Πρόληψη σακχαρώδους διαβήτη ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ 1942 τύπου 2: είναι εφικτή; Ηλίας Ν. Μυγδάλης Παθολόγος Συντονιστής Διευθυντής Β Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα 31 ο πανελλήνιο Ετήσιο Συνέδριο ΕΛΕΜΕΔ Πέμπτη 9 Νοεμβρίου 2017 Θεσσαλονίκη
Σύγκρουση συμφερόντων (conflict of interest) Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων
Πρόληψη ΣΔτ2 Πληθυσμιακή: εφαρμογή πρόληψης σε ολόκληρο τον πληθυσμό Στοχευμένη βάσει του βαθμού κινδύνου εμφάνισης ΣΔτ2 Άτομα με προδιαβήτη Άτομα με παχυσαρκία Συγγενείς Α βαθμού σε άτομα με ΣΔτ2
Πρόληψη ΣΔτ2 Καθυστέρηση στην εμφάνιση ΣΔτ2 Διατήρηση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου Πρόληψη ή καθυστέρηση της εμφάνισης των μικροαγγειακών επιπλοκών και πιθανά των μακροαγγειακών επιπλοκών
IFG Impaired fasting glucose Διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας 110-125 mg/dl IGT Impaired glucose tolerance Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη 2h γλυκόζη (75g OGTT) 140-199 mg/dl
Προδιαβήτης 1. Oι IFG και IGT ονομάζονται και «προδιαβήτης» 2. Οι IFG και IGT σχετίζονται με εμφάνιση ΣΔτ2 στο μέλλον όπως και με αύξηση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά συμβάματα
IFG και IGT Ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔτ2 για τα άτομα με IFG/IGT θεωρείται περίπου ισοδύναμος (με μικρή υπεροχή της IGT) και υπολογίζεται περίπου σε 25-30% στα επόμενα 3-5 έτη Ο κίνδυνος γι αυτούς που έχουν τόσο IFG όσο και IGT θεωρείται περισσότερο αυξημένος (περίπου 50% σε 5 έτη) Τα άτομα με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ (όπως παχυσαρκία και οικογενειακό ιστορικό ΣΔ) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο
Type 2 diabetes is characterised by insulin resistance and β-cell dysfunction Insulin and β-cell failure Insulin sensitivity Compensatory hyperinsulinaemia Hyperglycaemia Plasma insulin Progressive β-cell failure Failed ß cells Plasma glucose Progressive insulin resistance Normal Pre-diabetes Diabetes Macrovascular complications Microvascular complications Adapted with kind permission of CJ Bailey, modified from Type 2 Diabetes in Practice, 2nd edition. Krentz AJ, Bailey CJ. London, UK: Royal Society of Medicine Press, 2005.
Η Φυσική Πορεία του Διαβήτη Τύπου 2 Ευαισθησία στην ινσουλίνη Έκκριση ινσουλίνης 30% 50% 70% 100% Διαβήτης τύπου 2 Μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη Διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης Φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη 50% 70-100% 150% 100% Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S1-S7.
Islet equivalents of pancreatic weight β-cell Mass Declines with Progression of T2DM 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 R2=0.4079 * * * * * * * * * 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Duration of diabetes (year) * * * * * Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53: 624-632
Διαγνωστική αξία IGT και IFG για CVD 1. IGT και IFG συνοδεύονται με υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και άλλους παράγοντες μεταβολικού συνδρόμου (υπερινσουλιναιμία, AER, φλεγμονώδεις και αιμοστατικούς παράγοντες) 2. IMT IFG - IGT vs μάρτυρες IMT = I-IFG vs μάρτυρες RIAD study IMT I-IGT vs μάρτυρες 3. Μεγαλύτερη συσχέτιση μεταγευματικής γλυκόζης (2h-OGTT) απ ότι η γλυκόζη νηστείας (IFG)
Διορθωμένος σχετικός κίνδυνος στεφανιαίας νόσου σε άτομα με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης Μελέτη 1. Whitehall 2. Paris 3. Finland 4. Bedford 5. Honolulu 6. Rancho Bernardo 7. Busselton 8. Framingham 9. Chicago Γυναίκες - - - - 5,16-1,80 2,60 1,10 Άνδρες 2,00 1,90 2,00 1,42 1,50 1,17 1,20 1,00 1,19
Παρέμβαση στον τρόπο ζωής Δίαιτα Απώλεια βάρους Άσκηση Κάπνισμα
Η επίδραση της δίαιτας στην πρόληψη του ΣΔτ2
Women s Health Initiative Dietary Medification Trial (WHI DHT) 1. 48.000 γυναίκες, μέση ηλικία 62 έτη, χωρίς ιδιαίτερους παράγοντες για εμφάνιση ΣΔ 2. α. Δίαιτα χαμηλή σε λίπος (20% των συνολικών θερμίδων) β. Συνήθη δίαιτα 3. Μετά από 8 χρόνια παρακολούθησης δεν υπήρχαν διαφορές στην επίπτωση του ΣΔ. Η διαφορά στο βάρος ήταν λιγότερη των 2 Κq 4. Σημασία έχει η απώλεια βάρους παρά η σύσταση του διαιτολογίου Tinker LF et al. Arch Intern Med 2008, 168:1500
Μεσογειακή Δίαιτα (Μελέτη PREDIMED) Η Μεσογειακή δίαιτα (χρήση ελαιολάδου, ξηρών καρπών, φρούτων, λαχανικών) επέφερε μείωση στην επίπτωση του ΣΔτ2, ανεξάρτητα από τη μείωση του σωματικού βάρους Περιορισμός μελετών: μικρή διάρκεια, μικρός αριθμός, αρκετοί συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου είχαν αποσυρθεί ενωρίς Δεν κατέστη δυνατό να διαπιστωθεί ποιο συστατικό της Μεσογειακής δίαιτας είχε προστατευτική επίδραση Salas-Salvado J et al. Diabetes Care 2011, 34:14 Salas-Salvado J et al. Ann Intern Med 2014, 160:1
Eriksson et al. Prevention of Type 2 DM by diet and physical exercise: The 6-y Malmő study. Diabetologia 1991, 34:891-898 1. 41 ΣΔτ2, 161 IGT 2. Βελτίωση στην ανοχή στη γλυκόζη και στα επίπεδα ινσουλίνης μετά από γεύμα παρά τη σχετικά μικρή απώλεια βάρους 3. ΣΔτ2: 28% φυσ., 26% IGT, 46% ΣΔτ2 4. IGT: 69% φυσ., 21% IGT, 10% ΣΔτ2 5. Διάρκεια: 6 χρόνια
Μελέτη Da-Qing Κίνας 576 ΙGΤ Τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερις ομάδες (μάρτυρες, ειδική διατροφή μόνο, άσκηση μόνο, και τα δύο) Περίοδος παρακολούθησης: 5.6 έτη Στις τρεις ομάδες παρέμβασης μειώθηκε σημαντικά η εμφάνιση του ΣΔ (μείωση επίπτωσης ~ 50%)
Finnish Diabetes Prevention Study 522 μεσήλικα άτομα (x=55 έτη) Παχυσαρκία (ΒΜΙ 31kg/m 2 ) IGT Συνοπτικές οδηγίες δίαιτας και άσκηση Εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης Μετά 5 έτη παρατηρήθηκε 58% ελάττωση της επίπτωσης του ΣΔ στην ομάδα παρέμβασης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου Tuimilehto και συν NEJM 2001, 344:1343-50
Diet and exercise (intervention group), reduces the progression of IGT to T2DM (Finnish Diabetes Prevention Study)
Finnish Diabetes Prevention Study: γενετική μελέτη Άτομα τα οποία ήταν ομόζυγα για έναν πολυμορφισμό στο γονίδιο της ηπατικής λιπάσης (56%) είχαν λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ωφέλεια από την παρέμβαση στον τρόπο ζωής Todorova et al. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89:2019
Πρόγραμμα πρόληψης του ΣΔ (DPP) 1. 3234 άτομα, ηλικία 51 έτη, BMI 34kg/m 2, 2.8 έτη 2. 3. α) ομάδα με εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης β) ομάδα μετφορμίνης γ) ομάδα placebo α) Μείωση εξέλιξης σε ΣΔ: 58% β) Μείωση εξέλιξης σε ΣΔ: 31%
Τα καλύτερα αποτελέσματα στην ομάδα με εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης μπορεί να οφείλονται στην βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη με διατήρηση της λειτουργίας του β-κυττάρου.
Συνέχιση της μελέτης DPP ως μελέτη παρατήρησης- follow up (DPPOS) 85% των ασθενών Χ 10 έτη Δίαιτα και άσκηση 34% Μείωση επίπτωσης ΣΔ v.s. placebo Μετφορμίνη 18% Knowler wc et al. Lancet 2009, 374:1677
Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases 641 παχύσαρκες Γιαπωνέζες γυναίκες (ηλικίας 30-60 έτη), με IFG Ομάδα με εντατικοποιημένο πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης (ομάδα A) Ομάδα ελέγχου (ομάδα Β) Μετά από 36 μήνες η επίπτωση του ΣΔτ2 (με δοκιμασία OGTT, 75 g γλυκόζης) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα Α vs B (4.2 vs 5.8 ανά 100 ανθρωπο-έτη) Saito et al. Ann Intern Med 2011, 131:1352
Μετα-ανάλυση 8 μελετών Ο συνδυασμός άσκησης και δίαιτας με απώλεια βάρους έδειξε βελτίωση της ανοχής της γλυκόζης και μείωση της μετάπτωσης IGT σε Τ2ΣΔ σε σχέση με τους μάρτυρες (RR0.63 95% CI 0.49-0.79) Mauricio D και συν. Coachrane Database Syst Rev 2008, CD 003054
Κάπνισμα και ΣΔτ2 Αρκετές τυχαιοποιημένες μελέτες κατέγραψαν ότι το κάπνισμα πιθανά αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ2 Αιτιολογική σχέση; Καπνιστές (λιγότερη άσκηση, όχι υγιεινή διατροφή) Wannamethee SG et al Diabetes Care 2001, 24:1590
Φαρμακευτική θεραπεία Μετφορμίνη Γλιταζόνες Ακαρβόζη Ορλιστάτη Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ Βιταμίνη D
Πρόγραμμα πρόληψης του ΣΔ (DPP)
Μετα-ανάλυση 31 μελετών με 4570 άτομα Η επίπτωση των νέων περιστατικών διαβήτη μειώθηκε κατά 40% (odds ratio 0.6, CI 0.5-0.8), με μία απόλυτη τιμή μείωσης κατά 6% (CI 4-8) κατά μέση διάρκεια μελέτης 1.8 έτη Μείωσε τις τιμές γλυκόζης νηστείας και ινσουλίνης νηστείας Μέτρια βελτίωση του BMI, HDL, LDL, και Tg Salpeter και συν. Am J Med 2008, 121:149
Πρόγραμμα πρόληψης του ΣΔ (DPP) 1247 άτομα σε μετφορμίνη που δεν ανέπτυξαν διαβήτη OGTT μετά από διακοπή μετφορμίνης (11 ημέρες) Τα ευεργετικά αποτελέσματα της μετφορμίνης υφίσταντο Diabetes Care 2003, 26:977
Μετφορμίνη και πρόληψη του ΣΔ Υπάρχει σκεπτικισμός κατά πόσον πράγματι η μετφορμίνη δρα στην πρόληψη του διαβήτη. Τα ευρήματα πιθανά να αναπαριστούν μια συγκάλυψη της ανάπτυξης του ΣΔ παρά μια αληθή πρόληψη Οι περισσότερες μελέτες έγιναν με OGTT και με τους ασθενείς να λαμβάνουν μετφορμίνη
DREAM (The Diabetes Reduction Assessment)
ACT NOW (Actos now for prevention of Diabetes) 600 άτομα με IGT με μία ή περισσότερες συνιστώσες του μεταβολικού συνδρόμου Διάμεση περίοδος παρακολούθησης 2.4 έτη Λιγότερα άτομα σε πιογλιταζόνη ανέπτυξαν ΣΔτ2 (5.0 vs 16.7% με εικονικό φάρμακο) Τα άτομα σε πιογλιταζόνη εμφάνισαν μεγαλύτερη αύξηση του βάρους και πιο συχνά οιδήματα ενώ δεν υπήρχαν διαφορές στα καρδιοαγγειακά συμβάματα και στα κατάγματα Δεν είναι γνωστό αν το αποτέλεσμα οφείλεται περισσότερο σε καθυστέρηση παρά σε πρόληψη του ΣΔτ2
XENDOS study Σε τυχαιοποιημένη μελέτη η χορήγηση orlistat για τη θεραπεία της παχυσαρκίας x 4 έτη μείωσε την εμφάνιση διαβήτου vs. placebo (βαθμός επίπτωσης 6.2 vs 9.0%) Torgerson et al Diabetes Care 2004, 27:155
Φάρμακα του άξονα
Επίδραση στην εμφάνιση ΣΔτ2 1. Η κατά 34% μείωση της εμφάνισης διαβήτη σε ασθενείς χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης με ramipril (Micro Hope). 2. Η κατά 11% μείωση της εμφάνισης διαβήτη σε ασθενείς χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης με captopril (CAPP).
Study or sub-category Treatment n/n Control n/n OR (random) Weight % OR (random) 95% Cl 95% Cl ALLHAT ANBP 2 CAPPP LIFE SCOPE STOP-HYPERTENSION 2 VALUE HOPE PEACE CHARM-Alternative CHARM-Preserved 119/1464 138/2800 337/5183 241/4019 93/2167 93/1960 690/5267 102/2837 335/3432 44/735 47/1080 456/4173 200/2826 380/5230 319/3979 115/2175 192/3925 845/5152 155/2883 399/3472 53/745 77/1086 8.51 7.76 13.96 11.57 5.27 6.26 20.99 6.19 13.76 2.59 3.13 0.72 [ 0.58, 0.89 ] 0.68 [ 0.54, 0.85 ] 0.89 [ 0.76, 1.03 ] 0.73 [ 0.62, 0.87 ] 0.80 [ 0.61, 1.06 ] 0.97 [ 0.75, 1.25 ] 0.77 [ 0.69, 0.86 ] 0.66 [ 0.51, 0.85 ] 0.83 [ 0.71, 0.97 ] 0.83 [ 0.55, 1.26 ] 0.60 [ 0.41, 0.87 ] Total (95% Cl) 30944 35646 Total events: 2239 (Treatment), 3191 (Control) Test for heterogeneity: Chi2=12.71, df=10 (P=0.24), P=21.3% Test for overall effect: Z=7.20 (P<0.00001) 100.00 0.76 [ 0.73, 0.83 ]* 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours treatment Favours control Studies (11 studies) evaluating new-onset type 2 diabetes. * Absolute risk reduction 1.7% (95% Cl 1.3 2.1); number needed to treat=58 Diabetes Care 28: 2261 2266, 2005
The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM trial) 5300 άτομα με IFG ή IGT Ramipril 15mg/day x 3 έτη vs placebo Δεν μειώθηκε η επίπτωση διαβήτη (17.1 vs 18.5%)
The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance outcomes Research (NAVIGATOR) 9300 άτομα με IGT και έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου. Παρακολούθηση x 5 έτη. Παρέμβαση στον τρόπο ζωής Nateglinide 60mg x 3 vs. placebo (όχι επίδραση στην επίπτωση διαβήτη) Valsartan 160mg/ημέρα vs. placebo (Μείωση στην εμφάνιση διαβήτη, Hazard ratio 0.86, 95% CI 0.8- NEJM 2010, 362:1463 0.92)
Βιταμίνη D Αρκετές τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν μία αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων 25- hydroxyvitamin D και του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔτ2 Οι περισσότερες μελέτες παρέμβασης με την χορήγηση βιτ. D για την πρόληψη ΣΔτ2 ήταν αρνητικός Μετα-ανάλυση 8 μελετών που αξιολόγησαν την επίδραση χορήγησης σκευασμάτων βιταμίνης D στην γλυκαιμία και στην επίπτωση του ΣΔτ2 ήταν αρνητικές Pitas AG et al. Ann Intern Med 2010, 152:46
Συστάσεις ADA Η ADA προτείνει τη χορήγηση Μετφορμίνης για την πρόληψη της εξέλιξης του προδιαβήτη σε ΣΔτ2, ιδιαίτερα σε άτομα με BMI 35 kg/m 2 και ηλικία <60 ετών ή σε γυναίκες που εμφάνισαν διαβήτη της κύησης
Συστάσεις EMA (European Medicines Agency) 1. Οι IFG και IGT (προδιαβήτης) αποτελούν δυνητικά αναστρέψιμες καταστάσεις 2. Παρέμβαση στον τρόπο ζωής
Συμπεράσματα Οι κύριοι στόχοι ενός προγράμματος υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης για την πρόληψη της εξέλιξης του προδιαβήτη σε ΣΔτ2 συνοψίζονται ως εξής: Μείωση του σωματικού βάρους κατά τουλάχιστον 5% εφόσον είναι αυξημένο Σωματική δραστηριότητα που περιλαμβάνει τουλάχιστον 30 λεπτά μέτριας έντασης άσκηση ημερησίως τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα Μείωση του ολικού λίπους σε < 30% της ημερήσιας ενεργειακής πρόσληψης Μείωση του κεκορεσμένου λίπους (συμπεριλαμβανομένων των trans λιπαρών οξέων) σε < 10% της ημερήσιας ενεργειακής πρόσληψης Αύξηση της πρόσληψης φυτικών ινών (τουλάχιστον 25-35g ημερησίως) Ιδιαίτερα σημαντική συνιστώσα των προγραμμάτων πρόληψης πρέπει να είναι η εκπαίδευση με στόχο την προσπάθεια για αλλαγή της συμπεριφοράς των ατόμων προκειμένου να αυξηθεί η πιθανότητα υιοθέτησης και εφαρμογής των παραπάνω συστάσεων Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΔΕ (2017)