Εντάσσοντας και συνδυάζοντας την εβδομαδιαίως χορηγούμενη εξενατίδη στο θεραπευτικό αλγόριθμο

Εντάσσοντας και συνδυάζοντας την εβδομαδιαίως χορηγούμενη εξενατίδη στο θεραπευτικό αλγόριθμο Κύρος Σιώμος Ειδικός Παθολόγος-Διαβητολόγος Διευθυντής ΤΥΠΕΤ

Δήλωση Συμφερόντων Ο ομιλητής έχει συμμετάσχει σε εκδηλώσεις των εταιρειών : Novartis, Astra Zeneca, Boehringer, msd, sanofi, novo Nordisc, elpen, Φαρμασερβ-λιλλυ.

ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού 3

4

5

6

7

Trends in the Number and Proportion of Higher and Lower Level Recommendations Higher level recommendations defined as A or B evidence grades Lower level recommendations defined as C or E evidence grades Grant R W, and Kirkman M S Dia Care 2015;38:6-8

ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού 12

Οι ινκρετίνες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της γλυκόζης Εγκέφαλος Πρόσληψη ενέργειας Κορεσμός Νευροπροστασία Καρδιά Καρδιακή λειτουργία Ήπαρ Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Πάγκρεας Γλυκοζο-εξαρτώμενη παραγωγή ινσουλίνης και γλυκαγόνης Γαστρεντερικό Γαστρική κένωση DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, GIP: Γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο, GLP-1: Γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705; Nauck MA. et al. Eur J Intern Med. 2009;20 (Suppl 2):S303-308. Kendall DM, et al. Am J Med. 2009;122(6 Suppl):S37-50.

Insulin (mu/l) Το φαινόμενο ινκρετίνης είναι μειωμένο στο ΣΔ2 Intravenous Glucose Oral Glucose 80 Control Subjects 80 Patients With Type 2 Diabetes 60 60 40 40 20 * * * * * * * 20 * * * 0 0 30 60 90 120 150 180 Time (min) 0 0 30 60 90 120 150 180 Time (min) *P.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.

Η απόκριση της ινσουλίνης στα φυσιολογικά επίπεδα GLP-1 είναι διαταραγμένη στο ΣΔτ2 αλλά αποκαθίσταται με φαρμακευτικές δόσεις GLP-1: Γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης Τύπου 2 1.Hojberg PV, et al. Diabetologia. 2009;52(2):199-207; 2.Vilsboll T, et al. Diabetologia. 2002;45(8):1111-1119.

Το ενδογενές GLP-1 διασπάται γρήγορα από το ένζυμο DPP-4 DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, GLP-1: Γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1. Vilsboll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):220-224; Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140(11):5356 5363.

Σύγκριση της αποτελεσματικότητας της εξενατίδης εβδομαδιαίας χορήγησης με τη λιραγλουτίδη στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αναδρομική ανάλυση της μεταβολής στην HbA1c και το σωματικό βάρος ασθενών που έλαβαν εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης (EQW) ή λιραγλουτίδη (LIRA) μετά από 1 έτος θεραπείας βάσει των καταγραφών της ηλεκτρονικής βάσης ιατρικών δεδομένων Q-EMR των Η.Π.Α. EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, LIRA: Λιραγλουτίδη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, QD: Άπαξ ημερησίως. McAdam-Marx C, et al. Clin Ther. 2016;38(12):2642-2651. H εξενατίδη δεν ενδείκνυται για τη μείωση του σωματικού βάρους

Διαφορές στη συμμόρφωση των ασθενών μεταξύ εφάπαξ εβδομαδιαίας και ημερήσιας χορήγησης GLP-1 αγωνιστών από την καθ ημέρα κλινική πράξη στις Η.Π.Α. Αναδρομική αξιολόγηση της συμμόρφωσης των ασθενών που έλαβαν εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης (QW), δις ημερησίως εξενατίδη (BID) ή άπαξ ημερησίως λιραγλουτίδη μετά από 6 μήνες θεραπεία βάσει καταγραφών της βάσης ασφαλιστικών καλύψεων των Η.Π.Α. Truven Health MarketScan Commercial Database Αξιολόγηση της συμμόρφωσης με χρήση του δείκτη PDC (proportion of days covered), οριζόμενου ως ο λόγος του θεωρητικού χρονικού διαστήματος κάλυψης από τη συνταγογραφούμενη θεραπεία δια του πραγματικού χρονικού διαστήματος παρακολούθησης του ασθενούς PDC>80% PDC>90% Λόγος σχετικής πιθανότητας συμμόρφωσης των ασθενών υπολογιζόμενος μέσω πολυπαραγοντικής ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης, λαμβάνοντας την ομάδα ασθενών της εξενατίδη QW ως ομάδα αναφοράς (n = 22.838). a P<0,001 για την εξενατίδη QW έναντι του εκάστοτε παράγοντα σύγκρισης. BID: Δις ημερησίως, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, SD: Τυπική απόκλιση. Johnston SS, et al. Adv Ther. 2014;31(11):1119-33.

Διαφορές μεταξύ εξενατίδης εβδομαδιαίας χορήγησης και απαξ ημερησίως λιραγλουτίδης όσον αφορά τη συμμόρφωση των ασθενών: Δεδομένα από την καθ ημέρα κλινική πράξη στη Γερμανία Αναδρομική αξιολόγηση της συμμόρφωσης των ασθενών που έλαβαν εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης (QW), ή άπαξ ημερησίως λιραγλουτίδη μετά από 6 μήνες θεραπεία βάσει των καταγραφών της βάσης συνταγογραφικών δεδομένων της Γερμανίας LRx (IMS Health) Αξιολόγηση της συμμόρφωσης με χρήση του δείκτη PDC (proportion of days covered), οριζόμενου ως ο λόγος του θεωρητικού χρονικού διαστήματος κάλυψης από τη συνταγογραφούμενη θεραπεία δια του πραγματικού χρονικού διαστήματος παρακολούθησης του ασθενούς Qiao Q, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:201-5.

ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού 21

Η εξενατίδη QW είναι ένας ισχυρός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 με παρατεταμένη διάρκεια δράσης Η εξενατίδη είναι μια συνθετική μορφή της εξεδύθης-4 και παρουσιάσει >50% ομοιότητα με την αμινοξέα αλληλουχία του ανθρώπινου GLP-1 Η εξενατίδη και το GLP-1 παρουσιάζουν παρόμοια συγγένεια πρόσδεσης για τον υποδοχέα του GLP Η ενεργοποίηση του υποδοχέα του GLP-1 από την εξενατίδη είναι παρόμοια με αυτή που προκαλείται από τον GLP-1 Η εξενατίδη δεν απενεργοποιείται από το ένζυμο DPP-4 BID: Δις ημερησίως, DPP-4: Διπεπτυλο πεπτιδάσης 4, GLP-1: Γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο 1, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. Nielsen LL, et a. Regul Pept. 2004;117(2):77-88; Raufman JP. Regul Pept. 1996;61(1):1-18; Fehmann HC, et al. Peptides. 1994;15(3):453-456; Thorens B, et al. Diabetes. 1993;42(11):1678-1682; Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157; Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53(4):260-267; Goke R, et al. J Biol Chem. 1993;268(26):19650-19655; Blase E, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(5):570-577; Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44(9):1126-1131.

Η εξενατίδη βελτιώνει τις διαταραχές που συνδέονται με το Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 στις καταστάσεις νηστείας και γεύματος BID: Δις ημερησίως, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3):183-190; Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250.

Η εξενατίδη QW χρησιμοποιεί την τεχνολογία μικροσφαιριδίων για να παρέχει συνεχή απελευθέρωση εξενατίδης Τα μικροσφαιρίδια Medisorb εξασφαλίζουν τη συνεχή παρουσία εξενατίδης στην κυκλοφορία μετά από μια εβδομαδιαίως χορηγούμενη δόση 1 Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις εξενατίδης επιτυγχάνονται εντός 2 βδομάδων από την αρχική χορήγηση 2 Συγκέντρωση σταθερής κατάστασης επιτυγχάνεται στις 6 εβδομάδες χορήγησης 2 Τα μικροσφαιρίδια Medisorb συνιστούν ένα βιοδιασπώμενο πολυμερές, με τα προϊόντα αποικοδόμησής του να είναι CO 2 και νερό 1 QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.DeYoung MB, et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13(11):1145-1154; 2.Kim D, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493.

Φαρμακοκινητικό προφίλ της Εξενατίδης QW Επίπεδα εξενατίδης στο πλάσμα 1 Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης διατηρούνται με επαναλαμβανόμενες δόσεις Μετά τις 2 πρώτες βδομάδες τα επίπεδα της FPG αρχίζουν να ελαττώνονται Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης διατηρούνται με εβδομαδιαία χορήγηση Άπαξ χορήγηση 2 mg εξενατίδης QW απελευθερώνει το φάρμακο για 9-11 βδομάδες 1 Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μετά από 6-7 εβδομάδες χορήγησης 2 Η εξενατίδη είναι μη ανιχνεύσιμη 10 εβδομάδες περίπου μετά την τελευταία δόση 1,2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρόνος (εβδομάδες) 1. Fineman M, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(1):65-74; 2. Exenatide QW. Summary of Poduct Characteristics (16/01/2017). Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/el_el/document_library/epar_-_product_information/human/002020/wc500108241.pdf. Last accessed: September 12, 2017.

ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού 26

Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της εξενατίδης QW στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Το πρόγραμμα DURATION: Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide ONce Weekly QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Μεταβολή της HbA1c BID: Δις ημερησίως, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Ποσοστά ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου HbA1c <7% BID: Δις ημερησίως, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Μεταβολή της FPG BID: Δις ημερησίως, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Μεταβολή στο σωματικό βάρος* *Η μεταβολή του σωματικού βάρους ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο των κλινικών μελετών. BID: Δις ημερησίως, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124. H εξενατίδη QW δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Μεταβολή της ΣΑΠ BID: Δις ημερησίως, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124. Η εξενατίδη QW δεν έχει ένδειξη στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.

Το κλινικό πρόγραμμα DURATION: Μεταβολή της ΔΑΠ BID: Δις ημερησίως, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΔΑΠ: Διαστολική αρτηριακή πίεση. 1.Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310; 3.Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376(9739):431-439; 4.Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):252 258; 5.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 6.Buse JB, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124. Η εξενατίδη QW δεν έχει ένδειξη στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.

DURATION-1 Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εξενατίδης εβδομαδιαίας χορήγησης μέχρι και τα 7 έτη θεραπείας 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240 50; 2. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2010;33:1255 61; 3. Taylor K, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11:9. 4. MacConell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:31 41; 5. Wysham CH, et al. Mayo Clin Proc. 2015;90(3):356-65. 6. Henry RR et al. Diabetes Technol Ther. 18(11):677-686; 7. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271.

Η μελέτη DURATION-1 Η μελέτη DURATION-1 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη που περιελάμβανε μια αρχική ελεγχόμενη περίοδο που ακολουθήθηκε από μια εκτενή περίοδο επέκτασης 1 7 Ελεγχόμενη περίοδος: Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες θεραπείας λαμβάνοντας εξενατίδη QW ή εξενατίδη BID για 30 βδομάδες Περίοδος επέκτασης: οι ασθενείς στο σκέλος της εξενατίδης QW συνέχισαν να λαμβάνουν τη θεραπεία, ενώ αυτοί στο σκέλος της εξενατίδης BID διέκοψαν την εν λόγω θεραπεία και πέρασαν και αυτοί στο σκέλος της εξενατίδης QW Η παρούσα μελέτη εξέτασε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της εξενατίδη QW ως θεραπεία στο ΣΔτ2 μέχρι και τα 7 έτη χορήγησης 7 BID: Δις ημερησίως, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240 50; 2. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2010;33:1255 61; 3. Taylor K, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11:9. 4. MacConell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:31 41; 5. Wysham CH, et al. Mayo Clin Proc. 2015;90(3):356-65. 6. Henry RR et al. Diabetes Technol Ther. 18(11):677-686; 7. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271.

Μέση μεταβολή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (A1C) μετά από 7 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW Σημαντική μείωση σε σχέση με την αρχική τιμή της A1C παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 7 ετών τόσο στο σύνολο των ασθενών που συμπλήρωσαν τα 7 έτη θεραπείας όσο και στην υποομάδα αυτών που ολοκλήρωσαν την 7-ετία χωρίς προσθήκη νέου αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου *P<0,05. A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ANOVA: Ανάλυση διασποράς, LS: Ελάχιστων τετραγώνων, SE: Τυπικό σφάλμα. QW: Eβδομαδιαίας χορήγησης. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271; Wysham CH, et al. Presented at the American Diabetes Association s 76th Scientific Sessions (ADA 2016), New Orleans, LA, June 10 14, 2016;1041-P.

Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν το γλυκαιμικό στόχο A1c <7% και A1c 6,5% στη διάρκεια των 7 ετών θεραπείας με Εξενατίδη QW A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Eβδομαδιαίας χορήγησης. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271; Wysham CH, et al. Presented at the American Diabetes Association s 76th Scientific Sessions (ADA 2016), New Orleans, LA, June 10 14, 2016;1041-P.

Μέση μεταβολή των επιπέδων της FPG μετά από 7 έτη θεραπείας με Εξενατίδη QW Στη διάρκεια των 7 ετών θεραπείας με εξενατίδη QW παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στην FPG συγκριτικά με την αρχική της τιμή *P<0,05. ANOVA: Ανάλυση διασποράς, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, LS: Ελάχιστων τετραγώνων, SE: Τυπικό σφάλμα. QW: Eβδομαδιαίας χορήγησης. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271; Wysham CH, et al. Presented at the American Diabetes Association s 76th Scientific Sessions (ADA 2016), New Orleans, LA, June 10 14, 2016;1041-P.

Μέση μεταβολή του σωματικού βάρους στη διάρκεια των 7 ετών θεραπείας με Εξενατίδη QW Η προσαρμοσμένη από την αρχική τιμή μείωση που καταγράφηκε στο σωματικό βάρος των ασθενών που συμπλήρωσαν 7 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW ήταν μεγαλύτερη στην υποομάδα αυτών που δεν έλαβαν επιπλέον αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα έναντι του συνόλου των εν λόγω ασθενών. *P<0,05. ANOVA: Ανάλυση διασποράς, LS: Ελάχιστων τετραγώνων, SE: Τυπικό σφάλμα. QW: Eβδομαδιαίας χορήγησης. Wysham CH, et al. Diabetes 2016; 65(Supplement 1): A271; Wysham CH, et al. Presented at the American Diabetes Association s 76th Scientific Sessions (ADA 2016), New Orleans, LA, June 10 14, 2016;1041-P. Η εξενατίδη QW δεν έχει ένδειξη στη μείωση του σωματικού βάρους

DURATION-3 Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εξενατίδης εβδομαδιαίας χορήγησης με την τιτλοποιημένη γλαργινική ινσουλίνη σε συνολική διάρκεια θεραπείας 3 ετών 1.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 2.Diamant M, et al. Diabetes Care. 2012;35(4):683-689; 3.Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-1369.

Η μελέτη DURATION-3 Η μελέτη DURATION-3 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα κλινική μελέτη συνολικής διάρκειας 3 ετών που συνέκρινε την εξενατίδη QW με την τιτλοποιημένη γλαργινική ινσουλίνη 1-2 Η μελέτη συνέκρινε 2 ενέσιμες θεραπείες (GLP-1 αγωνιστής έναντι ινσουλίνης) για 3 συνολικά έτη σε ασθενείς με απώλεια γλυκαιμικού ελέγχου (HbA1c <7%) υπό θεραπεία με μετφορμίνη ή συνδυασμό μετφορμίνης+σουλφονυλουρίας 1-2 Τα αποτελέσματα των 26 και 84 εβδομάδων θεραπείας έδειξαν καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο με την εξενατίδη QW, καθώς και απώλεια βάρους με την εξενατίδη QW και αύξηση βάρους με την γλαργινική ινσουλίνη 1-2 Τυχαιοποίηση Διαλογή Θεραπεία υποβάθρου: Μετφορμίνη ή Μετφορμίνη+ Σουλφονυλούρια Κύρια περίοδος μελέτης N=233 N=223 Ελεγχόμενη περίοδος επέκτασης Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης (2,0 mg) + Μετφορμίνη ή Μετφορμίνη+Σουλφονυλούρια Γλαργινική ινσουλίνη (διαφορετικές δόσεις TTT, QD*) + Μετφορμίνη ή Μετφορμίνη+Σουλφονυλούρια N=140 (60%) N=147 (66%) Εβδομάδα 26 0 156 *Η δόση της γλαργινικής ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε εφαρμόζοντας τον αλγόριθμο INITIATE (Initiate Insulin by Aggressive Titration and Education) 3 QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, QD: Άπαξ ημερησίως, TTT (titrated-to-target): Τιτλοποίηση προς το στόχο. 1.Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; 2.Diamant M, et al. Diabetes Care. 2012;35(4):683-689; 3.Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-1369. Η εξενατίδη QW δεν έχει ένδειξη στη μείωση του σωματικού βάρους

DURATION-3: Μεταβολή της HbA1c μετά από 3 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW έναντι γλαργινικής ινσουλίνης *Η μεταβολή της HbA1c στο τέλος των 26 εβδομάδων θεραπείας αποτέλεσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης το οποίο και έδειξε ανωτερότητα της εξενατίδης QW έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης (Διαφορά: -0,16, P= 0,017). **Η ανάλυσή για τις 156 εβδομάδες θεραπείας βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαία χορήγηση Diamant M, et al. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243; Diamant M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464-73.

DURATION-3: Μέση μεταβολή FPG στα 3 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW έναντι γλαργινικής ινσουλίνης Στα 3 έτη θεραπείας η μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων της FPG από την αρχική τιμή ήταν 144 mg/dl στην ομάδα θεραπείας της εξενατίδης QW και 127 mg/dl σε αυτή της γλαργινικής ινσουλίνης, με μέση ημερήσια δόση 39 IU και εύρος μεταξύ 9 και154 IU. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, QW: Εβδομαδιαία χορήγηση Diamant M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464-73.

DURATION-3: Μεταβολή σωματικού βάρους* μετά από 3 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW έναντι γλαργινικής ινσουλίνης *Η μεταβολή του σωματικού βάρους ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης. *Η στατιστική σημαντικότητα εκτιμήθηκε με εφαρμογή της δοκιμασίας ANCOVA Οι αριθμητικές τιμές αντιστοιχούν σε μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων ± τυπικό σφάλμα. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, QW: Εβδομαδιαία χορήγηση. Diamant M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464-73. H εξενατίδη QW δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

DURATION-3: Επεισόδια ήπιας υπογλυκαιμίας στα 3 έτη θεραπείας με εξενατίδη QW έναντι γλαργινικής ινσουλίνης Το ποσοστά εμφάνισης υπογλυκαιμίας στις ομάδες θεραπείας των εξενατίδη QW kai gλαργινική Ινσουλίνη ισούταν με 0,3 και 0,9 ανά έτος. Κατά τη διάρκεια της μελέτης δεν παρουσιάστηκαν επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας. ΜΕΤ: Μετφορμίνη, QW: Εβδομαδιαία χορήγηση, SU: Σουλφονυλουρία, Diamant M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464-73.

DURATION-8 H πρώτη μελέτη αξιολόγησης της συνδυαστικής δράσης ενός GLP-1 αγωνιστή με ένα SGLT-2 αναστολέα στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. Presentation 132-OR

DURATION-8: Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη φάσης III Όλες οι μεταβολές αφορούν τη συγκριτική ανάλυση μεταξύ της ομάδας θεραπείας που έλαβε το συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης+εξενατίδης και των αντίστοιχων που έλαβαν μονοθεραπεία εξενατίδης και μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης. Ο στατιστικός σχεδιασμός της μελέτης δεν προέβλεπε καμία στατιστική ισχύ για αποτελέσματα της συγκριτικής ανάλυσης των σκελών μονοθεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη ή εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης. *Περιλαμβάνεται ένας ασθενής που τυχαιοποιήθηκε από λάθος και δεν έλαβε καμία θεραπεία. **Αφορούν τη σύγκριση των μεταβολών που καταγράφηκαν μεταξύ 28 ης εβδομάδας και αρχικής τιμής για κάθε σκέλος θεραπείας. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΜΕΤ: Μετφορμίνη, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, QW: Εβδομαδιαία χορήγηση, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την A1c στις 28 και 52 εβδομάδες θεραπείας -1.39% -1.60% -1.98% * Διαφορά, p<0,01 ως προς εξενατίδη, Διαφορά, p<0,001 ως προς δαπαγλιφλοζίνη (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο). Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. A1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

Ποσοστό ασθενών με επίτευξη στόχου A1c 1 2 *p<0,001, p<0,05. A1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο. 1. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. 2. Guja C, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την FPG στις 28 και 52 εβδομάδες θεραπείας -45.8 mg/dl -49.2 mg/dl -65.8 mg/dl *p<0,001 ως προς το συνδυασμό EQW + DAPA (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την 2-ωρών PPG στις 28 και 52 εβδομάδες 1 2 *p<0,001, p<0,01 έναντι EQW+DAPA (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο). Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, SE: Τυπικό σφάλμα.. 1. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. 2. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε το σωματικό βάρος στις 28 και 52 εβδομάδες θεραπείας -1.6 kg -2.2 kg -3.6 kg *p<0,001 ως προς το συνδυασμό ExQW + DAPA (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη QW δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε τη ΣΑΠ στις 28 και 52 εβδομάδες θεραπείας -1.2 mm Hg -1.8 mm Hg -4.3 mm Hg * p<0,05, p<0,01, p<0,001 ως προς το συνδυασμό EQW + DAPA (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SBP/ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη QW δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης

DURATION-7 Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο μελέτη για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εξενατίδης QW σαν θεραπεία προσθήκης σε τιτλοποιούμενη βασική ινσουλίνη σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

DURATION-7: Σχεδιασμός μελέτης Διαλογή ΣΔτ2 Γλαργινική ινσουλίνη (IG) 20 U/ημέρα ± (μετφορμίνη ± σουλφονυλουρία) A1C 7,5% έως 12,0% Τυχαιοποίηση A1C 7,0% έως 10,5% Παρακολούθηση (10 εβδομάδες) Τιτλοποίηση γλαργινικής ινσουλίνης T Εξενατίδη QW + τιτλοποιούμενη IG ± MET Εικονικό φάρμακο + τιτλοποιούμενη IG ± MET -9-8 Εβδομάδα 0 2 4 8 12 16 20 24 28 Διακοπή Σουλφονυλουρίας Αλγόριθμος INITIATE : Τιτλοποίηση IG με στόχο FPG 72 99 mg/dl Θεραπεία διάσωσης: Γευματική ινσουλίνη A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, QW: Eβδομαδιαίας χορήγησης, MET: Μετφορμίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, Τ: Τυχαιοποίηση. Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

Χαρακτηριστικά ασθενών Εξενατίδη QW + IG (n = 231) Εικονικό φάρμακο + IG (n = 230) Ηλικία, έτη 57,8 ± 9,0 57,6 ± 10,3 Φύλο, άρρεν, n (%) 114 (49,4) 107 (46,5) Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 11,5 ± 6,6 11,1 ± 6,1 A1C, % 8,5 ± 0,9 8,5 ± 0,9 FPG, mg/dl 148 ± 56 147 ± 47 Σωματικό βάρος, kg 93,3 ± 20,0 94,7 ± 19,8 Δείκτης μάζας σώματος, kg/m 2 33,3 ± 6,1 34,1 ± 6,6 egfr β, ml/min/1,73 m 2 90,7 ± 17,8 91,1 ± 19,2 Mετφορμίνη ± Σουλφονυλουρία α, n (%) 202 (87,4) 197 (85,6) α Πριν την τυχαιοποίηση. Β Υπολογιζόμενος με την εξίσωση CKDE-EPI. Τα αριθμητικά δεδομένα αντιστοιχούν σε μέσο όρο ± τυπική απόκλιση, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. A1C : Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, MET: Μετφορμίνη, QW: εβδομαδιαίας χορήγησης. Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

A 1 C (% ), M e a n (S E ) Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και Γλαργινικής Ινσουλίνης μείωσε σημαντικά την A1C 9.5 R E x Q W + IG P la c e b o + IG 9.0 8.5 Week 0 (mean ± SD): 8.5 ± 0.9 8.5 ± 0.9 Week 28 (mean ± SD): 7.6 ± 1.2 8.2 ± 1.1 8.0 7.5 7.0 IG titration 0.3 Mean change from Week 0 1.0 Mean change from Week 0 S 8 4 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 0,7% Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων από την εβδομάδα 0 P<0,001 n a t w e e k E x Q W 2 3 0 2 3 1 T im e (W e e k s ) 2 0 6 P la c e b o 2 2 9 2 3 0 2 0 7 ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, SD: Τυπική απόκλιση, SE: Τυπικό σφάλμα Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

P r o p o r tio n o f P a tie n ts A c h ie v in g G o a l a t W e e k 2 8 (% ) Σε περισσότερους ασθενείς επετεύχθη γλυκαιμικός έλεγχος στο σκέλος εξενατίδης QW και γλαργινικής Ινσουλίνης 4 0 E x Q W + IG (n = 2 3 1 ) P la c e b o + IG (n = 2 3 0 ) 3 0 2 0 25.1% P<0.001 1 0 0 A 1 C < 7.0 % Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR A1C : Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

In s u lin D o s e (U /d a y ), M e a n (S E ) Αύξηση της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης σημειώθηκε κατά τη φάση τιτλοποίησης και στις 2 ομάδες θεραπείας 6 0 5 5 5 0 4 5 Screening (mean ± SD): 38.7 ± 18.2 39.0 ± 20.8 R Week 0 (mean ± SD): 50.1 ± 21.4 52.0 ± 25.0 E x Q W + IG P la c e b o + IG 2 Μονάδες/ημέρα Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων από την εβδομάδα 0 P=0,07 4 0 IG titration 3 5 S 8 4 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 n a t w e e k E x Q W 2 3 0 2 3 1 T im e (W e e k s ) 2 1 0 P la c e b o 2 3 0 2 3 0 2 0 9 Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, R: Τυχαιοποίηση, SD: Τυπική απόκλιση, SE: Τυπικό σφάλμα Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και γλαργινικής Ινσουλίνης μείωσε σημαντικά την FPG 2 0 0 R E x Q W + IG n a t w e e k F P G (m g /d L ), M e a n (S E ) 1 8 0 1 6 0 1 4 0 1 2 0 S IG titration 8 4 P la c e b o + IG 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 T im e (W e e k s ) 9 mg/dl Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων από την εβδομάδα 0 P=0,028 E x Q W 2 2 9 2 3 1 2 0 6 P la c e b o 2 2 9 2 3 0 2 0 9 Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, R: Τυχαιοποίηση, SD: Τυπική απόκλιση, SE: Τυπικό σφάλμα. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

C h a n g e in 2 -H o u r P P G (m g /d L ), L S M e a n (S E ) Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και γλαργινικής Ινσουλίνης μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη 2-ωρών E x Q W + IG (n = 2 3 1 ) 1 0 P la c e b o + IG (n = 2 3 0 ) 0-1 0-2 0-3 0-4 0 2 7 m g /d L P < 0.0 0 1 B a s e lin e W e e k 2 8 2 3 5 m g /d L 2 0 2 m g /d L 2 3 3 m g /d L 2 2 9 m g /d L Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, LS: Μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων, SE: Τυπικό σφάλμα Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

C h a n g e in B o d y W e ig h t (k g ), M e a n (S E ) Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και Γλαργινικής Ινσουλίνης μείωσε το σωματικό βάρος E x Q W + IG 1.0 P la c e b o + IG 0.5 0.0-0.5-1.0 Week 0 (mean ± SD): 93.3 ± 20.0 94.7 ± 19.8 Week 28 (mean ± SD): 93.1 ± 20.0 94.5 ± 19.9 1,5 kg Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων από την εβδομάδα 0 P<0,001-1.5 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 n a t w e e k T im e (W e e k s ) E x Q W 2 3 0 2 0 6 P la c e b o 2 3 0 2 0 9 ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη, SD: Τυπική απόκλιση, SE: Τυπικό σφάλμα. Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR. Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

P ro p o rtio n o f P a tie n ts A c h ie v in g G o a l a t W e e k 2 8 (% ) Περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν το σύνθετο καταληκτικό σημείο μη προσθήκης σωματικού βάρους ή μη εκδήλωσης μείζονος υπογλυκαιμίας στο σκέλος εξενατίδης QW και γλαργινικής ινσουλίνης 3 0 E x Q W + IG (n = 2 3 1 ) P la c e b o + IG (n = 2 3 0 ) 2 0 1 0 19.5% P<0.001 0 A 1 C < 7.0 % W ith N o B o d y W e ig h t G a in o r M a jo r H y p o g ly c e m ia A1C : Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. ExQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, IG: Γλαργινική ινσουλίνη. Frias JP et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Presentation 132-OR Ο συνδυασμός εξενατίδης QW και βασικής ινσουλίνης είναι εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης των φαρμάκων

Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ 78

EXSCEL: Η μελέτη διερεύνησης της επίδρασης της εξενατίδης εβδομαδιαίας χορήγησης στις Καρδιαγγειακές Εκβάσεις EXSCEL: Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Τυχαιοποίηση 1:1 EXSCEL: Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πραγματιστική μελέτη Ασθενείς με ΣΔτ2 18 ετών, A1C 6,5 έως 10%, με ή χωρίς παράγοντες ΚΔ κινδύνου ή προηγούμενα ΚΔ συμβάντα Εξενατίδη QW 2 mg Εικονικό φάρμακο QW Συνήθης θεραπεία για γλυκαιμικό έλεγχο και παράγοντες ΚΔ κινδύνου Διαλογή Διάρκεια οριζόμενη επί αριθμού συμβάντων: 1360 Εκτιμώμενος αριθμός ασθενών: 14.000 70-ημέρες παρακολούθηση ασφάλειας μετά το τέλος της θεραπείας Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Σύνθετο καταληκτικό σημείο ΚΔ θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ ή μη θανατηφόρου ΑΕΕ (3P-MACE) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία* 1. Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 2. ΚΔ θάνατος 3. Θανατηφόρο ή μη ΕΜ 4. Θανατηφόρο ή μη ΑΕΕ 5. Νοσηλεία για ΟΣΣ 6. Νοσηλεία για ΚΑ *Τα Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται βάσει της ιεραρχικής σειράς αξιολόγησης. 3P-MACE: Μείζονα Ανεπιθύμητα ΚΔ συμβάντα 3 σημείων, A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, AEE: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΑ: Καρδιακή ανεπάρκεια, ΚΔ: Καρδιαγγειακό, ΟΣΣ: Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. 1. Holman RR et al. Am Heart J. 2016;174:103-10. 2.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

EXSCEL: Πραγματιστικού σχεδιασμού μελέτη Μεγάλο εύρος κριτηρίων ένταξης των ασθενών 1 Έλλειψη εισαγωγικής περιόδου αξιολόγησης και επιλογής ασθενών βάσει καλύτερη συμμόρφωσης στη θεραπεία Ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενο ΚΔ επεισόδιο Ασθενείς ηλικίας 18 ετών χωρίς ανώτατο ηλικιακό όριο αποκλεισμού από τη μελέτη Επιτρεπόμενη χρήση μεγάλου εύρους αντιδιαβητικών φαρμάκων συμπεριλαμβανομένων των DPP-4 και SGLT-2 αναστολέων Εξορθολογιστικός τρόπος διεξαγωγής της μελέτης 2 Οι επισκέψεις παρακολούθησης των ασθενών στα πλαίσια της μελέτη πραγματοποιήθηκαν ανά 6 μήνες μετά το πέρας του πρώτου έτους με στόχο την ελαχιστοποίηση των παρεμβάσεων στη συνήθη κλινική πρακτική Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων που χρησιμοποιήθηκαν για την εξαγωγή των αποτελεσμάτων προέκυψαν από αναλύσεις ρουτίνας και όχι από ειδικές εξετάσεις που εκτελέστηκαν στα πλαίσια της μελέτης Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία από τον προσωπικό θεράπων ιατρό τους σύμφωνα με τη συνήθη τοπική κλινική πρακτική για το διαβήτη και τον ΚΔ κίνδυνο DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, SGLT-2: Συμμεταφορέας γλυκόζης νατρίου τύπου 2, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. 1. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. 2. Holman RR et al. Am Heart J. 2016;174:103-110. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης Χαρακτηριστικά Εξενατίδη QW (N=7356) Εικονικό φάρμακο (N=7396) Ηλικία, έτη, διάμεσος (IQR) 62,0 (56,0, 68,0) 62,0 (56,0, 68,0) ελάχιστο, μέγιστο 21,0, 92,0 24,0, 90,0 Φύλο, γυναίκες 38,0% 38,0% Δείκτης μάζας σώματος, kg/m 2, διάμεσος (IQR) 31,8 (28,2, 36,2) 31,7 (28,2, 36,1) Φυλή Λευκοί/Μαύροι/Ασιάτες/Λατίνοι/Άλλοι 75,5% / 6,0% / 9,9% / 7,8% / 0,8% 76,0% / 5,9% / 9,8% / 7,5% / 0,7% Διάρκεια ΣΔτ2, έτη, διάμεσος (IQR) 12,0 (7,0, 17,0) 12,0 (7,0, 18,0) Προηγούμενο ΚΔ συμβάν 73,3% 72,9% Ιστορικό ΚΔ νόσου Στεφανιαία αρτηριακή νόσος 53,0% 52,7% Αγγειακή εγκεφαλική νόσος 16,8% 17,3% Περιφερειακή αρτηριακή νόσος 19,0% 18,9% Ιστορικό συμφορητικής Καρδιακής ανεπάρκειας 15,8% 16,6% A1C, διάμεσος (IQR) 8,0% (7,3, 8,9) 8,0% (7,3, 8,9) <8% 48,5% 49,2% Σημείωση: Ο αριθμός ασθενών ανά επιμέρους κατηγορία μπορεί να παρουσιάζει μικρές διαφορές σε σχέση με το σύνολο των ασθενών της μελέτης. A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, IQR: Ενδοτεταρτημοριακό εύρος, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΚΔ: Καρδιαγγειακό, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. 1. Holman RR et al. Am Heart J. 2016;174:103-10. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Θεραπεία υποβάθρου Χαρακτηριστικά Αντιδιαβητική αγωγή Εξενατίδη QW (N=7356) Εικονικό φάρμακο (N=7396) Έλλειψη αντιδιαβητικής αγωγής 1,5% 1,6% Από του στόματος θεραπευτικοί παράγοντες 84,5% 84,9% Διγουανίδια 76,4% 76,8% Σουλφονυλουρία 36,7% 36,6% Θειαζολιδινεδιονη 4,0% 3,9% DPP-4 αναστολείς 15,2% 14,7% SGLT-2 αναστολείς* 1,2% 0,7% Ινσουλίνη 46,2% 46,5% Χρήση ΚΔ Θεραπειών Αντιθρομβωτική και αντιπηκτική αγωγή 74,1% 73,0% Αντιυπερτασικές, αντιστηθαγχικές και λοιπές ΚΔ αγωγές 90,1% 90,5% Αντιλιπιδικές αγωγές 77,9% 76,2% Σημείωση: Ο αριθμός ασθενών ανά επιμέρους κατηγορία μπορεί να παρουσιάζει μικρές διαφορές σε σχέση με το σύνολο των ασθενών της μελέτης. *Ο περιορισμένος αριθμός SGLT-2 αναστολέων οφείλεται στο ότι είτε δεν είχαν λάβει έγκριση για τη θεραπεία του διαβήτη είτε δεν ήταν ευρέως διαθέσιμοι κατά την περίοδο διεξαγωγής της μελέτης. DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, SGLT-2: Συμμεταφορέας γλυκόζης νατρίου τύπου 2, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Σωματικό βάρος (kg) Μεταβολές παραγόντων κινδύνου Μεταβολή στα επίπεδα A1C Μεταβολή σωματικού βάρους 8,5 8,0 Μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (95% CI): 0,53% ( 0,57, 0,50), P<0,001 Εικονικό φάρμακο 95 Μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (95% CI): 1,27 kg ( 1,40, 1,13); P<0,001 94 A1C (%) 7,5 Εξενατίδη QW 93 92 Εικονικό φάρμακο 7,0 91 Εξενατίδη QW 6,5 0 0 1 2 3 4 5 90 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) Χρόνος (έτη) Αριθμός ασθενών Αριθμός ασθενών Εξενατίδη QW 7313 5661 5342 5095 4996 3802 3095 2486 2081 1324 791 7334 6783 6452 6108 5777 4501 3464 2867 2387 1581 960 Εικονικό φάρμακο 7362 5567 5359 5100 4901 3743 3030 2396 1970 1238 679 7372 6798 6378 6022 5678 4381 3365 2761 2227 1451 793 Οι αριθμητικές τιμές αντιστοιχούν σε μέσους όρους υπολογιζόμενους επί δεδομένων ασθενών για τους οποίους ήταν διαθέσιμες μια αρχική τιμή και τουλάχιστον μια ακόμα μετά την έναρξη θεραπείας ανά παράμετρο. A1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Συστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) Καρδιακός ρυθμός (bpm) Μεταβολές παραγόντων κινδύνου Μεταβολή στη ΣΑΠ Μεταβολή στον καρδιακό ρυθμό 140 138 Μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (95% CI): 1,57 mmhg ( 1,92, 1,21); P<0,001 80 78 Μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (95% CI): 2,51 bpm (2,28, 2,74); P<0,001 136 Εικονικό φάρμακο 76 Εξενατίδη QW 134 74 132 Εξενατίδη QW 72 Εικονικό φάρμακο 130 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) Αριθμός ασθενών Εξενατίδη QW 7346 6841 6502 6166 5818 4547 3489 2878 2396 1590 968 Εικονικό φάρμακο 7381 6853 6420 6074 5732 4419 3390 2785 2244 1464 804 70 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) Αριθμός ασθενών 7320 6804 6460 6119 5780 4508 3462 2861 2378 1580 961 7351 6818 6389 6048 5700 4381 3364 2765 2230 1454 794 Οι αριθμητικές τιμές αντιστοιχούν σε μέσους όρους υπολογιζόμενους επί δεδομένων ασθενών για τους οποίους ήταν διαθέσιμη μια αρχική τιμή και τουλάχιστον μια ακόμα μετά την έναρξη θεραπείας ανά παράμετρο. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Σύνθετο καταληκτικό σημείο ΚΔ θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ ή μη θανατηφόρου ΑΕΕ 18 15 12 HR 95% CI Τιμή P 0,91 0,83, 1,00 <0,001 (μη κατωτερότητα) 0,06 (ανωτερότητα) Εικονικό φάρμακο Εξενατίδη QW 9 6 3 Eξενατίδη QW 0 Εικονικό φάρμακο 0 1 2 3 4 5 7356 7396 7101 7120 6893 6897 6580 6565 Χρόνος (έτη) Αριθμός ασθενών υπό αξιολόγηση κινδύνου ανά χρονική στιγμή 5912 5908 4475 4468 *Η αθροιστική συχνότητα υπολογίστηκε με την εφαρμογή της μεθόδου Kaplan Meier. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, AEE: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων 3595 3565 3053 2961 2281 2209 1417 1366 727 687

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Υποανάλυση ανά κατηγορία ασθενών Ομάδες ασθενών Σύνολο Ασθενών EQW Συχνότητα PBO HR (95% CI) HR (95% CI) Τιμή P Ηλικία 0,005 <65 έτη 8813 9,4% 8,9% 1,05 (0,92, 1,21) 65 έτη 5939 14,4% 17,2% 0,80 (0,71, 0,91) <75 έτη 13,502 10,7% 11,3% 0,93 (0,84, 1,03) 75 έτη 1250 19,7% 22,6% 0,82 (0,61, 1,05) Φύλο 0,44 Άνδρες 9149 13,1% 13,8% 0,94 (0,84, 1,05) Γυναίκες 5603 8,6% 9,6% 0,86 (0,73, 1,03) Φυλή 0,61 Λευκοί 11.175 12,3% 12,7% 0,95 (0,85, 1,05) Μαύροι 878 9,7% 14,2% 0,67 (0,45, 0,99) Ασιάτες 1452 8,3% 10,2% 0,81 (0,57, 1,14) Ινδιάνοι (Αμερικανοί) ή Ιθαγενείς Αλάσκας 73 7,9% 11,4% 0,69 (0,16, 3,10) Ιθαγενείς Χαβάης/νησιών Ειρηνικού 35 16,7% 17,6% 1,11 (0,23, 5,51) Λατίνοι 1134 8,1% 8,8% 0,93 (0,62, 1,38) CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, ΕQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. 0 0,5 1 1,5 2 [Epub ahead of print]. Εξενατίδη QW Εικονικό φάρμακο Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων 0,34

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Υποανάλυση ανά κατηγορία ασθενών Ομάδες ασθενών Σύνολο Ασθενών EQW Συχνότητα PBO HR (95% CI) HR (95% CI) Τιμή P Περιοχή 0,39 Ευρώπη 6788 11,5% 11,5% 1,00 (0,87, 1,15) Βόρεια Αμερική 3708 16,5% 18,9% 0,84 (0,72, 0,97) Λατινική Αμερική 2727 5,6% 5,9% 0,92 (0,67, 1,26) Ασία 1529 9,0% 10,5% 0,85 (0,62, 1,18) Ευρωπαϊκές περιφέρειες 0,85 Δυτική Ευρώπη 2773 11,6% 11,7% 0,98 (0,79, 1,22) Ανατολική Ευρώπη 4015 11,5% 11,3% 1,01 (0,84, 1,21) Διάρκεια διαβήτη 0,18 <5 έτη 2012 6,0% 8,5% 0,70 (0,50, 0,97) 5 - <15 έτη 7266 10,9% 10,9% 0,98 (0,85, 1,12) 15 έτη 5421 14,2% 15,3% 0,90 (0,79, 1,04) Αντιυπεργλυκαιμικά δισκία 0,37 Ναι 12.491 10,6% 11,2% 0,93 (0,84, 1,04) Όχι 2261 15,7% 18,1% 0,84 (0,69, 1,03) CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, ΕQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. 0 0,5 1 1,5 2 Εξενατίδη QW Εικονικό φάρμακο Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 18 15 HR 95% CI 0,86 0,77, 0,97 12 Εικονικό φάρμακο 9 6 Εξενατίδη QW 3 EQW Placebo 0 0 1 2 3 4 5 7356 7396 7304 7344 7234 7278 7028 7058 Χρόνος (έτη) Αριθμός ασθενών υπό αξιολόγηση κινδύνου ανά χρονική στιγμή 6433 6470 4991 5019 4095 4091 3518 3478 2698 2666 1726 1695 907 892 *Η αθροιστική συχνότητα υπολογίστηκε με την εφαρμογή της μεθόδου Kaplan Meier. Βάσει του ιεραρχικού μοντέλου στατιστικής επεξεργασίας των αποτελεσμάτων, η ανάλυση της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας αποτέλεσε διερευνητικό σημείο της μελέτης. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Ασθενείς με εκδήλωση συμβάντος (%)* Επιπλέον δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία 18 ΚΔ θάνατος 18 Θανατηφόρο και μη ΕΜ 15 HR (95% CI): 0,88 (0,76, 1,02) 15 HR (95% CI): 0,97 (0,85, 1,10) 12 12 9 9 6 6 3 3 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) 18 Θανατηφόρο και μη ΑΕΕ 18 Νοσηλεία για ΚΑ 15 12 HR (95% CI): 0,85 (0,70, 1,03) 15 12 HR (95% CI): 0,94 (0,78, 1,13) 9 9 6 6 3 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) Εξενατίδη QW 0 0 1 2 3 4 5 Χρόνος (έτη) Εικονικό φάρμακο *Η αθροιστική συχνότητα υπολογίστηκε με την εφαρμογή της μεθόδου Kaplan Meier. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, AEE: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΑ: Καρδιακή ανεπάρκεια, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων 3

Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ΕQW (N=7356) PΒΟ (N=7396) HR (95% CI) HR (95% CI) Τιμή-P Πρωτεύον τελικό σημείο: MACE 11,4% 12,2% 0,91 (0,83, 1,00) 0,061 ΚΔ θάνατoς 3,1% 3,5% 0,88 (0,73, 1,05) Μη θανατηφόρο ΕΜ 6,2% 6,4% 0,95 (0,84, 1,09) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 2,1% 2,4% 0,86 (0,7, 1,07) Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Συνολική θνησιμότητα 6,9% 7,9% 0,86 (0,77, 0,97) 0,016* ΚΔ θάνατος 4,6% 5,2% 0,88 (0,76, 1,02) 0,096* ΕΜ 6,6% 6,7% 0,97 (0,85, 1,10) 0,622* ΑΕΕ 2,5% 2,9% 0,85 (0,70, 1,03) 0,095* Νοσηλεία για ΟΣΣ 8,2% 7,7% 1,05 (0,94, 1,18) 0,402* Νοσηλεία για ΚΑ 3,0% 3,1% 0,94 (0,78, 1,13) 0,485* 0,6 0,8 1 1,2 Εξενατίδη QW Εικονικό φάρμακο *Βάσει του ιεραρχικού μοντέλου στατιστικής επεξεργασίας των αποτελεσμάτων, η ανάλυση της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας και τα υπόλοιπα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτέλεσαν διερευνητικά σημεία της μελέτης και ως εκ τούτου οι τιμές P είναι ονομαστικές (nominal). CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Αναλογία κινδύνου, MACE: Μείζονα Ανεπιθύμητα ΚΔ συμβάντα, ΕQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, AEE: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΑ: Καρδιακή ανεπάρκεια, ΚΔ: Καρδιαγγειακό, ΟΣΣ: Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Εξενατίδη QW (N=7344) Εικονικό φάρμακο (N=7372) Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ)*, n (%) Οποιαδήποτε ΣΑΕ 1234 (16,8%) 1222 (16,6%) ΣΑΕ σχετιζόμενα με το φάρμακο της μελέτης 56 (0,8%) 38 (0,5%) ΣΑΕ που οδήγησαν σε μόνιμη απομάκρυνση του ασθενούς από τη μελέτη 108 (1,5%) 104 (1,4%) * Συμπεριλαμβανομένων ασθενών με 1 ΣΑΕ που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου παρακολούθησης της μελέτης, η οποία ορίστηκε ως η χρονική περίοδος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης ως την τελευταία ημέρα όπου υπήρξε καταγραφή ότι ο ασθενής βρισκόταν εν ζωή. QW: Εβδομαδιαίας χορήγησης, ΣΑΕ: Σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]. Η εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων

Εισαγωγή Ινκρετίνες Εξενατίδη Duration program Μελέτη EXSCEL Παρουσίαση Περιστατικού ΔΟΜΗ ΟΜΙΛΙΑΣ 112

Άνδρας 53 ετων, υπάλληλος γραφείου διαζευγμένος. Σδ από 5 έτη ΑΥ/ δυσλιπιδαιμία/ ελεύθερο ιστορικό στεφανιαίας Λαμβάνει : μετφορμίνη 1700mg, γλιβενκλαμίδη 5mg,σιμβαστατίνηφαινοφιβράτη 40/145mg, αμλοδιπινη-βαλσατανη 10/320 mg. Καμια αυτομετρηση σπάνιος εργαστηριακός έλεγχος, κανένα υγιεινοδιαιτητικό μετρο, συχνά επεισόδεια τις απογευματινές ώρες ζάλης και εφίδρωσης που υποχωρούν με λήψη γλυκού. ΑΠ 135/90 mmhg Ύψος 1,69m βάρος 136 kg (αναφέρεται αύξηση βάρους την τελευταία 5ετια 20-30 kg) bmi 47,62 kg/m2 Γλυκόζη απόγευμα 262 mg/dl hba1c 11,4% Βυθοσκόπηση φυσιολογική, καρδιολογικός έλεγχος φυσιολογικός. Λιπίδια : χολ 237mg/ hdl 25mg/dl, ldl 131 mg/dl, tg 402 mg/dl

Ποιες παρεμβάσεις πρέπει να κάνουμε ; Ινσουλίνη Ddp4 Αλλαγή ;Τιτλοποίηση ;διακοπή ;σουλφονυλουρίας Sglt 2 inh Glp1 analog Πιογλιταζόνη Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα

Προτάθηκε η διακοπή σουλφονυλουρίας Έναρξη δαπαγλιφλοζίνης Έναρξη εξενατίδης μια φορά την εβδομάδα Έναρξη αυτοπαρακολούθησης και υγιεινοδιαιτητικά μέτρα. Κατά την επανεξέταση 6 μήνες μετα : βάρος 119kg BMI 41,67 kg.m2 Hba1c 7,9% Βελτίωση όλως των λοιπών εργαστηριακών παραμέτρων

Μικρότερος κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας και συνολικής θνησιμότητας σε ασθενείς που ξεκίνησαν αγωγή με αναστολείς SGLT-2 έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων: Η μελέτη CVD-REAL Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N and Fenici P on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL Study. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Η δαπαγλιφλοζίνη σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά επεισόδια και θανάτου κάθε αιτιολογίας σε σύγκριση με τους αναστολείς DPP-4 σε ασθενείς με ΣΔτ2: CVD-REAL Nordic Persson F, MD, DMSc, Nyström T, MD PhD, Jørgensen M E, MD PhD, Carstensen B, MSc, Gulseth H L, MD PhD, Thuresson M, PhD, Fenici P, MD PhD, Nathanson D, MD PhD, Eriksson J W, MD PhD, Norhammar A, MD PhD, Bodegard J, MD PhD, Birkeland K I, MD PhD Diabetes Obesity and Metabolism 2017; DOI: 10.1111/dom.13077