Φαρμακολογία και Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα Σωματικό Νευρικό Σύστημα

Φαρμακολογία και Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα Σωματικό Νευρικό Σύστημα Βάση οργάνωσης του ΝΣ - Νευροδιαβίβαση Εισαγωγικά στοιχεία για ΑΝΣ Θέσεις δράσης Φαρμάκων στο ΑΝΣ Παρασυμπαθητικό: σκέλος ΑΝΣ Φάρμακα που μιμούνται τη δράση του Παρασυμπαθητικού: Χολινομιμητικά Φάρμακα που ανταγωνίζονται τη δράση του Παρασυμπαθητικού: Ανταγωνιστές χολινεργικών υποδοχέων (μυοχαλαρωτικά - φάρμακα νευρομυϊκής σύναψης)

Νευρικό Σύστημα Ελεγχο κινητικής αισθητικής δραστηριότητας Συναισθηματικές Διανοητικές Λειτουργίες Ιεραρχία Κεντρομόλες ΠΝΣ Φυγόκεντροι ΠΝΣ ΚΝΣ: συνδέει κεντρομόλες - φυγόκεντρες ανώτερη επεξεργασία εκτελεστικό έλεγχο Προσαγωγό ή κεντρομόλο τμήμα (Afferent): ΚΝΣ ιστοί Απαγωγό ή φυγόκεντρο τμήμα (Efferent): ΚΝΣ ιστοί Νευρώνας Σύναψη Επικοινωνία

Νευρώνας - Επικοινωνία Τύποι συνάψεων

Synaptic vesicles Active zone

Επικοινωνία - Νευροδιαβιβαστές Νευρορυθμιστές Ακετυλοχολίνη: Μουσκαρινικοί (M 1-5 ) Νικοτινικοί (N N -N M ) Ντοπαμίνη: D 1-5 Νοραδρεναλίνη: α 1-2, β 1-3 Σεροτονίνη: 5-ΗΤ 1-13 Γλουταμικό οξύ: NMDA, AMPA, καϊνικό, μεταβοτροπικοί mglu 1-8 γ- Αμινοβουτυρικό οξύ: GABA A GABA B Ισταμίνη: H 1-3 Γλυκίνη Νευροπεπτίδια Οπιοειδή Ουσία P Νευροπεπτίδιο Υ Γαλανίνη Σωματοστατίνη ιοντικοί δίαυλοι υποδοχείς GPCR Na +, Ca 2+ (act) Cl - (inh) G s, G q/11 (act) G i (inh)

Υποδοχείς: αγωνιστές και ανταγωνιστές

Νευρικό Σύστημα (Ανατομική Λειτουργική Οργάνωση) ΠΝΣ Προσαγωγό Απαγωγό ΚΝΣ Eγκέφαλος Νωτιαίος μυελός Σωματικό Αυτόνομο

ΠΝΣ

Νευρικό Σύστημα (Ανατομική Λειτουργική Οργάνωση) ΠΝΣ Προσαγωγό Απαγωγό ΚΝΣ Eγκέφαλος Νωτιαίος μυελός Σωματικό Αυτόνομο Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό

Λειτουργική ανατομία ΠΝΣ - ΑΝΣ Προσαγωγό σκέλος Αισθητικοί νευρώνες Απαγωγό σκέλος 1. Σωματικό (έλεγχος βούλησης εκούσιες ) Κινητικοί νευρώνες Εκτείνεται μεταξύ ΚΝΣ και μυοσκελετικών κυττάρων. Νευρώνει σκελετικούς μύες 2. Αυτόνομο (ανεξάρτητο βούλησης ακούσιες) Αλυσίδα κυττάρων μεταξύ ΚΝΣ και εκτελεστικού οργάνου. Νευρώνει λείους μυς, μυοκάρδιο, αδένες και ΓΣ Διεγερτικό Ανασταλτικό

Chapter 6 Introduction to Autonomic Pharmacology

Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα Θωρακικό- Οσφυϊκό τμήμα Αυχενικά γάγγλια Γάγγλια εγκεφαλικών νεύρων οφθαλμικό πτερυγοϋπερώιο ωτικό υπογνάθιο Κρανιακό-Ιερό τμήμα Πυρήνες των εγκεφαλικών νεύρων ΙΙΙ VII ΙΧ Χ Λειτουργική οργάνωση 1. Διττή νεύρωση 2. Ιεραρχία 3. Συνεργασία Κοιλιακό γάγγλιο Άνω μεσεντέριο γάγγλιο Περιφερικά γάγγλια πνευμονογαστρικό Κάτω μεσεντέριο γάγγλιο Παρασπονδυλικά γάγγλια Έξω και έσω διάμεσες κυτταρικές στήλες στα νευροτόμια T1-L2 (θωρακικό και άνω οσφυικό) Προσπονδυλικά γάγγλια Ιερός παρασυμπαθητικός πυρήνας (ιερή μοίρα του μυελού I2-I4)

1. Διττή νεύρωση 2. Ιεραρχία

3. Συνεργασία αντανακλαστική βραδυκαρδία μετά από αργή έγχυση νορερπινεφρίνης αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού μετά από πτώση αρτηριακής πίεσης

Εισαγωγή στη Φαρμακολογία του ΑΝΣ Η φαρμακολογική άποψη της σύναψης

Η φαρμακολογική άποψη της σύναψης Τα φάρμακα που επιδρούν στο ΑΝΣ: Επιδρούν στη σύνθεση, έκκριση, επαναπρόσληψη, απενεργοποίηση ή στους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών Μιμούνται τη δράση των νευροδιαβιβαστών Αναστέλλουν τη δράση των νευροδιαβιβαστών Πρόβλεψη της φαρμακολογικής δράσης των φαρμάκων του ΑΝΣ: μηχανισμός δράσης φαρμάκου νευροδιαβιβαστές και υποδοχείς που εμπλέκονται δράση των υποδοχέων φυσιολογική ρύθμιση των οργάνων αντανακλαστική ρύθμιση

Θέση δράσης φαρμάκων Υποδοχείς (μετασυναπτικοί, προσυναπτικοί) Διαδικασία σύνθεσης Διαδικασία αποδόμησης- μεταβολισμού Διαδικασία έκλυσης Διαδικασία επαναπρόσληψης Ενδοκυττάριο καταρράκτη αντιδράσεων

Υπενθύμιση: Υποδοχείς και Σύναψη - Διεγερτικοί και Ανασταλτικοί - Μετασυναπτικοί και Προσυναπτικοί - Προσυναπτικοί: Αυτοϋποδοχείς και Έτεροϋποδοχείς - Αμέσως δρώντα Φάρμακα: Αγωνιστές και Ανταγωνιστές

Όροι χολινεργικά - παρασυμπαθητικομιμητικά αδρενεργικά - συμπαθητικομιμητικά αντιχολινεργικά - παρασυμπαθητικολυτικά αντιαδρενεργικά - συμπαθητικολυτικά

Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα Υποδοχείς και δράσεις

Χολινεργικοί Υποδοχείς Ενδογενής αγωνιστής: ακετυλοχολίνη Εντόπιση Μουσκαρινικοί (GPCR) M1 (ΚΝΣ, μεταγαγγλιακοί νευρώνες, προσυναπτικές θέσεις) M2 (καρδιά, λείοι μύες) M3 (εξωκρινείς αδένες, λείοι μύες, αγγεία-ενδοθήλιο) M4, M5 (ΚΝΣ) Νικοτινικοί (δίαυλοι Να + ) Ν Μ (νευρομυϊκές τελικές πλάκες, σκελετικοί μύες) Ν Ν (μεταγαγγλιακοί νευρώνες) Μυελός επινεφριδίων ΚΝΣ

Νικοτινικοί Υποδοχείς ιοντικοί δίαυλοι ΝAChR GABA A ΑCh α Na + γ β δ α ΑCh GABA Cl - α β γ β α GABA BDZ Ν Ν γάγγλια, ΚΝΣ Ν Μ νευρομυϊκή σύναψη

Mουσκαρινικοί Υποδοχείς - GPCR M1, M3, M5 Gq/11 PLC (IP 3, Ca 2+ ) M2, M4 Gi/o AC (camp) K αγ+, Ca 2+ αγ

Αδρενεργικοί Υποδοχείς >1 Ενδογενείς αγωνιστές: νορεπινεφρίνη (NE), επινεφρίνη (E) β- και α-υποδοχείς / Εντόπιση β 1 (καρδιά, οφθαλμός, νεφροί, ΚΝΣ-προσυναπτικοί) β 2 (καρδιά, οφθαλμός, πνεύμονας, ΓΣ, ήπαρ, ουροδόχος κύστη) β 3 (λιπώδης ιστός) α 1A-D (ΚΝΣ, λείοι μύες: οφθαλμός-αγγεία-γσ-ουροδόχος κύστη, ήπαρ) α 2A-C (ΚΝΣ, ΑΝΣ προσυναπτικοί αυτοϋποδοχείς, αιμοπετάλια, λείοι μύες, λιπώδης ιστός)

Αδρενεργικοί Υποδοχείς - GPCR β 1-3 Gs AC (camp) NE E < Iso Ca 2+ αγ α 1A-D Gq/11 PLC Ε ΝΕ, οχι Iso (IP 3, Ca 2+ ) α 2Α-C Gi/o AC (camp) K αγ+, Ca 2+ αγ

Μουσκαρινικοί υποδοχείς και Δράσεις παρασυμπαθητικού Οφθαλμός: σύσπαση ακτινωτού μυός για την κοντινή όραση (M3>M2), σύσπαση σφιγκτήρα κόρης προκαλώντας μύση (M3>M2) Καρδιαγγειακό: μίμηση διέγερσης του πνευμονογαστρικού, γενικά μείωση καρδιακής λειτουργίας (μικρής διάρκειας μείωση καρδιακής συχνότητας και του όγκου παλμού-μείωση του ρυθμού πυροδότησης του φλεβοκόμβου (M2>>>M3) Αναπνευστικό: σύσπαση βρογχιολίων και μυών (M3, M2), διέγερση εκκρίσεων (M3>M2) Γαστρεντερικό: αύξηση κινητικότητας (Μ3, Μ2), χάλαση σφιγκτήρων (Μ2, Μ3), διέγερση εκκρίσεων (Μ3>Μ2) Ουροποιητικό: αύξηση κινητικότητας, χάλαση σφιγκτήρων, σύσπαση εξωστήρα μυός (Μ3, Μ2) Αδένες: διέγερση έκκρισης (Μ3>Μ2)

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Αδρενεργικοί υποδοχείς και Δράσεις συμπαθητικού Αγγειακό δίκτυο δέρματος-ενδοκοιλιακά σπλάχνα: αγγειοσύσπαση (α1), περιφερικής αντίστασης, αρτηριακής πίεσης Αγγειακό δίκτυο σκελετικών μυών: αγγειοδιαστολή (β2) Οφθαλμός: σύσπαση ακτινωτού μυός ίριδας (μυδρίαση, α1), χάλαση μυός για την μακρινή όραση (β2) Καρδιά: ταχυκαρδία, συσταλτικότητας μυοκαρδίου (β1>β2, 3:2 κόλποι, 4:1 κοιλίες) Αναπνευστικό: βρογχοδιαστολή, αναστολή εκκρίσεων (β2) Λιπώδης ιστός: λιπόλυση (β3) Πάγκρεας: αναστολή έκκρισης ινσουλίνης (α2), αύξηση έκκρισης ινσουλίνης (β2) Μύες, ήπαρ: γλυκογονόλυση (β2)

Παράδειγμα: Έλεγχος της διούρησης - ουροδόχος κύστη και έσω σφιγκτήρας Εξωστήρας μυς β2, χάλαση Μ1, Μ3 σύσπαση Σφιγκτήρας μυς α1, σύσπαση Μ2, χάλαση

To πείραμα του Dale Επισκόπηση της φαρμακολογίας της νευροδιαβίβασης του αυτόνομου

Φάρμακα του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος Χολινεργικά φάρμακα Αντιχολινεργικά - Μυοχαλαρωτικά Αδρενεργικά φάρμακα Αδρενολυτικά φάρμακα Ομάδες φαρμάκων Μηχανισμοί δράσης Λίστα φαρμάκων Κύριοι εκπρόσωποι Κλινικές εφαρμογές Αντενδείξεις Ανεπιθύμητες ενέργειες Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ χολινομιμητικοί εστέρες, αλκαλοειδή με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς νικοτινική μουσκαρινική εξειδίκευση αναστολή AChE Ακετυλοχολίνη Καρβαχόλη Βετανεχόλη - Μεταχολίνη Πιλοκαρπίνη Κλινικές Εφαρμογές Οφθαλμολογία- Ουροποιητικό Δηλητηρίαση- αντίδοτα Βαριά Μυασθένεια Εδροφώνιο Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Φυσοστιγμίνη Εχοθειοφάτη Ισοφλουροφάτη Αέρια νεύρων Πραλιδοξίμη

Φάρμακα του Παρασυμπαθητικού Χολινεργικοί Αγωνιστές Άμεσης Δράσης Ακετυλοχολίνη Καρβαχόλη - Βετανεχόλη - Μεταχολίνη Πιλοκαρπίνη

Άμεσα χολινεργικά χολινομιμητικοί εστέρες Βετανεχόλη Μουσκαρινική δράση Εκλεκτική ουροποιητικό Κλινικές εφαρμογές Αντιμετώπιση τυμπανισμού Επίσχεση ούρων Κατακράτηση ούρων - Διέγερση ουροδόχου κύστης Μετεγχειρητικά σε καταρράκτη για μείωση ενδοφθάλμιας πίεσης Ανεπιθύμητες Ενέργειες Γενική ενεργοποίηση παρασυμπαθητικού εφίδρωση, σιελόρροια, μύση ερυθρότητα προσώπου δακρύρροια υπόταση ναυτία κοιλιακό άλγος, διάρροια βρογχόσπασμος

Άμεσα χολινεργικά χολινομιμητικοί εστέρες Μεταχολίνη Μουσκαρινική δράση Εκλεκτικότητα στο καρδιαγγειακό Καρβαχόλη Μουσκαρινικές Νικοτινικές ιδιότητες Γλαύκωμα: Μείωση ενδοφθάλμιας πίεσης Μύση

Άμεσα χολινεργικά Φυσικά αλκαλοειδή Μουσκαρίνη

Άμεσα χολινεργικά Φυσικά αλκαλοειδή Πιλοκαρπίνη Δράση μουσκαρινική Ενδείξεις Θεραπεία γλαυκώματος Μύση ΑΕ: μύση, κεφαλαλγία, δακρύρροια, οίδημα βλεφάρων, υπεραιμία τοπικές αλλεργικές αντιδράσεις Ασυνήθεις, εξαρτάται από τη συγκέντρωση του διαλύματος Σπάνιες οι συστηματικές Pilocarpus microphyllus, Λατ. Αμερική

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Διαφορές στη φαρμακολογική δράση vs. άμεσα χολινεργικά δρουν με αργότερους ρυθμούς απουσία δράσης αν η έκκριση της ακετυλοχολίνης ανασταλεί από τοξίνες

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Εδροφώνιο Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Φυσοστιγμίνη Αναστρέψιμη αναστολή στο ένζυμο Ενζυμική αναστολή: min-h Οργανοφωσφορικoί εστέρες Εχοθειοφάτη Ισοφλουροφάτη Αέρια νεύρων Μη αναστρέψιμη αναστολή του ενζύμου (days) Πραλιδοξίμη

Μηχανισμός δράσης υδρόλυση από AChE

Εδροφώνιο Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Φυσοστιγμίνη υποστρώματα AChE ΚΝΣ αγωνιστική δράση σε N M

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Νεοστιγμίνη (Προστιγμίνη) Μηχανισμός δράσης: αναστολή χολινεστεράσης + αγωνιστική δράση σε νικοτινικούς υποδοχείς στη νευρομυϊκή σύναψη Διεγερτική Επίδραση στις ίνες σκελετικών μυών Ενδείξεις Διάγνωση και θεραπεία βαρειάς μυασθένειας Παραλυτικό Ειλεό Ατονία ουροδόχου κύστης Κατά την αναισθησία: αναστροφή μη-εκπολωτικού μυϊκού αποκλεισμού

Νεοστιγμίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία, εμετοί, διάρροια, κοιλιακά άλγη, σιελόρροια, μυϊκές ινιδώσεις Χολινεργική κρίση μουσκαρινικά σημεία: αύξηση βρογχικών εκκρίσεων, έντονη εφίδρωση, απώλεια ούρων/κοπράνων, μύση, υπόταση, βραδυκαρδία, νικοτινικά σημεία: επίταση μυϊκής αδυναμίας, παράλυση, ΚΝΣ: διέγερση - μικτά Προφυλάξεις βρογχικό άσθμα, βραδυκαρδία Αλληλεπιδράσεις ενισχύει εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά ανταγωνίζεται μη εκπολωτικά αμινογλυκοσίδες σε ασθενείς με μυασθένεια (αμινογλυκοσίδες νευρομυϊκός αποκλεισμός)

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Πυριδοστιγμίνη Αντιμετώπιση μυασθένειας Χορήγηση από το στόμα Ηπιότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από νεοστιγμίνη Διστιγμίνη Βαρειά μυασθένεια, ατονία ουροδόχου κύστης

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Εδροφώνιο Ιδιότητες αναστολέα χολινεστεράσης Άμεση ενέργεια στη νευρομυική σύναψη Σύντομη διάρκεια δράσης Διαγνωστικά στη βαρειά μυασθένια (Διαφορική διάγνωση) Αμβενόνιο βαρειά μυασθένεια

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Φυσοστιγμίνη Δηλητηρίαση από ατροπίνη ΑΕ: εφίδρωση, σιελόρροια, αύξηση κινητικότητας εντέρου ουροφόρων, βραδυκαρδία Αντενδείξεις: βραδυκαρδία, αποφρακτικός ειλεός, βρογχόσπασμος

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Δονεζεπίλη, ριβαστιγμίνη, γαλανταμίνη Νόσος Alzheimer (συμπτωματική αντιμετώπιση) εκφυλισμός χολινεργικών νευρώνων, μείωση χολινεργικής νευροδιαβίβασης

Έμμεσα χολινεργικά - Αναστολείς AChE Οργανοφωσφορικοί εστέρες Εχοθειοφάτη Ισοφλουροφάτη Τοξικές ουσίες Χημικός πόλεμος (Sarin, Tabun, Soman) Εντομοκτόνα (Malathion, Parathion)

Οργανοφωσφορικοί εστέρες Αναστολή ενζύμου: μόνιμη, (εβδομάδες ή και μήνες) ανάλογα τον αναστολέα, φάση γήρανσης (min-h) φάση γήρανσης (h) Αλκυλοφωσφορυλίωση AChE Ανενεργή AChE Ανενεργή AChE (δεκτική σε αναγέννηση) (μη-δεκτική σε αναγέννηση) Αναγέννηση (Πραλιδοξίμη) Νέα σύνθεση

Κλινική εικόνα Εκτεταμένη Χολινεργική κρίση Μουσκαρινικές εκδηλώσεις: μύση, σιελόρροια, εφίδρωση, συσπάσεις λείων μυών εντέρου, καταστολή αναπνευστικών κινήσεων, βραδυκαρδία, υπόταση Νικοτινικές εκδηλώσεις: επίταση μυϊκής αδυναμίας, παράλυση, ταχυκαρδία, υπέρταση ΚΝΣ: μικτές εκδηλώσεις άγχος, ανησυχία, σύγχυση, καταστολή αναπνευστικού κέντρου, σπασμοί

Κλινική εικόνα ΠΝΣ + ΚΝΣ : Χολινεργική κρίση - Χρόνια διάχυτη νευροτοξικότητα (χρόνια τοξικότητα) - Αιτία θανάτου: παράλυση αναπνευστικών μυών (οξεία τοξικότητα-δηλητηρίαση) ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Ατροπίνη : αντίδοτο σε μουσκαρινικό επίπεδο ΚΝΣ + ΠΝΣ ΌΧΙ: μυϊκές ινιδώσεις, μυϊκή αδυναμία Πυριδοστιγμίνη: προστατευτικά

ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ χολινομιμητικοί εστέρες, αλκαλοειδή νικοτινική μουσκαρινική εξειδίκευση αναστολή AChE (αντιστρεπτή vs. μη-αντιστρεπτή) Ακετυλοχολίνη Καρβαχόλη Βετανεχόλη - Μεταχολίνη Πιλοκαρπίνη Κλινικές Εφαρμογές Οφθαλμολογία- Ουροποιητικό Δηλητηρίαση- αντίδοτα Βαριά Μυασθένεια Εδροφώνιο Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Φυσοστιγμίνη Εχοθειοφάτη Ισοφλουροφάτη Πραλιδοξίμη

Χολινεργικά Φάρμακα Αντιγλαυκωματικά Πιλοκαρπίνη Πρώτη επιλογή?? Αντιμυασθενικά Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Διστιγμίνη Εδροφώνιο Αμβενόνιο Αναστροφή μη αποπολωτικού Νευρομυικού αποκλεισμού Νεοστιγμίνη Αντιμετώπιση τυμπανισμού Επίσχεση ούρων Ατονία ουροδόχου κύστης Μετεγχειρητική ατονία εντέρου Παραλυτικό ειλεό Βετανεχόλη Νεοστιγμίνη Διστιγμίνη