμωξη κατά την εισαγωγή ή νοσηλεία 278 pts με 435 επεισόδια πυρετού και / ή αποδεδειγμένη λοίμωξη 38 επεισόδια βακτηριαιμίας / μυκηταιμίας 1. Gram (-) 64% 2. Gram (+) 25% 3. Μύκητες 8% Berghmans et al. Chest 2003;124(1):114-20.

Παθογόνα ανάλογα με την εστία λοίμωξης Berghmans et al, Chest 2003;124(1):114-20 S pneumoniae/ Pathogens Pulmonary Urinary Bact ENT Skin Other Total Streptococci 23 1 8 1 1 34 S aureus / Other Gram (+) 19 2 15 2 38 Gram (-) 152 31 7 3 6 2 201 C difficile 6 6 Mycobacterium tuberculosis 2 2 Chlamydia pneumoniae 1 1 Mycoplasma hominis 1 1 Pneumocystis carinii 1 1 C albicans 1 10 2 4 17 Other Saccharomyces Candida sp 5 5 cerevisiae 1 1 Aspergillus sp 1 1 Herpesviridae 2 1 3 Cytomegalovirus 1 1 Total 201 34 31 20 13 13 312

Διάγνωση και θεραπεία Aspergillosis Treatment Temperature ( ( C) Disease likelihood 10 x10 9 /L) Granulocytes (log 10 4 40 1 39 38 37 36 10 0 1 0.1 From JP Donnelly Prophylaxis Empirical -14 Remote PCR + Galactomannan+ Possible Pre-emptive emptive Probable disease Culture + Specific Tissue + Proven -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 Days after transplant

Στρατηγική αντιμετώπισης λοιμώξεων από Aspergillus spp. At risk 3 x weekly GM-ELISA ELISA GM positive OR yes abnormal chest X-rayX OR > 5 d unexplained fever no CT scan EORTC/MSG criteria

Mια άλλη στρατηγική At risk Clinical features yes no Microbiological evidence yes no yes no possible eg. CT scan halo-sign or air-crescent sign Prevalence 10% probable yes no unlikely therapy Pre-emptive emptive therapy wait-and and-see

Oριστική Διάγνωση Bronchoscopy Sputum Bronchoalveolar lavage Fine needle aspirate Biopsy Brush Lung biopsy

EORTC Definitions of IFI (CID 2002:34;7-14) HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY Neutropenia >96h ARNF GvHD >3 w corticosteroids prior mycosis AIDS Immunosuppressives Halo sign Air-crescent sign Radiological evidence Unexplained papular or nodular skin lesions Chorioretinitis Endophthalmitis Culture of mould from tissue, aspirate, BAL or sputum Fungus seen in tissue or sterile body fluid Aspergillus antigen in BAL, CSF or >2 blood + OR HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY + + HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY + + + HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY TISSUE POSSIBLE PROBABLE PROVEN

Ενδημικές και Άλλες Μυκητιάσεις

Endemic mycoses Areas of endemicity Clinical presentations Diagnostic tests Treatment Histoplasmosis Ohio and Mississippi River valleyseastern half of the United States, Latin America, Tropical Africa Asymptomatic Acute and chronic, pulmonary Acute disseminated Cultures of blood, bone marrow, BAL etc, Antigen Detection, Skin testing not useful for Diagnosis Amphotericin B Itraconazole after clinical stability Blastomycosis South central and southeastern United, StatesOhio and Mississippi River Valleys, Canadian provinces, Great Lakes, and areas of Canada and New York, along the St. Lawrence River Africa Subclinical Acute pneumonia Subacute or chronic respiratory illness Disseminated Culture or direct visualization of the fungus No serologic, skin test or antigen detection method are useful Amphotericin B Itraconazole after clinical stability Coccidioidomyco sis Southwestern United States (Arizona, California, and parts of New Mexico, Nevada, Utah, Texas), Central America (Mexico, Guatemala, Honduras, Nicaragua), South America (Argentina, Colombia, Paraguay, Venezuela) Acute pulmonary Persistent pneumonia, nodule or cavity Chronic progressive pneumonia Disseminated Serologic testing Culture, especially of skin and bones, and histopathology Skin testing has limited diagnostic utility Amphotericin B Itraconazole or f luconazole after clinical stability Paracoccidioido mycosis Latin America Primary, benign pulmonary infection Disseminated form Smear or histological section or culture of clinical specimen Serologic testing Amphotericin B Azoles Sulfonamides (sulfadiazine etc) Penicilliosis Southeast Asia Reticulonodular or diffuse alveolar infiltrates Smear, culture or histopathological sections Amphotericin B Fluconazole, itraconazole Sporotrichosis Midwestern River valleys (especially the Mississippi and Missouri River valleys) Primary pulmonary Lymphocutaneous Culture or biopsy Amphotericin B Itraconazole

Histopathological appearance of blastomycosis of bone Δερματική blastomycosis Blastomyces dermatitidis Microscopical appearance of Blastomyces dermatitidis

Πολύμορφο Ερύθημα σε ασθενή με πρωτοπαθή πνευμονική coccidioidomycosis

Δερματικές βλάβες από Mucormycosis Pre-treatment After treatment Aspergillus lesion

Ρινο- εγκεφαλική mucormycosis

Δερματική mucormycosis

Absidia corymbifera sporing structures Absidia corymbifera Microscopical appearance of Rhizopus rhizopodiformis

Fusarium spp. - Ρινική κυτταρίτις και ιγμορίτις- Papular lesions Necrosis on hard palate Paranasal sellulitis Iδια με aspergillosis Συνήθως διάχυτη νόσος Nucci & Anaissie. Clin Infect Dis 2002; 35: 909

Cryptococcus neoformans culture Histopathological appearance of Cryptococcus neoformans ΣυνήθωςσεασθενείςμεAIDS Στο 5-10% απ αυτούς στην Ευρώπη και Β. Αμερική C. neoformans Στο 30% στη Κεντρική Αφρική C. gattii cause of disease in AIDS patients, even in Africa.

Cryptococcus neoformans sto ENY

Δερματική cryptococcosis

Coccidioides immitis arthrospores Microscopical appearance of Coccidioides immitis spherules in pus

Στοματικό έλκος σε ασθενή με histoplasmosis

Histopathological appearance of lung calcifications in a patient with histoplasmosis Histoplasma capsulatum conidia

The main players Huh. You guys get all the attention

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

Αντιμυκητιασικά φάρμακα Ravucon Caspofungin Anidulafungin XMP 14 Sordarins Micafun Voricon 12 Posacon 10 5-FC Ketoconazole Griseofulvin Miconazole L-Am ABCD ABLC Fluconazole Terbinafine Itraconazole Amphotericin B (1958) 8 6 Nystatin 4 2 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Στόχοι των Αντιμυκητιασικών Φαρμάκων nucleic acid synthesis protein synthesis cholesterol human fungus nucleic acid synthesis protein synthesis ergosterol chitin synthesis glucan synthesis mannan synthesis

Aντιμυκητιασικά φάρμακα Αζόλες Πολυένια Κανδίνες εχινοκανδίνες πνευμονοκανδίνες Pradimicins Benanomycins Nikkomycins Allylamines Thiocarbamates ΥΠΟ ΕΞΕΛΙΞΗ

Aντιμυκητιασικά φάρμακα Αζόλες Ιμιδαζόλες Τριαζόλες Πολυένια -Κλοτριμοξαζόλη -Κετοκοναζόλη -Μικοναζόλη Αμφοτερικίνη Β -Συμβατική -Λιποσωμιακά παράγωγα Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Βορικοναζόλη Ποσακοναζόλη Ραβουκοναζόλη Κανδίνες Εχινοκανδίνες και Πνευμονοκανδίνες -Κασποφουγκίνη -Μικαφουγκίνη -Ανιντουλαφουγκίνη

Δραστικότης κυριότερων αντιμυκητιασικών Class/Genus/Species C.albicans AMB FLU ITRA VORI POSA CANDIN C. tropicalis C.parapsilosis C.krusei? C.glabrata C.neoformans A.fumigatus Zygomycetes F.solani S. apiospermum H. capsulatum B. dermatitidis C. immitis P. brasiliensis???/+ Donnelly & de Pauw. CMI 2004, 10 (Suppl.1): 107

ΑΖΟΛΕ Σ Ιμιδαζόλες - κλοτριμοξαζόλη, κετοκοναζόλη, μικοναζόλη Τριαζόλες - φλουκοναζόλη - ιτρακοναζόλη - βορικοναζόλη - ποσακοναζόλη

Τριαζόλες - Αναστέλλουν την 14 α-δεμεθυλάση της λανοστερόλης (ένζυμο απαραίτητο για τη σύνθεση της εργοστερόλης) που εξαρτάται από το Ρ-450. - Χορηγούνται ΡΟ και IV

Δόσεις Αζολών Fluconazole Ιtraconazole Voriconazole 400mg x 2 έως 800 mg x 2 200 mg x 2 /ημέρα έως και 300 χ2 σε σοβαρές λοιμώξεις 6 mg /kgr bw x 2 (δόση εφόδου) 4 mg /kgr bw x 2 (μετά τη 1η ημέρα)

Voriconazole vs Ampho B σε ασπεργίλλωση Overall success rate at week 12 (MITT) Voriconazole Ampho B Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002

Voriconazole vs Ampho B σε ασπεργίλλωση Voriconazole Ampho B Herbrecht et al NEJM 2002

Συμβατική Amphotericin B H 3 C O H OH OH HO H H H CH O 3 H H OH H OH H OH H OH O OH H H H COOH H 3 C H O OH H NH 2 H O H OH CH 3

Λιποσωμιακά παράγωγα AmfoB ampho B lipid complex liposomal ampho B ampho B colloidal dispersion Hiemenz JW, et al. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144.

Μηχανισμοί Δράσης Fungal wall Cytoplasm Fungal cell membrane Electrolyte loss Amphotericin B Adler-Moore J, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1):21-30. Adler-Moore J. Bone Marrow Transplant. 1994;14(suppl 5):S3-S7. Adler-Moore JP, et al. J Liposome Res. 1993;3:429-450.

Δόσεις Αμφοτερικίνης Β Συμβατική 0.5-1 mg /kgr /ημέρα Αmfotericin B Λιποσωμιακά παράγωγα 3-6 (έως και 10) mg/kgr /ημέρα

Liposomal Amphotericin B is Superior to Amphotericin B Deoxycholate (AMB-d) in Reducing Inflammatory Lung Injury (ILI) and Fungal Burden in Corticosteroid-Treated Mice with Invasive Pulmonary Aspergillosis AMB-d 1 mg/kg L-AMB 10 mg/kg Lewis et al. ICAAC 2005

- Liposomal ampho B vs CAB - Patients, % 75 65 55 45 35 25 15 Day 1 (no premedication) 44 17 18 54 liposomal ampho B 3 mg/kg/day (n = 343) CAB 0.6 mg/kg/day (n = 344) 5-5 Fever* Chills/rigors CAB = Conventional amphotericin B. P.001 (liposomal ampho B versus CAB) Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;340:764-771. 771.

ΕΧινοκανδίνες Κασποφουγκίνη - υδατοδιαλυτή εχινοκανδίνη - μόνο παρεντερικά - δεν χρειάζεται μετατροπή της δόσης σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Νεότερα αντιμυκητιασικά Φάρμακο Posaconazole Ravuconazole Micafungin Anidulafungin Σχόλια MICs από AB/Vorico-, Asp terreus ευαισθησία Όχι διασταυρούμενη αντοχή με azoles Μελέτες Salvage : effective 53-85% Περισσότερο δραστική, αποτελεσματική σε πειραματικά μοντέλα από AB -στατική έναντι Aspergillus, δεν διέρχεται καλά στο ΚΝΣ. Εμμένουσα galactomannaemia CSF+/- Εμμένουσα galactomannaemia Τοξικότητα με στεροειδή?

Oδηγίες NCCLS* για την ευαισθησία των αντιμυκητιασικών φαρμάκων σε λοιμώξεις απο Candida spp. Φάρμακο Ευαίσθητο Δοσοεξαρτώμενο Αντοχή ΜICs (μg/ml -1 ) ΜICs (μg/ml -1 ) ΜICs (μg/ml -1 ) fluconazole 8 16-32 64 5-fluorocytosine 4 8-16 32 Ιtraconazole 0.125 0.25-0.5 1 Amphotericin B 1 2 ΝCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards 1997

Αντοχή στα αντιμυκητιασικά Επίκτητη : C. albicans Fluconazole? Itraconazole A. fumigatus? Itraconazole?AmB Ενδογενής : C. glabrata Fluconazole?Itraconazole C. krusei Fluconazole

Συνδυασμοί αντιμυκητιασικών ΑmB + flucytosine Bennett et al, NEJM 1979;301:126-131 AmB + fluconazole Solomkin et al, Arch Surg 1982;177:1272-75 AmB + fluconazole Rex et al, CID 2003;36: 1221-8 Caspo + AmB? Vori + AmB? Vori + Caspo-? Σε πειραματικά μοντέλα διάχυτης μυκητιασικής λοίμωξης η χρήση του συνδυασμού ΑmB + itra ή ketocαπεδείχθη ανταγωνιστική. - μηνιγγίτις απο cryptococcus spp. - περιτονίτις απο Candida spp. - candidemia σε μη ουδετεροπενικούς - Αναμένονται αποτελέσματα -Polak et al, Chemother, 1982;28:461-79 -Polak et al, Chemother, 1987;33:381-95

In vivo δεδομένα Candin + AmB CFG: (Flattery, ICAAC #J-61, 98) Value seen in DBA2/N mice, but not pancytopenic mice MFG: (Kohno, ICAAC #1686, 00); (Nakajima, ICAAC #1685, 00) Candin + azole VOR + CFG: (Kirkpatrick, AAC 46:2564, 02) RAV + MFG: (Petraitiene, ICAAC M-857, 02) Διάφορες άλλες μελέτες MFG + AmB: Neutral (Capilla-Luque, ICAAC J-1834, 01) Cilofungin + AmB: Negative (Denning, AAC 35:1329, 91)

Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Αναδρομική μελέτη σε 996 ασθεν Διηθητική aspergillosis 47 συνδυασμός Rx > 5 ημέρες με >/= 2 διαφορετικά φάρμακα 51% ασθενείς = caspofungin+voriconazole Επιτυχία 67-88% Χρόνος απάντησης 7 ημέρες Kakka et al 2004

Voriconazole Plus Caspofungin Combination Therapy Overall Survival Fungal-related Mortality Probability of Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.048 Combination group Voriconazole group Probability of Death Due to IA 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.024 Voriconazole group Combination group 0 15 30 45 60 75 90 Days Since Diagnosis of IA 0 15 30 45 60 75 90 Days Since Diagnosis of IA Marr KA et al. CID 2004

Για άλλους συνδυσμούς Πολλά αλλά χωρίς ουσία.. NikZ + candin ή azole Azoles + quinolones FLU + trova = AmB Rhizopus model Rifampin, azithromycin, tetracycline Protein synth. Inhibitors: Often positive in vitro Cyclosporine plus azoles ή candins Makes azoles cidal in endocarditis models! Chiou AAC 45:3310, 01; Li AAC 43: 1401, 99; Capilla-Luque ICAAC #J-1834, 01; Sugar AAC 44:2004, 00; Sugar AAC 41:2518, 97; Shalit 46:2442, 02; Arroyo AAC 11:21, 77; Clancy AAC 42:509, 98; Clancy JAC 41:127, 98; Ernst RID 5:S626, 83; Graybill RID 5:S620, 83; Hughes AAC 25:560 & 26:837, 84; Huppert AAC 5:473, 1974; Kitahara JID 133:633, 1976; Marchetti AAC 44:2373, 00; Marchetti AAC 44:2932, 00; Heitman EMBO J 21:546, 02

Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Συνδυασμός n tested n antagonistic n synergistic AMB+ITRA 14 2/14(11%) AMB+VORI 29 5/29(17%) AMB+POSA 1 1/1 AMB+RIF 17 8/17(47%) AMB+CASPO 41 7/41(17%) AMB+5FC 12 2/12(17%) AMB+VORI 28 4/28(14%) VORI+CASPO 26 4/26(15%) ITRA+TERBIN 5 2/5(40%) Fothergill et al 2004

Για πόσο χρόνο? έως 14 ημέρες για λοιμώξεις από καθετήρες έως και 5 ημέρες 2 εβδομάδες μετά από τη τελευταία αρνητική καλλιέργεια συνολική δόση (π.χ.3gr για αμφοτερικίνη) 4-6 εβδομάδες

H απάντηση στη θεραπεία Πυρετός = διαρκεί πολύ CT-scan : όχι γρήγορα Ag +++ = εξαρτάται GM 1.0 από αρχική τιμή προγνωστικός δείκτης επιτυχίας 1 Caillot et al JCO 2001 2 Boutboul et al CID 2002

Πρόληψη από τις Μυκητιασικές Λοιμώξεις

Πρόληψη για λοιμώξεις από Candida spp. Αποφυγή έκθεσης αποικισμός μετάδοση από προσωπικό Εγκαιρη εντόπιση εστιών Σηπτική θρομβοφλεβίτις, αρθρίτις, ενδοφθαλμίτις Πνευμονία από Candida = σπάνια Εμβολιασμός???

Προφύλαξη - Λοιμώξεις από Candida σε ΜΕΘ χειρουργική Meta-analysis 9 RCTs (7 διπλές τυφλές) 1226 ασθενείς με τραύμα Keto- (3 μελέτες), Fluco-(6) vs placebo (8) ή μη θεραπεία Αποτελέσματα Προφύλαξη με azoles δείκτη candidemia RR 0.30, 95% CI 0.10-0.82 και ολική θνητότητα RR 0.60, 95% CI 0.45-0.81 Crucianni M et al, Intens Care Med 2005,31:1479-87

Προφύλαξη -χορήγηση ΡΟ nystatin Προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη 98 ασθενείς σε ΜΑ 51 pts στην ομάδα με nystatin / 47 control ΡΟ nystatin 3x10 6 U /ημέρα ή μη χορήγηση Αποικισμός με Candida 25% στην ομάδα control vs 0% ομάδα ελέγχου Πολυπαραγοντική ανάλυση Ανεξάρτητοι παράγοντες για αποικισμό Νοσηλεία στη ΜΕΘ (OR 1.05, 95% CI 1.05-1.10, p=0.02) Normand S et al, Intens Care Med 2005,31:1508-1513

Προεγχειρητική Προφύλαξη Ενδογενείς ζύμες (yeasts) Aποικισμός κατά τη χειρουργική τομή μεταμόσχευση παγκρέατος (A) 1 μεταμόσχευση ήπατος (B) 2 Fluconazole = 400 mg/ημέρα για 1 εβδομάδα Επίπτωση μυκητιασικών λοιμώξεων A = 6% vs 10% B = 6% vs 23% (p<0.001) 1 Benedatti E et al, J Am Coll Surg 1996, 183:307-316, 2 Winston DJ et al, Ann Intern Med 1999, 131:729-37, 3 Goodman JL et al NEJM 1992;326:845-51

Ποιό αντιμυκητιασικό Αzoles ή echinocanids? Itra- vs Fluco- (liver transplant) 1 - επίπτωση IFI : 9% vs 4% (p=0.25) - ανεπιθύμητες ενέργειες από ΓΣ (Itra-) Itra- vs Fluco- (long term prophylaxis HSCT) 2 - επίπτωση IFI : 9% vs 25% Οι αζόλες επιδρούν στο μεταβολισμό της cyclophosphamide 1 Winston DJ et al Transplantation 2002;74:688-695, 2 Winston DJ et al Ann Intern Med 2003;138:705-713

Ποιό αντιμυκητιασικό? Posaconazole, Voriconazole - αναμένονται οι μελέτες Echinocandins -Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή 1 -mica- 50 mg vs 400 mg fluco ημέρα για > 5 ημέρες -Mica- arm vs Fluco-arm -lower incidence of IFI : 1 vs 7 (p=0.07) 1 van Burik JA et al, Clin Infect Dis 2004;39:1407-1416

Ο ρόλος του εμβολιασμού?? Παράγοντες κινδύνου μικρής διάρκειας (4-6 εβδομάδες) εμβολιασμός = προστασία μικρής διάρκειας Αgglutination-like sequence 1 (ALS1) gene adhesin που προσδένεται στα ανθρώπινα κύτταρα Als protein καθορίζεται από περιοχές N-terminal Ανασυνδυασμένη N-terminal domain Als1p (rals1p-n) χρησιμοποιήθηκε ως εμβόλιο Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2):999-1003 Εκφράζεται στις επιφάνειες κυττάρων γιατί τα αντισώματα έναντι αυτής μειώνουν τη προσκόλληση της C. albicans στα ενδοθηλιακά κύτταρα

Εμβόλιο έναντι candidiasis πειραματικό μοντέλο Μηχανισμός προστασίας Επαγωγή τύπου 1 ανοσίας Delayed type hypersensitivity στο αντιγόνο Mm Footpad swelling 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Control * rals1p-n Inflammatory score per tongue 20 15 10 5 0 Control * rals1p-n Subcutaneous vaccination inducing in vivo DTH response in Immunocompetent mice Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2):999-1003

Εκβαση % Survival 100% 80% 60% 40% Days post infection 20 μg Adj 20% 0% 200 μg 0 5 10 15 20 25 Als1p dose during subsequent disseminated candidiasis 2 4 6 8 10 12 Als1p dose during rapidly fatal inoculation of 10 6 blastospores of C. albicans Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2):999-1003

Πρόληψη λοιμώξεων από Aspergillus spp.

ΠΡΟΛΗΨΗ Πρόωρη επέμβαση INHALATION COLONIZATION INFECTION Dissemination 11 22 33

Εργα Κατασκευών 7.0 6.0 5.0 % 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 Absent Present Winter Spring Summer Autumn Wald et al. J Infect Dis 1997;175:1459 season

Πηγές Aspergillus spp. Environment Food long list Sharing of salt and pepper pots autoclave pepper Standing water Ice-making machines Fomites carpets/furniture/fabrics/soft toys Assessment Structural survey Air Surfaces Dust Water analysis Fabrics Carpets Relative humidity Anaissie et al, Clin Infect Dis 2002; 34:780-9

Aspergillus Aerosols Conidia hospital water supplies Gradient of aerosolized concentrations between bathrooms and bedrooms Higher airborne spore concentrations when water is running (?) Water 168 filtered water samples in a children ITU 20 water-related surfaces: swabbed Moulds recovered from all water samples Aspergillus fumigatus Water-related surfaces 25% positive for moulds only 2 samples positive for A. fumigatus Anaissie et al., CID 2001; 33: 1546-1548, Warris et al. JHI 2001; 47: 143-148

Αποφυγή έκθεσης laminar airflow plus HEPA filtration and high air-exchange rate HEPA filtration alone did not prevent contamination during renovation A standard protocol for aerobiological surveillance is needed HEPA filtered air Open ward :? General hospital areas :? Outdoor air : highly variable / seasonal Cornet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 508-513. 513.

D Επίμονος πυρετός >96 ώρες Πυρετός αγνώστου αιτιολογίας Νεφρική λειτουργία Φυσιολογική Παθολογική Συμβατική Λιποσωμιακή Αμφοτερικίνη Β Αspergillus spp. Kλινικά αποδεδειγμένη μυκητιασική λοίμωξη Candida spp. -καλλιέργειες (+) -καλλιέργειες (+) -συμπτώματα από πνεύμονες -μυαλγίες, δερματικές βλάβες -ευρήματα από CT-θώρακα -ενδοφθαλμίτιδα -BAL (+) -oισοφαγίτιδα, βλεννογονίτιδα -επιδημιολογία χώρου -ενδαγγειακοί καθετήρες Κακή Ανοχή Αποτελεσματικότης Καλή Ανοχή Αποτελεσματικότης Συνεχίζει η αγωγή Ανοχή καλή ή κακή Αποτελεσματικότης κακή Boρικοναζόλη (? Iτρακοναζόλη) Καλή Ανοχή Αποτελεσματικότης καλή Συνέχιση θεραπείας ή χορήγηση από του στόματος Φλουκοναζόλη Κακή Ανοχή Αποτελεσματικότης καλήήκακή Κασποφουγκίνη Δημόπουλος και συν. Πνεύμων 2004 αναπροσαρμογή κατόπιν αδείας από DePau

Mελλοντική στρατηγική Κυτταροκίνες G(M)-CSF Διάγνωση Μείωση έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Χειρουργείο