Συννοσηρότητες στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Η σημασία της νεφρικής δυσλειτουργίας στην επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ ASTRA ZENECA
Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Υπολογισμός GFR με βάση την κάθαρση εξωγενώς χορηγούμενων ουσιών Εξωγενώς χορηγούμενες ουσίες που πληρούν αυτά τα κριτήρια είναι: ινουλίνη, iohexol, 51Cr-ethylenediamine tetraacetic acid (51Cr-EDTA), 99mTcdiethylenetriamine pentaacetic acid (99mTc-DTPA) και 125I-iothalamate. Ωστόσο η μέτρηση του GFR με βάση την κάθαρση των παραπάνω ουσιών είναι πολύπλοκη και δύσκολα εφαρμόσιμη στην καθημέρα πράξη.
Εκτίμηση του GFR με εξισώσεις Εξισώσεις που βασίζονται στην τιμή της κρεατινίνης του ορού και εμπεριέχουν και δημογραφικές αλλά και κλινικές μεταβλητές (ηλικία, φύλο, φυλή, επιφάνεια σώματος)
Εκτίμηση του GFR Η CKD-EPI εξίσωση η πιο αξιόπιστη Kidney International Supplements (2013)
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease Χρόνια νεφρική νόσος Δείκτες νεφρικής βλάβης GFR <60 ml/min/1,73 m2 Kidney International Supplements (2013)
Στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου Επιπλοκές Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266
Εμφανίζονται περιορισμοί στη χορήγηση φαρμάκων σε GFR<60 ml/min/1,73 m2 (Στάδια 3, 4 και 5) 1) Μείωση ικανότητας αποβολής 2) Αυξημένη ευαισθησία 3) Μειωμένη ανοχή σε ανεπιθύμητες ενέργειες 4) Απώλεια αποτελεσματικότητας Kidney International Supplements (2013)
Σε μία ομάδα πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με συνεχώς εξελισσόμενη νόσο, η δυνατότητα φαρμακευτικής παρέμβασης πολλές φορές είναι μειωμένη
Τι ποσοστό διαβητικών ανήκει σε αυτή την ιδιαίτερη ομάδα που έχει GFR < 60 ml/min/1.73 m2;
Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ΣΔ στις ΗΠΑ 20% U.S. Renal Data System, USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2013.
Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ΣΔ στην Αυστραλία 27%
Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ στην περιοχή της Μεσογείου 23% BMC Nephrology 2012, 13:87
42% των διαβητικών ασθενών είναι 65 ετών National Diabetes Fact Sheet, 2011
Επιπολασμός (%) Χρόνιας Νεφρικής Νόσου με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ 65 ετών 44,2 % BMC Research Notes 2014, 7:415
Επιπολασμός (%) ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ που διαμένουν σε οίκους ευγηρίας ~55% International Journal of Nephrology Vol 2014, Article ID 151706
Συνύπαρξη ΧΝΝ και διαβήτη: Το καταστροφικό δίδυμο Ο ΣΔ αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια Η ΧΝΝ αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια Οι ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ παρουσιάζουν μεγάλο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3, ιδίως επί συνυπάρξεως ΣΔ, πεθαίνουν από κάποιο καρδιαγγειακό επεισόδιο πριν την εμφάνιση ΧΝΝ τελικού σταδίου.
Τι μπορούμε να κάνουμε για να αυξήσουμε την επιβίωση αυτών των ασθενών; Μπορούμε απλά να αντιμετωπίσουμε πολύ επιθετικά όλους τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που παρουσιάζουν αυτοί οι ασθενείς, όπως είναι η υπεργλυκαιμία
23.296 ασθενείς με ΣΔ και GFR<60.0 ml/min/1.73m2 παρακολουθήθηκαν για 46 μήνες Ολική Θνητότητα HbA1c>8% και HbA1c<6,5% αυξάνει τη θνητότητα Arch Intern Med. 2011;171(21):1920-1927
March 21, 2014, Chicago
Το παράδοξο της αντιμετώπισης των ασθενών με ΣΔ και ΧΝΝ Σε μία ομάδα που παρουσιάζει τον μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατευθυνόμαστε προς χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης Δεν διαθέτουμε τις κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές που θα μας δώσουν τη δυνατότητα να πετύχουμε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο με απόλυτα ασφαλή τρόπο
Ιδιαιτερότητες κατά την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σε χρόνια νεφρική νόσο Διαταραχές του μεταβολισμού και της δράσης της ινσουλίνης Διαταραχές του μεταβολισμού και της δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης
Διαταραχές στον μεταβολισμό της ινσουλίνης
Μεταβολισμός Ινσουλίνης 50% 50% ηπατική κατακράτηση: πρόσληψη γλυκόζης, γλυκογονογένεση και αναστολή γλυκονεογένεσης, ηπατικός μεταβολισμός ινσουλίνης 25% 50% συστηματική κυκλοφορία 25% 50% 100% πυλαία 100% Ινσουλίνη συστηματική κυκλοφορία Ινσουλίνη sc Λιποκύτταρα, ινοβλάστες, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, γαστρεντερικά κύτταρα, άλλους ιστούς Endocrine Reviews 1998;19:608 624
60% Ινσουλίνη 40%
Νεφρικός μεταβολισμός της ινσουλίνης 60% Σπειραματική διήθηση Ινσουλίνη 40% Περισωληναριακή πρόσληψη Διάμεσος ιστός Αυλός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα 99% Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα 1% Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357 Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Σπειραματική διήθηση Περισωληναριακή πρόσληψη Διάμεσος ιστός Αυλός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα (99%) Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αμινοξέα Αμινοξέα Ούρα (1%) Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357 Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Η νεφρική πρόσληψη της ινσουλίνης διατηρείται ακόμα και μέχρι μείωσης του GFR στα 20 ml/min/1,73m2, με αύξηση της περισωληναριακής πρόσληψης The New England Journal of Medicine 282:182-187,1970
Στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266
Σε χρόνια νεφρική νόσο Ινσουλίνη Χ Σπειραματική διήθηση (60%) Αυλός (99%) Ούρα (1%) Περισωληναριακή πρόσληψη (40%) Χ Χ Διάμεσος ιστός Πρόσληψη μέσω υποδοχέα Πρόσληψη χωρίς μεσολάβηση υποδοχέα Αποικοδόμηση ινσουλίνης από το IDE ή Ινσουλυσίνη Αμινοξέα Αμινοξέα Περισωληναριακό τριχοειδές Cell Mol Life Sci 2006;63:2432 2434, Diabetologia 1984;27:351-357 Endocrine Reviews 1998;19:608 624
Η ουραιμία μειώνει την ιστική πρόσληψη και διάσπαση ινσουλίνης ουραιμία Ινσουλίνη Endocrine Reviews 19(5): 608 624, 1998
Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται ο μεταβολισμός της ινσουλίνης, ιδίως της εξωγενώς χορηγούμενης Σε χρόνια νεφρική νόσο αύξηση επιπέδων ινσουλίνης: μειώνεται η νεφρική της κάθαρση και ο κυτταρικός μεταβολισμός της Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν αντιδιαβητικά δισκία και διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί να χρειασθούν μείωση ή και διακοπή των δισκίων Ο νεφρός διαδραματίζει ακόμα σημαντικότερο ρόλο στην κάθαρση της ινσουλίνης σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς. Καθώς η ινσουλίνη χορηγείται με υποδόρια ένεση διαφεύγει την κάθαρση της πρώτης διόδου από το ήπαρ με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός της να εξαρτάται κυρίως από τη νεφρική λειτουργία Σε ινσουλινοθεραπεύομενους ασθενείς, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μειώσει δραματικά τις ανάγκες σε ινσουλίνη και να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Οι ασθενείς που διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να μη χρειάζονται εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη
Νεφρική παραγωγή και κατανάλωση γλυκόζης Το ήπαρ και ο νεφρός είναι τα μόνα όργανα που παράγουν γλυκόζη μέσω γλυκονεογένεσης διότι διάθετουν το ένζυμο γλυκοζο-6φωσφατάση Ωστόσο η καθαρή παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς είναι αμελητέα γιατί ο νεφρός ταυτόχρονα παράγει και καταναλώνει γλυκόζη (Φλοιός: παραγωγή γλυκόζης, μυελός: κατανάλωση γλυκόζης) Diabetologia (1997) 40: 749 757
Σημαντική είναι η συμβολή του νεφρού στην αποκατάσταση ευγλυκαιμίας μετά από υπογλυκαιμία Η επινεφρίνη αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης από τους νεφρούς Παραγωγή γλυκόζης από ήπαρ και νεφρούς 8 78/22% 6 64/36% 78/22% 4 2 0 Μεταπορροφητική Ευγλυκαιμία Υπογλυκαιμία Diabetes 48:261 266, 1999, Diabetes Care 24:382 391, 2001, J Clin Invest 96:2528 2533, 1995
Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται η νεφρική γλυκονεογένεση που αποτελεί αντισταθμιστικό μηχανισμό σε υπογλυκαιμία Υπογλυκαιμίες πιο παρατεταμένες και πιο δύσκολα ανατάσσονται
Σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αυξάνεται η ινσουλινοαντίσταση Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2005, 8:463 469
AJKD, 52, 766-777, 2008
Χρόνια νεφρική νόσος Ουραιμική υποθρεψία Μείωση νεφρικής γλυκονεογένεσης Μείωση ινσουλινοπαραγωγής Αύξηση ινσουλινοαντίστασης Μείωση μεταβολισμού ινσουλίνης Προδιάθεση για σοβαρά και παρατεταμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια
Κίνδυνος θανάτου μέσα σε 24 ώρες από υπογλυκαιμικό επεισόδιο Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο άμεσου θανάτου σε ΧΝΝ 7 6 5 4 Νοσηλευόμενοι 3 Μη Νοσηλευόμενοι 2 1 0 >69 69-60 59-50 <50 Επίπεδο γλυκόζης (mg/dl) Clin J Am Soc Nephrol 2009
Αυξημένος απώτερος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία και ΧΝΝ BMC Endocrine Disorders 2014, 14:48
Θεραπευτικές επιλογές ΣΔ τύπου 2 Σουλφονυλουρίες γλιβενκλαμίδη γλικλαζίδη γλιμεπιρίδη Modified release Γλινίδες/Μεγλιτινίδες repaglinide nateglinide Διγουανίδες Metformin Αναστολείς α-γλυκοσιδασών e.g. acarbose regular intermediate/long acting pre-mixed analogs rapid acting long acting Ινσουλίνη SGLT2 Inhibitors Dapagliflozin, Empagliflozin Ινκρετινομιμητικά, ανάλογα GLP-1 Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη Αναστολείς DPP-IV Θειαζολιδινεδιόνες pioglitazone - Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη
Σουλφονυλουρίες και χρόνια νεφρική νόσο Μεταβολίζονται στο ήπαρ. Μετατρέπονται στο ήπαρ σε δραστικούς ή αδρανείς μεταβολίτες, από τους οποίους ορισμένοι αποβάλλονται με τη νεφρική λειτουργία. Σε νεφρική ανεπάρκεια αυξάνει η δραστικότητα των σουλφονυλουριών, γιατί καθυστερεί η αποβολή τους ή η αποβολή των δραστικών μεταβολιτών
Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από λήψη σουλφονυλουριών σε σχέση με GFR και ηλικία Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 341 344
Νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε Cr > 2 mg/dl Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:111-119
Χορήγηση οκτρεοτίδης για υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία από γλικλαζίδη σε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή Octreotide is a synthetic somatostatin analogue able to inhibit the release of a number of hormones, including insulin. After being injected subcutaneously, it acts within 20 minutes. It is predominantly metabolized by the liver. As a result, the usual elimination half-life of approximately 100 minutes may be prolonged in patients with severe liver disease. Dialysis & Transplantation 2007
Γλινίδες και χρόνια νεφρική νόσο Αναπτύχθηκαν με στόχο τη μείωση της μεταγευματικής κυρίως υπεργλυκαιμίας αποκαθιστώντας το φυσιολογικό πρότυπο της γευματικής έκκρισης της ινσουλίνης, χωρίς να προκαλούν συνεχιζόμενη αύξηση της ινσουλίνης στη μεταπορροφητική φάση. Έτσι μειώνουν την υπεργλυκαιμία χωρίς να αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Σ αυτή την κατηγορία ανήκουν η ρεπαγλινίδη και η νατεγλινίδη Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009
Νατεγλινίδη Η νατεγλινίδη είναι παράγωγο της D-φαινυλαλανίνης Υφίσταται εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό σε αρκετούς μεταβολίτες, εκ των οποίων οι πιο σημαντικοί παρουσιάζουν αντιδιαβητική δράση 3 έως 6 φορές λιγότερο ισχυρή από τη μητρική ένωση Η κύρια οδός απέκκρισης τόσο του μητρικού φαρμάκου, όσο και των μεταβολιτών του είναι η νεφρική (85%) Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009
Σοβαρή και παρατεταμένη υπογλυκαιμία από τη χορήγηση νατεγλινίδης σε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 191-194
Ρεπαγλινίδη Η ρεπαγλινίδη είναι παράγωγο του βενζοϊκού οξέος Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ποσοστό 98% σε μεταβολίτες οι οποίοι δεν έχουν υπογλυκαιμική δράση, ενώ λιγότερο από 2% αποβάλλεται αυτούσιο. Η ρεπαγλινίδη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται στη συντριπτική τους πλειοψηφία διά της χολής στα κόπρανα (92%) και μόνο το 8% διά των νεφρών στα ούρα. Δυνατότητα χορήγησης της ρεπαγλινίδης, με σχετική ασφάλεια, σε ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια καθώς το φάρμακο αυτό μεταβολίζεται σε αδρανείς μεταβολίτες που στην συντριπτική τους πλειοψηφία (92%) αποβάλλονται διά της χολής στα κόπρανα. Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009
Ρεπαγλινίδη και διαβητική νεφρική νόσος Μικρή μη σταστιστικά σημαντική αύξηση των υπογλυκαιμιών Diabetes Care 26:886 891, 2003
Μετφορμίνη και χρόνια νεφρική νόσο Δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς Η αποβολή από τους νεφρούς γίνεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης Η γαλακτική οξέωση αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της Πράγματι η μετφορμίνη αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος (1.86 έναντι 1,58 mmol/l). Μία μελέτη έχει δείξει ότι το φάρμακο αυτό αναστέλλοντας το σύμπλεγμα Ι της αναπνευστικής αλύσου οδηγεί σε αύξηση του κυτταρικού λόγου AMP/ATP. Ωστόσο η αύξηση αυτή δεν είναι ικανή από μόνη της να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση (γαλακτικό οξύ > 5 mmol/l). Αυτός είναι ο λόγος που η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια είναι εξαιρετικά σπάνια (3 περιπτώσεις ανά 100.000 έτη θεραπείας) και εμφανίζεται μόνο όταν η μετφορμίνη χορηγείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ήδη κάποια αντένδειξη χορήγησής της κυρίως νεφρική ανεπάρκεια Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009
Δοσολογία μετφορμίνης σε ΧΝΝ DIABETES CARE, VOLUME 34, JUNE 2011, 1431-1437
ΧΝΝ και Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Μεταβολισμός ηπατικός Μεταβολίτες Δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 35% Χολή 65% Θεωρητικά χορηγείται με σχετική ασφάλεια σε διαταραγμένη νεφρική λειτουργία Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948
Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46:288-290 Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948 Erdmann, E. et al. Eur Heart J 2008 29:12-20; doi:10.1093/eurheartj/ehm529
Προσοχή!!!!! Χορήγηση γλιταζονών Σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς: > 65 ετών με στεφανιαία νόσο με χρόνια νεφρική νόσο ιδιαίτερα παχύσαρκοι με σταθερά κακή γλυκαιμική ρύθμιση Κίνδυνος ύπαρξης ή εμφάνισης στο άμεσο μέλλον καρδιακής ανεπάρκειας
Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων μετά από 12 18 μήνες χορήγησης Arch Intern Med. 2008;168(8):820-825
Η ΧΝΝ προκαλεί ευθραυστότητα των οστών pqct scans micro-mri HR-pQCT images Kidney International (2008) 74, 721 731
Αυξημένος κίνδυνος κατάγματος σε ΧΝΝ Kidney International (2008) 74, 721 731
Αυξημένη θνητότητα λόγω καταγμάτων σε ΧΝΝ Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 1539 1544
Γλιταζόνες και χρόνια νεφρική νόσο Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων Μικρή μείωση του αιματοκρίτη Φαρμακευτική θεραπεία με δισκία, Φ.Ηλιάδης, Δ.Καραμήτσος: ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΑ 2009
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Σε διαβήτη τύπου 1 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.72 ± 0.16 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.45 ± 0.13 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 38%) Σε διαβήτη τύπου 2 οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειώθηκαν από 0.68 ± 0.28 IU/kg/ημέρα σε GFR: 80 ml/min, στις 0.33 ± 0.19 IU/kg/ημέρα σε GFR: 10 ml/min (Μείωση κατά 51%) Diabet. Med. 20, 642 645 (2003)
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος GFR: 10 έως 50 ml/min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 25% GFR κάτω από 10 ml /min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 50% Seminars in Dialysis 17,2004,365 370 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811 823
Ινσουλινοθεραπεία σε αιμοκάθαρση Όταν ο ασθενής αρχίζει αιμοκάθαρση συνήθως χρειάζεται λιγότερο ινσουλίνη γιατί βελτιώνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη J Am Soc Nephrol 13: S92 S96, 2002, Seminars in Dialysis 17,2004,365 370 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811 823
Μείωση επιπέδων γλυκόζης κατά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης Την ίδια ώρα χωρίς συνεδρία αιμοκάθαρσης Κατά τη διάρκεια συνεδρίας αιμοκάθαρσης Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2866 2871
Απώλεια γλυκόζης κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης κατά 6 g/ώρα Ανάλογα με τη διάρκεια της συνεδρίας απώλεια 24-30 g γλυκόζης Η απώλεια γλυκόζης είναι μεγαλύτερη σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς
Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση συχνά παρουσιάζουν υπογλυκαιμίες οι οποίες μπορεί να αποφευχθούν μειώνοντας τη βασική πρωινή δόση της ινσουλίνης κατά 50% ή λαμβάνοντας γεύμα πριν την αιμοκάθαρση Postgraduate Medicine, Volume 121, 2009
Ινκρετινομιμητικά Ανάλογα GLP-1- SGLT2 αναστολείς Αναστολείς DPPIV και χρόνια νεφρική νόσο
Εξενατίδη Η εξενατίδη δεν συστήνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (creatinine clearance < 30 ml/min) ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση. Επειδή μπορεί να προκαλέσει ναυτία και εμέτους με συνοδό υποβολαιμία, ιδίως επί συγχορήγησης αναστολέων του RAS, διουρητικών ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, μπορεί να επιδεινώσει προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία FDA
Λιραγλουτίδη Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min) www.ema.europa.eu/humandocs/humans/epar - 2009-07-27
Λιξισενατίδη Υπάρχει περιορισμένη θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-59 ml/min) και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή Δεν υπάρχει καμία θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min) και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Νταπαγλιφλοζίνη Δεν συστήνεται σε ασθενείς με GFR<60 min/min/1,73 m2
Μελέτη EMPAREG-OUTCOME: Μείωση Καρδιαγγειακού Θανάτου HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 76
Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ενήλικες με ΣΔτ2 BMI 45 kg/m2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, Στεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς Στηθάγχης ή περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου Κύρια κριτήρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m2 (MDRD) BMI, Δείκτης Μάζας Σώματος; egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Καμία αντιδιαβητική αγωγή για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση ή καμία μεταβολή στη δόση για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση, ή, στην περίπτωση της ινσουλίνης, αμετάβλητη κατά >10% σε σύγκριση με τη δόση στην τυχαιοποίηση published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 77
Εμπαγλιφλοζίνη Δεν συστήνεται σε ασθενείς με GFR<45 min/min/1,73 m2
DPPIV αναστολείς Λιναγλιπτίνη
Σιταγλιπτίνη FDA
Βιλνταγλιπτίνη Σε ασθενείς με μέτρια, σοβαρή και τελικού σταδίου ΧΝΝ 50 mg μία φορά την ημέρα Σε αιμοκάθαρση υπάρχει περιορισμένη εμπειρία και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή www.ema.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/onglyza/h-1039-lt1.pdf - 2009-10-27
Σαξαγλιπτίνη 2,5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ΧΝΝ, όπως και σε ασθενείς με ΤΣΧΝΝ www.ema.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/onglyza/h-1039-lt1.pdf - 2009-10-27
Αλογλιπτίνη
Λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:237 244.
Baseline characteristics Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Age, years 64.0 ± 10.9 64.9 ± 9.6 Male, n (%) 45 (66.2) 35 (53.8) Body weight, kg 89.9 ± 19.0 85.7 ± 17.6 BMI, kg/m2 32.3 ± 5.8 31.7 ± 5.9 Duration of T2DM1, > 5 years, n (%) 64 (97.0) 59 (95.2) HbA1c1, % 8.2 ± 1.1 8.2 ± 0.9 FPG1, mmol/l 8.3 ± 4.4 8.9 ± 3.6 FPG1, md/dl 149.5 ± 79.5 160.1 ± 65.4 Baseline egfr (MDRD), ml/min 22.1 ± 6.3 25.1 ± 6.9 Glucose-lowering regimen1, n (%) Insulin therapy Monotherapy Combination therapy 39 (57.4) 15 (22.1) 46 (70.8) 9 (13.8) Sulphonylurea therapy Monotherapy Combination therapy (other OADs) 9 (13.2) 4 (5.9) 7 (10.8) 3 (4.8) Any other OADs 1 (1.5) 1 (1.6) Demographic parameter (mean ± SD)
This image cannot currently be display ed. Μέση μείωση HbA1c 0.76% μετά 12 εβδομάδες στην ομάδα της λιναγλιπτίνης -0.60%2-0.76% Baseline Week 4 Week 8 Week 12 McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:237 244.
Διατήρηση της μείωσης της HbA1c για 52 εβδομάδες Placebo (n = 62) Adjusted1 HbA1c (%) mean change (SE) Linagliptin (n = 66) 0.2 0-0.2-0.72%2-0.4-0.60% -0.6-0.8-1.0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52 Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA1c change versus baseline at 52 weeks (p < 0.0001) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:237 244.
Μείωση της HbA1c μέχρι 0.9% σε ασθενείς με αρχική HbA1c 8% Patients with baseline HbA1c 8.0% All patients Linagliptin Change from baseline (%) Baseline HbA1c (%) Patients, n 8.2 66 Placebo 8.2 62 Linagliptin 8.0 31 Placebo 8.0 36 0 0.01-0.5-1.0-0.04-0.71* -0.87** -1.5-2.0 McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:237 244.
Ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια Treatment group Linagliptin (n=68) Placebo (n=65) 43 (63.2) 32 (49.2) 65 48 Asymptomatic hypoglycaemia 38 (55.9) 23 (35.4) Mild hypoglycaemia2 14 (20.6) 11 (16.9) Moderate hypoglycaemia3 10 (14.7) 11 (16.9) 3 (4.4) 3 (4.6) Patients with hypoglycaemia1, n (%) Hypoglycaemic events, n Events n (%): Severity of hypoglycaemic event Low High Severe hypoglycaemia4 The majority of patients with hypoglycaemia were receiving insulin as monotherapy or in combination with another glucose-lowering agent(s) (linagliptin 36 [83.7%]; placebo 27 [84.4%]) 2. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose 54 and 70 mg/dl; 3. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose< 54 mg/dl; 4. Severe defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon, or other resuscitative actions.
Οι περισσότεροι ασθενείς με υπογλυκαιμία ελάμβαναν ταυτόχρονα αγωγή με ινσουλίνη ή/και σουλφονυλουρία Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) 33 17 Monotherapy 63.6 76.5 Combination theraphy 21.2 17.7 Monotherapy 6.1 5.9 Combination therapy (other OADs) 6.0 0.0 Any other OADs (%) 3.0 0.0 Patients with hypoglycaemia1 Insulin therapy (%) Sulphonylurea (%) Hypoglycaemic episode defined by a blood glucose 70 mg/dl. Source: Sloan L, et al. ADA 2011, Abstract 413-PP.
Η νεφρική λειτουργία παρέμεινε ανεπηρέαστη Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) egfr (ml/min per 1.73 m2) 32 30 28 26 24 22 20 0 Baseline 4 24 8 12 18 30 Treatment duration (weeks) 36 42 48 52 McGill JB, et al. Diabetes Care. 2013;36:237 244.
Η γλιναλιπτίνη μείωσε τη λευκωματινουρία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που ελάμβαναν αναστολείς του RAS Participants were randomized to either linagliptin 5 mg/day (n = 162) or placebo (n = 55). The primary end point was the percentage change in geometric mean UACR from baseline to week 24. Diabetes Care November 2013 vol. 36 no. 11 3460-3468
Μείωση λευκωματινουρίας ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο και τη μείωση της αρτηριακής πίεσης Diabetes Care November 2013 vol. 36 no. 11 3460-3468
Πειραματικά δεδομένα για την επίδραση των DPP-4 στη Διαβητική νεφρική νόσο Kidney International 86, 701-711 (October 2014)
Linagliptin-Mediated DPP-4 Inhibition Ameliorates Kidney Fibrosis in StreptozotocinInduced Diabetic Mice by Inhibiting Endothelial-to-Mesenchymal Transition in a Therapeutic Regimen Diabetes 2014;63:2120 2131
Λιναγλιπτίνη Το πιο ασφαλές αντιδιαβητικό φάρμακο σε όλα τα στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου, ακόμα και σε αιμοκαθαιρόμενους Με καλή δραστικότητα σε αυτή την ομάδα των διαβητικών ασθενών που όλοι είχαν διάρκεια διαβήτη > 5 έτη Πρώτες ενδείξεις για βελτίωση της λευκωματινουρίας που αν αποδειχθεί θα έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στην εξέλιξη της ΧΝΝ και στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων
Διαβήτης και ΧΝΝ: Επικίνδυνη Συνύπαρξη Ωστόσο η γνώση και η προσεκτική αντιμετώπιση προστατεύει, κάνοντας τη συμβίωση εφικτή