Θεραπεία της Οστεοπόρωσης Σύγχρονη προσέγγιση και κατευθύνσεις Διαδοχικές Θεραπείες και Συνδυασµοί Δρ. Συµεών Τουρνής Ενδοκρινολόγος ΕΕΠΜΣ Νοσοκοµείο ΚΑΤ
Unmet needs in osteoporosis Επιδηµιολογικό επίπεδο Η οστεοπόρωση είναι µακροχρόνια νόσος, η οποία απαιτεί µακροχρόνια αντιµετώπιση Ο επιπολασµός της νόσου αναµένεται να αυξηθεί Παραµονή αξιοσηµείωτου υπολειµµατικού καταγµατικού κινδύνου, ιδίως αναφορικά µε τα ΜΣΚ Ανάγκη σχεδιασµού µακροχρόνιου θεραπευτικού σχήµατος Επίπεδο Βασικής Έρευνας Επί του παρόντος οι παρεµβάσεις στοχεύουν κύρια στην οστική απορρόφηση- προβληµατισµοί για τη µακροχρόνια θεραπεία (BSP, Dmab) Περιορισµένη διάρκεια αναβολικών θεραπειών (teriparatide/abaloparatide) Περιορισµοί-Προβληµατισµοί για τις παρεµβάσεις µε διπλή δράση (odanacatib, romosozumab) Καµία από τις διαθέσιµες θεραπείες δεν αποκαθιστά τις δοµικές και ποιοτικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν την οστεοπόρωση.
Μακροχρόνιο θεραπευτικό σχήµα ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ EVIDENCE BASED AREA BSP (5 yrs) Dmab (3yrs) Zol(3yrs) TPTD (19 m) EXTENSION STUDIES OBSERVASIONAL DATA FRACTURE - BMD DATA AREA AL (10 yrs) Dmab (10yrs) Zol (9yrs) NO DATA AREA 10+ YRS ΔΙΑΔΟΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ BMD DATA AREA TPTD Zol/Dmab Zol /AL/Dmab TPTD Zol Dmab ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ BMD DATA AREA TPTD + Zol/AL/Ral/HRT Dmab + TPTD NO(?) DATA AREA Dmab Zol
Drug treatment Dmab Ideal Drug AcF BF BR BSP ΔBS (m/y) = Ac.f (/y) (W.Th - E.De) (m) TPTD AcF BF BR
Teriparatide Remodeling and Modeling based bone formation Καλύτερα αποτελέσµατα επί µεγαλύτερου ρυθµού οστικής ανακατασκευής Αύξηση του remodeling space, µείωση της επιµετάλλωσης και αύξηση της ετερογένειας αυτής, αύξηση cortical porosity
Dmab vs. BSP Κύρια δράση µέσω remodeling Remodeling space, επιµετάλλωση, ετερογένεια της επιµετάλλωσης, µειώνουν την πορωτικότητα του φλοιού Διαφορές: Μηχανισµός δράσης, φαρµακοκινητική, etc Zebaze RM, et al. Bone 2014
Rational for sequential or combined therapy in osteoporosis Sequential Μακροχρόνια φύση της νόσου Απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσµατος µε τη διακοπή της αγωγής Παραµονή υψηλού καταγµατικού κινδύνου Ανεπιθύµητες ενέργειες µακροχρόνιας αγωγής Combined Αδυναµία των διαθέσιµων θεραπειών σηµαντικής αποκατάστασης όλων των δοµικών και ποιοτικών διαταραχών Ένδειξη:? ασθενείς εξαιρετικά υψηλού κινδύνου κατάγµατος
BSP Real clinical practice TPTD TPTD+BSP Dmab BSP STOP PRIMARY COMBINATION THERAPY TPTD+BSP TPTD+Dmab TPTD Dmab TPTD TPTD + Dmab BSP Dmab STOP Dmab BSP STOP
Διακοπή Θεραπείας TPTD STOP Dmab STOP
All pts BSP pts plac pts
Bone 2017
Διακοπή αγωγής Η διακοπή της αγωγής µε TPTD συνοδεύεται από απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσµατος. Είναι σκόπιµο να ακολουθείται από Dmab/BSP, παρέµβαση η οποία συνοδεύεται από αύξηση της BMD Η διακοπή της αγωγής µε Dmab συνοδεύεται από απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσµατος και σε ορισµένες περιπτώσεις εµφάνιση πολλαπλών σπονδυλικών καταγµάτων. Θα πρέπει να ακολουθείται από αγωγή µε BSP. Πιθανόν η µείωση BMD να είναι µικρότερη σε ασθενείς που κατά το παρελθόν (πριν την έναρξη αγωγής µε TPTD/Dmab) είχαν λάβει BSP.
Anti-remodeling Anabolic BSP Dmab BSP BSP (AL/ZOL) TPTD Dmab Dmab BSP Dmab
BSP followed by TPTD Boonen S JCEM 2008 LS TH FN Η προηγούµενη αγωγή µε BSP συνοδεύεται από καθυστέρηση της αναβολικής απάντησης στην TPTD στην ΟΜΣΣ και παροδική µείωση της BMD στο ισχίο.
Solid lines TN patients, dotted lines ALN- pre-treated patients Η % αύξηση της BMD ήταν µεγαλύτερη σε TN Και στις δυο οµάδες αυξήθηκε το πάχος του φλοιού, ο αριθµός των οστεοδοκίδων και η πορωτικότητα του φλοιού κύρια σε ALN-pretreated.
Dmab followed by TPTD Lancet 2015
24mo 48mo tvbmd Dmab TPTD (-) TPTD Dmab - (+) Comb Dmab (+) Cort vbmd Dmab TPTD - (-) TPTD Dmab (-) Comb Dmab (+) tibia radius
tibia radius 24mo 48mo CortThickness Dmab TPTD (0) TPTD Dmab (+) Comb Dmab (+) Cort porosity Dmab TPTD - (+) TPTD Dmab - (+) Comb Dmab - - (-)
Sequential Therapy Η προηγούµενη λήψη BSP χαρακτηρίζεται από καθυστέρηση / περιορισµό στην ανταπόκριση της BMD στη TPTD ιδίως στο ισχίο και πιθανόν συνοδεύεται από µεγαλύτερη αύξηση της πορωτικότητας έναντι BSP-naïve. Η θεραπεία µε TPΤD µετά Dmab συνοδεύεται αρχικά από οστική απώλεια και αύξηση της πορωτικότητας στον περιφερικό σκελετό. Τίθεται (?) η ένδειξη επαναξιολόγησης της ακολουθούµενης τακτικής ιδίως σε ασθενείς εξαιρετικά υψηλού κινδύνου κατάγµατος
Ερµηνεία Μικρότερος αριθµός ενεργών οστικών επιφανειών Αύξηση της οστικής απορρόφησης ιδίως στο φλοιώδες ( BSP) ή rebound (Dmab) Μειωµένη αναβολική απάντηση πιθανόν και λόγω αρνητικής δράσης ανακυκλούµενου BSP στους οστεοβλάστες (ισοζύγιο παραγωγής-απορρόφησης σε επίπεδο BMU) Η αύξηση της πορωτικότητας οφείλεται: Αύξηση intracortical και endocortical remodeling Αύξηση παραγωγής νέου πληµελλώς επιµεταλλωµένου οστού Ερώτηµα Είναι παροδικά επικίνδυνο? Είναι σκόπιµο να ανασταλλεί? Μήπως όψιµα οδηγεί σε λιγότερο καλό αποτέλεσµα?
What if BSP BSP (AL/ZOL) TPTD Dmab Dmab
Προϋποθέσεις συνδυσµένων θεραπειών Σαφής γνώση µηχανισµού δράσης ελεγχόµενων φαρµάκων Πειραµατικά ή και υπολογιστικά µοντέλα αξιολόγησης συνέργειας φαρµάκων Γνώση προσαρµογών των οργάνων στόχων στις εφαρµοζόµενες µονοθεραπείες Αξιόπιστα καταληκτικά σηµεία Σύγκριση µε µονοθεραπεία ή µε προηγούµενη διπλή θεραπεία
Ανταπόκριση στη συνδυασµένη θεραπεία Σκελετική θέση (LS vs. hip vs. radius) Μέθοδος (DXA vs. QCT vs. hrpqct vs. histomorphometry) Antiresoptive [AL(d/w), ZOL, Dmab, Ral] Δοσολογία TPTD (40 µg vs. 20 µg), πλήρες µόριο PTH vs. TPTD Treatment naïve vs. Prev. treated Ενεργείς οστικές επιφάνειες Οστεοκλαστική δραστηριότητα Μικρός αριθµός ασθενών- no fracture data
LS COMB FN COMB TPTD ZOL ZOL TPTD CTX TPTD PINP TPTD COMB ZOL ZOL COMB LS: Comb vs. ZOL, Πρωϊµότερη αύξηση vs. TPTD FN: Comb=ZOL vs. TPTD
J Clin Endocrinol Metab 94: 3772 3780, 2009 PINP TPTD LS AL+TPTD AL+TPTD TPTD CTX TPTD TH AL+TPTD TPTD Μικρή υπεροχή του συνδυασµού στην BMD FN AL+TPTD AL+TPTD TPTD
J Clin Endocrinol Metab 100: 2769 2776, 2015 TPTD Daily vs. Cyclic TPTD Daily vs. Cyclic ALEN 70 mg/wk
JBMR 2016 TPTD Daily vs. Cyclic TPTD Daily vs. Cyclic ALEN 70 mg/wk
What if TPTD Dmab Dmab
JBMR 2015;30: 39 45
Lancet 2015
24mo 48mo tvbmd Dmab TPTD (-) TPTD Dmab - (+) Comb Dmab (+) Cort vbmd Dmab TPTD - (-) TPTD Dmab (-) Comb Dmab (+) tibia radius
tibia radius 24mo 48mo CortThickness Dmab TPTD (0) TPTD Dmab (+) Comb Dmab (+) Cort porosity Dmab TPTD - (+) TPTD Dmab - (+) Comb Dmab - - (-)
Combination Therapy Η χορήγηση TPTD+AL vs. TPTD σε pretreated σχετίζεται µε καλύτερη ανταπόκριση στην BMD ισχίου, περιορίζει την αύξηση της πορωτικότητας στο φλοιώδες, ενώ συνδυάζεται µε µικρότερη αναβολική απάντηση. Η χορήγηση TPTD+ZOL vs. ZOL vs. TPTD συνοδεύεται από πρωιµότερη αύξηση της BMD στο ισχίο. Η χορήγηση TPTD+Dmab vs. TPTD για 2 έτη χαρακτηρίζεται από καλύτερη ανταπόκριση στην abmd, vbmd και γεωµετρία σχεδόν σε όλες τις θέσεις.
Romo vs. Placebo for 1 yr followed by dmab 1 yr N Engl J Med. 2016 ;375:1532-1543 Romo vs. TPTD for 1 yr in previously AL treated Lancet 2017 ;390:1585-1594 Romo vs. AL for 1 yr followed by AL for 1 yr N Engl J Med. 2017 ;377:1417-1427 Placebo vs. ABAL for 18 months followed by 6 months AL Mayo Clin Proc 2017 ;92:200-210
Συµπεράσµατα Η διακοπή του Dmab θα πρέπει αν ακολουθείται από αγωγή µε BSP (oral/ iv) Η αγωγή µε TPTD θα πρέπει να ακολουθείται από αγωγή µε Dmab/ BSP Η αγωγή µε TPTD επί προηγούµενης αγωγής µε BSP και κυρίως Dmab συνοδεύεται από παροδική απώλεια στο φλοιώδες. Παρόλα αυτά η χορήγηση TPTD µετά BSP αποτελεί απόλυτα δόκιµη επιλογή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (αποτυχία αγωγής, νέα VF) Πιθανόν σε ασθενείς εξαιρετικά υψηλού κινδύνου Η TPTD θα πρέπει να προηγείται της αντικαταβολικής θεραπείας, ιδίως Dmab Σε προηγούµενη αγωγή µε BSP/Dmab ίσως θα ήταν δόκιµη η ταυτόχρονη αγωγή TPTD µε BSP/Dmab για τους πρώτους 6-12 µήνες (McClung 2017)
Σε ασθενείς εξαιρετικά υψηλού κινδύνου κατάγµατος TPTD BSP (AL/ZOL) Dmab BSP TPTD BSP Dmab Dmab TPTD Dmab 1. Αναγνώριση ασθενών? 2. Σχέση κόστους ωφέλους? 3. Αντικαταγµατική δράση?