ΕΘΝΙΚΟ & ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης Γυναίκα με αναιμία,θρομβοπενία και νευρολογική συμπτωματολογία Παρουσίαση:Ζαφειρένια Μαρουδά,ειδικευόμενη Παθολογίας. Σχολιασμός: Μαρία-Χριστίνα Κυρτσώνη,Αν.Καθηγήτρια Αιματολογίας ΟΜΑΔΑ Α,Α ΠΠΚ,ΓΝΑ Λαϊκό
ΑΙΤΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ Γυναίκα,63 ετών,συνταξιούχος,ελληνικής καταγωγής, κάτοικος Πάρου προσήλθε στο τμήμα επειγόντων λόγω: Αδυναμίας,καταβολής Περιστοματικής αιμωδίας Αιμωδίας αριστερού άνω άκρου
Παρούσα νόσος: Η παρούσα νόσος άρχεται από 5ημέρου με αδυναμία,καταβολή,περιστοματική αιμωδία και αδυναμία αριστερού άνω άκρου. Υποβλήθηκε σε CT εγκεφάλου προ δύο ημερών σε ιδιωτικό ακτινοδιαγνωστικό κέντρο, η οποία ήταν αρνητική για οξεία ισχαιμία ή αιμορραγία. Ατομικό αναμνηστικό: Αρτηριακή υπέρταση υπό ολμεσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδη και καρβεδιλόλη Υποθυρεοειδισμός υπό λεβοθυροξίνη Κληρονομικό ιστορικό: Ουδέν Έξεις: Μη ενεργή καπνίστρια Κοινωνική κατανάλωση αλκοόλ
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΟΥΔΕΝ ΠΕΡΑΝ ΤΩΝ ΑΝΑΦΕΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟ.
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΖΩΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΑΠ:110/65 mmhg, SpO2:98%, HR:70 bpm, απύρετη ΔΕΡΜΑ ωχρότητα ΚΕΦΑΛΗ ήπια ικτερική χροιά επιπεφυκότων ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ S1S2 ρυθμικοί και ευκρινείς,χωρίς φυσήματα,μη διατεταμένες σφαγίτιδες,χωρίς περιφερικά οιδήματα,κερκιδικές-βραχιόνιεςμηριαίες-ραχιαίες αρτηρίες ποδός ψηλαφητές ομότιμα άμφω ΑΝΑΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ αναπευστικό ψιθύρισμα σαφές ομότιμο άμφω,χωρίς επιπρόσθετους ήχους ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ κοιλιά μαλακή,ευπίεστη,ανώδυνη,με παρόντες εντερικούς ήχους,ήπαρ(-),σπλην(-) ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ κόρες αντιδρώσες και σε μέση θέση,εγκεφαλικές συζυγίες κφ,συμμετρικά εκλυόμενα τενόντια αντανακλαστικά,χωρίς εστιακή νευρολογική σημειολογία Χωρίς ψηλαφητούς Λεμφαδένες
ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Λόγω της νευρολογικής συμπτωματολογίας και εν αναμονή των αιματολογικών εξετάσεων,διενεργήθη νέα αξονική τομογραφία εγκεφάλου προς αποκλεισμό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η CT ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ δεν παρουσίασε εικόνα ισχαιμίας ή αιμορραγίας Ro θώρακος χωρίς ευρήματα
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ WBC 8,08 K/μL Na 140 mmol/lt γgt 40 U/L RBC 1,94 M/μL K 3,6 mmol/lt ALP 47 U/L HGB 5,9 g/dl Ur 56 mg/dl LDH 1187 U/L HCT 17,9% Cr 1,14 mg/dl CK 118 U/L MCV 92,3 fl Oυρικό οξύ 8,8 mg/dl ALT 29 MCH 30,4 pg Tbil 1,49 ΑST 45 MCHC 33,0 g/dl dbil 0,51 TKE 91 mm PLT 15 K/μL Trig 178 CRP 12,00 mg/l ΔΕΚ 0,308 Μ/μL Τροπονίνη Τ 51 ΠΛΗΡΗΣ ΠΗΞΗ PT% 85 (90-110) INR 1,12 (0.9-1.2) ΧΡΟΝΟΣ ΜΑΡΤΥΡΑ(ΡΤ) 12,5 (11-13 sec) APTT 24,9 (29-40) FIBROGEN 245 (180-400) D-DIMERS 1,42 (<0,5)
ΑΜΕΣΗ COOMBS ΑΡΝΗΤΙΚΗ Βυθοσκόπηση: αρνητική για αιμορραγία
ΠΙΘΑΝΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΙΣ
ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Η μικροαγγειοαθητική αιμολυτική αναιμία οφείλεται στην τραυματική καταστροφή των ερυθροκυττάρων κατά την διέλευσή τους από τα μικρά αγγεία Παρόμοια κλινική εικόνα μπορεί να παρατηρηθεί και στην τραυματική αιμόλυση λόγω βλάβης καρδιακής βαλβίδας
ΑΙΤΙΑ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα(ttp) Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο(haemolytic- UREMIC SYNDROME-HUS) Σύνδρομο HELLP(Haemolysis-Elevated Liver Enzymes-Low Platelets) Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη(δεπ) Σύνδρομο Evans Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
ΝΟΣΟΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Δ/Δ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Θρομβοπενία,ΑΑ με σχιστοκύτταρωση Φυσιολογικές τιμές πήξης,αυξημένη LDH,αρνητική άμεση coombs HUS (Haemolytic Uremic Syndrome) Σύνδρομο HELLP, Προεκλαμψία-εκλαμψία Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Σύνδρομο Evans ΗΙΤ (heparin induced thrombocytopenia) Θρομβοπενία,ΑΑ με σχιστοκυττάρωση AA(Haemolysis), θρομβοπενία(low Platelets) Θρομβοπενία Θρομβοπενία,θετικό αντιπηκτικό λυκού Ταυτόχρονη ή διαδοχική ΑΑΑ και αυτοάνοσης θρομβοπενίας Θρομβοπενία Λοίμωξη γαστρεντερικού συστήματος από E.Coli,Shigella dysenteria,aιμορραγική κολίτιδα,υψηλή Cr ορού Αυξημένα ηπατικά ένζυμα(elevated Liver Enzymes) Πολύ αυξημένα D-D,παράταση χρόνου προθρομβίνης Αντιπυρηνικά και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Θετική δοκιμασία Coombs,απουσία ισχαιμικών εκδηλώσεων θρομβώσεις
ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ επάγεται από τη χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου και βλάβη τελικών οργάνων. γενετικές μεταλλάξεις των πρωτεϊνών ρύθμισης του συμπληρώματος διαταράσσουν την ισορροπία της οδού του συμπληρώματος. εκδηλώνεται με τα κλινικά χαρακτηριστικά της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (θρομβοκυτταροπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση και συμπτώματα οργανικής δυσλειτουργίας) Οι άλλες σημαντικές TMA είναι η θροµβωτική θροµβοπενική πορφύρα (TTP) και το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο συνδεόμενο με Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli (STEC-HUS)
Η εξέταση της δραστηριότητας ADAMTS13 μπορεί να επιβεβαιώσει την ύπαρξη TTP ή ahus ενώ η εξέταση τοξίνης Shiga μπορεί να ανιχνεύσει το STEC-HUS 1)Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 <10 % επιβεβαιώνουν τη TTP. 2)Θετικό αποτέλεσμα εξέτασης τοξίνης Shiga σε δείγματα κοπράνων και ενδείξεις λοίμωξης από STEC σε δείγματα ορού επιβεβαιώνουν τη διάγνωση STEC-HUS 3)Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 > 10% και απουσία τοξινών Shiga σε δείγματα κοπράνων αυξάνουν την πιθανότητα θετικής διάγνωσης ahus. Ελλείψει αποτελεσμάτων ADAMTS13, χρησιμοποιούνται τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό (SCr) και ο αριθμός αιμοπεταλίων.επίπεδο κρεατινίνης στον ορό >1,7 2,3 mg/dl σε ενήλικες ή αριθμός αιμοπεταλίων >30.000/mm3 σχεδόν αποκλείουν τη διάγνωση σοβαρής ανεπάρκειας ADAMTS13 και συνεπώς TTP
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Κακουχία κόπωση νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου( Cr,ολιγουρία,οίδημα,υπέρταση,μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (egfr),πρωτεϊνουρία) Νευρικό σύστημα: σύγχυση,εγκεφαλικό επεισόδιο,επιληπτική κρίση,κώμα ή εγκεφαλοπάθεια Καρδιαγγειακό σύστημα: 43% μυοκαρδιοπάθεια. Έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση ή διάχυτη αγγειοπάθεια Γαστρεντερικό σύστημα: 37% κολίτιδα,κοιλιακό άλγος,παγκρεατίτιδα,έμετος,γαστρεντερίτιδα,ηπατική νέκρωση ή διάρροια Οφθαλμοί : οφθαλμική αρτηριακή απόφραξη Δέρμα: έλκος, πετεχειώδες εξάνθημα Πνευμονικές επιπλοκές
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανταλλαγή/έγχυση πλάσματος Χρόνια αιμοκάθαρση (5ετής επιβίωση στο 50%) Μεταμόσχευση νεφρού-ήπατος Εκουλιζουμάμπη,ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται στο συστατικό C5 του συμπληρώματος το οποίο ευθύνεται για την ενεργοποίηση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC),αναστέλλοντας έτσι τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος
ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (ΔΕΠ) Πρόκειται για μία συστηματική θρομβοαιμορραγική διαταραχή Ευρύ φάσμα από υποξεία εως κεραυνοβόλος Eίναι αποτέλεσμα της υπερβολικής κατανάλωσης των παραγόντων της πήξης, που παρουσιάζεται σε περιπτώσεις εκτεταμένων τραυματικών επιφανειών, όπου υπάρχει τόσο έντονη ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης του αίματος, για τον περιορισμό της αιμορραγίας, ώστε κυριολεκτικά να εξουδετερώνεται ο ανασταλτικός μηχανισμός της πήξης.
ΑΙΤΙΑ ΔΕΠ ΟΞΕΙΑ ΔΕΠ Κυκλοφορική καταπληξία Εμβολή αμνιακού υγρού Οξεία ενδαγγειακή αιμόλυση Σηψαιμία Εκτεταμένα εγκαύματα Δάγκωμα φιδιού Σοβαρές επεμβάσεις ή τραυματισμοί ΥΠΟΞΕΙΑ ΔΕΠ Μεταστατικά καρκινώματα Προμυελοκυτταρική λευχαιμία Σύνδρομο κατακράτησης νεκρού εμβρύου
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Αιμορραγικές εκδηλώσεις: από σημεία χειρουργικών τομών,ουλορραγία, δερματικές εκροές, πετέχειες, εκχυμώσεις,αιματώματα,αιμόπτυση, επίσταξη θρόμβωση αιμοφόρων αγγείων (με συμπτώματα τοπικής ισχαιμίας) Ναυτία-εμετό Μυϊκό, ραχιαίο,κοιλιακό,θωρακικό άλγος Ολιγουρία Υπόταση-Βραδυκαρδία Σύγχυση ή άλλες μεταβολές στη διανοητική κατάσταση
*FDP s : D-Dimers, soluble fibrin SCORE > 5 -> ΔΕΠ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ 91-93% ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ 97-98%
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΕΠ Αντιμετώπιση της υπεύθυνης διαταραχής Υποκατάσταση των ανεπαρκούντων παραγόντων πήξης και των φυσικών ανασταλτών Αναστολή της ενεργοποίησης του μηχανισμού πήξης με χορήγηση μικρών δόσεων κλασσικής ηπαρίνης
HIT (HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA) αποτελεί τη σοβαρότερη και δυνητικά θανατηφόρα παρενέργεια της ηπαρινοθεραπείας, που συνοδεύεται από σοβαρά θρομβοεμβολικά επεισόδια παροδική προθρομβωτική κατάσταση, που παρέρχεται με την αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων στα φυσιολογικά επίπεδα εντός ημερών ή εβδομάδων από τη διακοπή της ηπαρίνης και την εφαρμογή εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής. Συχνότητα: 2-5% για την κλασσική ηπαρίνη, χαμηλότερη για τις χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWHs).
ΗΙΤ ΤΥΠΟΥ I Μη ανοσολογική διαταραχή,η οποία αποδίδεται σε άμεση αλληλεπίδραση μεταξύ της ηπαρίνης και των κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων. εμφανίζεται πρώιμα,5 μέρες μετά την έναρξη μέτριας βαρύτητας θρομβοπενία (αιμοπετάλια >100.000 μl) χωρίς παρουσία αιμορραγικών εκδηλώσεων συνήθως υποχωρεί αυτόματα σε μερικές ημέρες και δεν απαιτεί διακοπή της θεραπείας με ηπαρίνη.
ΗΙΤ ΤΥΠΟΥ ΙΙ Ανοσολογικού τύπου διαταραχή και αποδίδεται σε παρουσία αντισώματων IgG (και σπάνια IgM) έναντι του συμπλέγματος (PF4/platelet factor 4-heparin complex) ηπαρίνη/αιμοπεταλιακός παράγων 4. Εμφανίζεται πιο όψιμα (2η εβδομάδα) Σοβαρή θρομβοπενία(<50.000 /μl) Οι συγκολλήσεις των αιμοπεταλίων αποφράσσουν τα αγγεία, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ισχαιμίας, εμφράκτων ζωτικών οργάνων,πολυοργανικής ανεπάρκειας και τελική κατάληξη το θάνατο. Απαιτείται η διακοπή της ηπαρίνης. Έχει χαρακτήρα περισσότερο θρομβωτικό και λιγότερο αιμορραγικό
ΗΙΤ Μπορεί να οδηγήσει σε γάγγραινα των κάτω άκρων και ακρωτηριασμό Η διάγνωση τίθεται με την ανίχνευση των ειδικών αντισωμάτων ή με μέτρηση της απελευθέρωσης C-14 σπερμοτοξίνης από τα αιμοπετάλια παρουσία ηπαρίνης. Αν αφεθεί χωρίς θεραπεία,η συχνότητα νέων θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι 30%-50%, ενώ η θνητότητα ανέρχεται στο 30%. Η εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή περιλαμβάνει κυρίως τους άμεσους αναστολείς της θρομβίνης (λεπιρουδίνη και argatroban) και το ηπαρινοειδές danaparoid sodium (Δαναπαροϊδικό νάτριο)
ΣΥΝΔΡΟΜΟ EVANS σπάνια αυτοάνοση ασθένεια,στην οποία παράγονται αντισώματα,έναντι των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. 50% δευτεροπαθές(σύνδρομο Sjogren, ΣΕΛ,αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο,ιός γρίπης Α,ιοί ηπατίτιδας,nocardia,κυτταρομεγαλοϊός, ανεμοβλογιά,ιός Epstein-Barr, T-κυτταρικά ή Β-κυτταρικά μη Hodgkin λεμφώματα,μονοκλωνική γαμμαπάθεια,σάρκωμα Kaposi, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία,δερματομυοσίτιδα,νόσος Graves, ελκώδης κολίτιδα,αποφρακτική βρογχιολίτιδα, σ.guillain Barre. 50% αγνώστου αιτιολογίας
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : δύσπνοια,ταχύπνοια,ζάλη,πονοκεφάλους,λοιμώξεις,αιμορραγία ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ: Η ΤΚΕ είναι πάρα πολύ αυξημένη Αιματοκρίτης/αιμοσφαιρίνη μειώνεται Αυξάνεται σημαντικά η γαλακτική αφυδρογονάση. Σε κάποιες περιπτώσεις, αντί της θρομβοπενίας,παρατηρείται ουδετεροπενία. Η δοκιμασία Coombs είναι θετική ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Γλυκοκορτικοειδή Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (κυκλοσπορίνη, δαναζόλη,βινκριστίνη) το μονοκλωνικό αντίσωμα rituximab Σπληνεκτομή Μεταμόσχευση μυελού των οστών
ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ αυτοάνοσο νόσημα αγνώστου αιτιολογίας Εμφανίζεται σε άτομα νεαρής ηλικίας,τα οποία εμφανίζουν μη προκλητές θρομβώσεις και έχουν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας. Διακρίνεται σε : Πρωτοπαθές,στο οποίο δεν ανευρίσκεται κανένα υποκείμενο αίτιο Δευτεροπαθές,το οποίο μπορεί να αναπτυχθεί επί εδάφους ποικίλων νοσημάτων, όπως είναι οι ρευματοπάθειες, τα νεοπλάσματα, οι λοιμώξεις (π.χ. HIV, CMV, σύφιλη, ηπατίτιδα, ελονοσία, μυκόπλασμα) ή επί φαρμακευτικής αγωγής (χλωροπρομαζίνη, υδραλαζίνη, προκαϊναμίδη, φαινυντοϊνη, ιντερφερόνη, κινίνη, αμοξυκιλλίνη, κλπ.)
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΑΦΣ Θρομβώσεις τόσο στο φλεβικό όσο και στο αρτηριακό σκέλος, με συνηθέστερες εντοπίσεις τα κάτω άκρα,με ή χωρίς πνευμονική εμβολή και τα αγγεία του εγκεφάλου.μπορούν να αναπτυχθούν σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό καθώς και στην μικροκυκλοφορία επιπλοκές της κύησης :πρώιμες καθ έξιν αποβολές, παλίνδρομες κυήσεις μετά το πρώτο τρίμηνο καθώς και βαριά προεκλαμψία πριν από την 34η εβδομάδα της κύησης. η δικτυωτή πελίωση,η πνευμονική υπέρταση,η νεφροπάθεια,η απώλεια της ακοής,το ARDS,η βαλβιδοπάθεια καθώς και ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις όπως χορεία, ημικρανία, παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επιληψία, σύνδρομο προσομοιάζον με σκλήρυνση κατά πλάκας, κλπ.
Το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, είναι μια σπάνια μορφή του συνδρόμου (<1% των ασθενών με ΑΦΣ), το οποίο χαρακτηρίζεται από δραματική κλινική εικόνα με πολλαπλά και βαριά θρομβωτικά επεισόδια, υψηλό κατά κανόνα τίτλο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και μεγάλη θνητότητα, η οποία υπερβαίνει το 50% παρά την εξειδικευμένη αντιμετώπιση
ΘΕΩΡΙΕΣ ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα προκαλούν την έκκριση ιστικού παράγοντα από τα μονοκύτταρα, ότι αναστέλλουν την λειτουργία των φυσικών ανασταλτών της πήξης (πρωτεΐνης S και C), ότι προάγουν την ενδοθηλιακή ενεργοποίηση και απόπτωση, ότι προκαλούν ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, κλπ. ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα προκαλούν αυξημένη έκφραση διαφόρων μορίων προσκόλλησης, όπως του VCAM-1 και της E-σελεκτίνη, στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και αυξημένη έκκριση ιντερλευκίνης 6 από τα ίδια κύτταρα.
ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Αγγειακή θρόμβωση (ένα τουλάχιστον επεισόδιο επιβεβαιωμένο με βιοψία ή απεικόνιση) Κύηση : α)ένας τουλάχιστον ανεξήγητος θάνατος ενός μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου κατά ή μετά την 10η εβδομάδα της κύησης, β)3 ή περισσότερες ανεξήγητες καθ έξιν αποβολές πριν από την 10η εβδομάδα της κύησης, γ)βαριά προεκλαμψία ή ανεπάρκεια του πλακούντα πριν από την 34η εβδομάδα της κύησης ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Θετικό αντιπηκτικό του λύκου Θετικά αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, IgG ή IgM μέσου ή υψηλού τίτλου Θετικά έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης 1 αντισώματα, IgG ή IgM μέσου ή υψηλού τίτλου Σημείωση: Τα αντισώματα αυτά θα πρέπει να είναι θετικά σε δύο τουλάχιστον μετρήσεις οι οποίες θα απέχουν μεταξύ τους τουλάχιστον 12 εβδομάδες
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΦΣ Για την πρόληψη των θρομβωτικών επεισοδίων χορηγείται αντιπηκτική αγωγή. Στις περιπτώσεις του δευτεροπαθούς συνδρόμου η καταπολέμηση της υποκείμενης αιτίας είναι καθοριστικής σημασίας για την αντιμετώπισή του. Στο καταστροφικό ΑΦΣ εκτός από αντιπηκτικά χορηγούνται και κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες, ανοσοκατασταλτικά, εφαρμόζεται δε ακόμα και πλασμαφαίρεση. Έγκυες γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θα πρέπει να λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
ΣΥΝΔΡΟΜΟ HELLP Παρουσιάζεται στο 10-20% των κυήσεων με σοβαρή προεκλαμψία εκλαμψία. Χαρακτηρίζεται από αιμόλυση (Hemolysis), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (Elevated Liver Enzymes) και χαμηλά αιμοπετάλια (Low Platelets). Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, εκδηλώνεται μεταξύ 28ης και 36ης εβδομάδας της κύησης.
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Άλγος και ευαισθησία στο επιγάστριο, δεξιό υποχόνδριο ή υποστερνικά Ναυτία, έμετοι, καταβολή Αρτηριακή Υπέρταση, λευκωματουρία (στο 85% των περιπτώσεων) Κεφαλαλγία--Οπτικές διαταραχές Εργαστηριακά ευρήματα PLT < 100000/mm3 LDH > 600 IU/L ή ολική χολερυθρίνη > 1.2 mg/dl AST > 70 IU/L Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία(σχιστοκύτταρα στο επίχρισμα περιφερικού αίματος) συγκέντρωση απτοσφαιρίνης 25 mg/dl Όταν δεν συνυπάρχουν όλα τα παραπάνω εργαστηριακά ευρήματα, μιλάμε για μερικό HELLP.
ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ η αποκόλληση πλακούντα η νεφρική ανεπάρκεια το ηπατικό έμφρακτο η ρήξη του ήπατος το υποκάψιο ηπατικό αιμάτωμα η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς η πολυοργανική ανεπάρκεια η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη η εμβρυϊκή δυσχέρεια
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Επί ηπατικών επιπλοκών,πχ αιμάτωμα.χορήγηση υγρών,μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια,διαδερμικό εμβολισμό των ηπατικών αρτηριών ή/και χειρουργική θεραπεία αντιϋπερτασική αγωγή μετάγγιση αιμοπεταλίων ενδείκνυται σε σοβαρή αιμορραγία ή PLT < 20.000/μL Ο άμεσος τερματισμός της κύησης επιβάλλεται σε σοβαρές επιπλοκές του συνδρόμου(πολυοργανική ανεπάρκεια, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ηπατικό έμφρακτο ή αιμορραγία, νεφρική ανεπάρκεια, αποκόλληση πλακούντα),σε εμβρυϊκή δυσχέρεια και σε ηλικία κύησης 34 εβδομάδων. Σε ηλικία κύησης < 34 εβδομάδων, αν η κατάσταση της μητέρας και του εμβρύου το επιτρέπουν,ο τοκετός μπορεί να καθυστερήσει για 48 ώρες για να χορηγηθεί βηταμεθαζόνη(celestone chronodose)
ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ(TTP) THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA Η TTP ανήκει σε μία ομάδα συνδρόμων με το όνομα θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, Οφείλεται σε έλλειψη του ADAMTS13, μιας πρωτεάσης που διασπά πολυμερή του παράγοντα von Willebrand. Η έλλειψη του ADAMTS13 μπορεί να είναι κληρονομική ή επίκτητη. Η κληρονομική TTP οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου του ADAMTS13. Η επίκτητη TTP οφείλεται σε αντι-adamts13 ανασταλτικά αυτοαντισώματα και διακρίνεται σε ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή όπως στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
ΕΠΙΚΤΗΤΗ TTP Ή ΝΟΣΟΣ MOSCHOWITZ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Συχνότητα : 4 5 νέες περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ανά έτος Μέση ηλικία έναρξης : 3η 4η δεκαετία ζωής. Επίπτωση : Γυναίκες / άνδρες = 2 2.5 / 1. Θνητότητα : Χωρίς αγωγή άνω του 90%, με εγχύσεις πλάσματος περίπου 25%, με ανταλλαγή πλάσματος 10 15%. Εκδήλωση συνδρόμου : Ιδιοπαθής 85%, δευτεροπαθής 15%.
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΧΩΡΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ FFP'S ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ 15% 10% 25% 90% 85% ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ
ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ TTP Μετά αλλογενή μεταμόσχευση μυελού Εγκυμοσύνη / μετά εμμηνόπαυση Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, Σκληρόδερμα) Κακοήθης Υπέρταση Κακοήθειες Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο Απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος HIV λοίμωξη Φάρμακα (quinine, χημειοθεραπευτικά, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ανοσοκατασταλτικά)
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΤΡΡ Βλάβη ενδοθηλίου (από τοξίνες, φάρμακα κλπ) Απελευθέρωση αφύσικα μεγάλων πολυμερών του παράγοντα vwf(ulvwf) από ανεπάρκεια της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS -13 Αυξημένη ενδοαγγειακή συσσώρευση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης ΘΡΟΜΒΩΣΗ Εναποθέσεις διάσπαρτων θρόμβων σε ζωτικά όργανα(ισχαιμική βλάβη) ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΕΚ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ Δευτεροπαθής ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΙΜΟΛΥΣΗ (κατακερματισμός ερυθροκυττάρων κατά την διέλευσή αποφραγμένα αρτηρίδια & τριχοειδή) τους από μερικώς
ΑΦΥΣΙΚΑ ΜΕΓΑΛΑ ΠΟΛΥΜΕΡΗ VWF (Παθοφυσιολογία TTP) Συναρμολογούνται μέσα στα μεγακαρυοκύτταρα & στα ενδοθηλιακά κύτταρα από μονομερή ΜΒ 280 KD Αποθηκεύονται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων & τα σωμάτια Weibel Palade των ενδοθηλιακών κυττάρων Εισέρχονται στο πλάσμα, όπου συνδέονται με τον υποδοχέα Iβα του συμπλέγματος Iβα / ΙΧ /V της αιμοπεταλιακής μεμβράνης & με το σύμπλεγμα IIβ /IIIα προκαλώντας συσσώρευση των αιμοπεταλίων
ADAMTS-13 Ανήκει στην οικογένεια των εξαρτώμενων από ψευδάργυρο & ασβέστιο πρωτεασών. Έχει αλληλουχίες αργινίνης γλυκίνης ασπαρτικού οξέος (RGD) & φέρει ομάδες που μοιάζουν με θρομβοσπονδίνη 1. Ελέγχεται από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 9q34 & παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα Η δραστηριότητά της είναι χαμηλότερη σε ηπατικά νοσήματα, διάσπαρτα καρκινώματα, χρόνια μεταβολικά νοσήματα, χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, κύηση & νεογνά Συνδέεται με υποδοχείς της θρομβοσπονδίνης των ενδοθηλιακών κυττάρων & ασκεί πρωτεολυτική δράση επί των πολυμερών vwf στην θέση 842-843 (μεταξύ τυροσίνης & μεθειονίνης) Modeling ADAMTS13-von Willebrand Factor interaction
ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ Παθοφυσιολογία Ομόζυγες ή διπλές ετερόζυγες μεταλλάξεις σε κάθε ένα από τα γονίδια 9q34 που κωδικοποιούν την ADAMTS-13. Σχεδόν πλήρης έλλειψη δραστηριότητας ADAMTS-13 στο πλάσμα με συνέπεια την κυκλοφορία αφύσικα μεγάλων πολυμερών vwf. Συνήθης έναρξη κατά την βρεφική ή παιδική ηλικία. Σε μερικές περιπτώσεις έναρξη κατά την ενήλικη ζωή (συνήθως κατά την πρώτη κύηση) και σε λίγες καμία εκδήλωση σε όλη τη διάρκεια της ζωής
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ TTP (κλασσική 5άδα) ΜΑΑ ΠΥΡΕΤΟΣ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ TTP Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία και Αιμορραγικές εκδηλώσεις Νευρολογικά συμπτώματα Νεφρική συμμετοχή (σε 40% -80%) Πυρετός (σε 25%) Μη ειδικά συμπτώματα αιμορραγία αμφιβληστροειδούς,επιστάξεις,ουλορραγία,αιματουρία,αιμόπτυση αιμορραγία πεπτικού,μηνορραγία κεφαλαλγία,δυσαρθρία,αφασία,ημιπάρεση,μεταβολές επιπέδου συνείδησης (σύγχυση εώς κώμα),εκδηλώσεις πολυεστιακές-βραχείας διάρκειας και υποτροπιάζουσες, χωρίς υπολειμματικές βλάβες μετά την ύφεση. πρωτεϊνουρία,αιματουρία,επιβάρυνση νεφρικής λειτουργίας,νεφρική ανεπάρκεια Πρωτογενής ή δευτερογενής σε μετάγγιση πλάσματος κακουχία,εύκολη κόπωση,γριππώδης συνδρομή,αρθραλγίες,μυαλγίες
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ TTP Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (Hb<10g/dl) παρουσία σφαιροκυττάρων, σχιστοκυττάρων & ακανθοκυττάρων ΔΕΚ άμεση Coombs ΑΡΝΗΤΙΚΗ απτοσφαιρινών LDH(~1200 έως 1400 U/L, δείκτης δραστηριότητας της νόσου) Θρομβοπενία βαρύτερη η πρόγνωση όταν στην πρώτη μέτρηση PLT< 20.000/ μl Φυσιολογικές παράμετροι αιμόστασης PT APTT ΙΝΩΔΟΓΟΝΟ FV FVIII Πιθανώς μικρή αύξηση FDP (FIBRIN DEGRADATION PRODUCTS) Αύξηση θρομβογόνων παραγόντων πλάσματος,θρομβομοντουλίνη,pσελεκτίνη, IL-1,IL-6,διαλυτός υποδοχέας L,TNF-α,TNF b Ελάττωση ανασταλτών πήξης PC-TFPI
Ειδικές εξετάσεις μέτρηση λειτουργικότητας ADAMTS 13(μέθοδοςELISA) μέτρηση τίτλου ανασταλτών ADAMTS 13 προσδιορισμός ασυνήθως μεγάλων πολυμερών vwf Ευρήματα νεφρικής ανεπάρκειας αιματουρία μικροσκοπική ή μακροσκοπική, πρωτεινουρία ουραιμία κρεατινίνη ορού CT εγκεφάλου χαρακτηριστικές στικτές βλάβες Βιοψία σπληνός: Διαγνωστική στο75% Οστεομυελική βιοψία: Διαγνωστική στο 50% Βιοψία ούλων: Διαγνωστική στο37%
Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ TTP ΣΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΣΤΑ : Υποψία TTP από την κλινικοεργαστηριακή εικόνα κατά την προσέλευση του ασθενούς στα ΤΕΠ. Παρουσία σχιστοκυττάρων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος. ΑΡΝΗΤΙΚΗ άμεση δοκιμασία Coombs. ΕΛΛΕΙΨΗ ADAMTS-13. showing an acute thrombotic microangiopathy, as may be in TTP. A thrombus is present in the hilum of the glomerulus
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΤΡ 1. Πλασμαφαίρεση με σύγχρονη μετάγγιση πλασμάτος 2. Ανσοκαταστολή με ενδοφλέβια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών με μέγιστη δόση 1gr το 24ωρο. 3. Σε ανθεκτικές στην πλασμαφαίρεση περιπτώσεις: Βινκριτστίνη Ανοσοσφαιρίνη Κυκλοσπορίνη Rituximab Σπληνεκτομή 4.Χορήγηση πλάσματος 5.Χορήγηση PLTs σε ασθενείς με TTP ΑΝΤΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ εκτός από απειλητική για τη ζωή αιμορραγία 6.Οικογενής μορφή : Απλή χορήγηση πλάσματος
ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ Η πλασμαφαίρεση,είναι η διαδικασία κατά την οποία το πλάσμα, αφαιρείται από το αίμα με μία συσκευή που είναι γνωστή ως διαχωριστής κυττάρων. Ο διαχωριστής ξεχωρίζει τον ορό (πλάσμα) του αίματος με την μέθοδο της φυγόκεντρου δύναμης. Ένας άλλος τρόπος είναι με αιμοδιήθηση μέσω μίας πολύ λεπτής μεμβράνης, που επιτρέπει να περάσει μόνο ο ορός του αίματος. Μετά τον διαχωρισμό του πλάσματος από το αίμα, τα αιμοσφαίρια επιστρέφονται πίσω στον οργανισμό του ασθενή, ενώ το πλάσμα το οποίο περιέχει τα αντισώματα, απορρίπτεται και αντικαθίσταται από άλλα υγρά, όπως πλάσμα άλλου δότη ή με αλατώδες διάλυμα, εμπλουτισμένο με πρωτεΐνες. Ο αριθμός των θεραπειών ποικίλει ανάλογα με την φύση της ασθένειας και την γενική κατάσταση της υγείας του ασθενή. Ένας μέσος όρος θεραπειών είναι περίπου έξι με δέκα θεραπείες για περίοδο δύο μέχρι δέκα εβδομάδες Είναι << η αφαίρεση των κακών συστατικών του πλάσματος από το αίμα, η θεραπεία και η επιστροφή των καλών πια στο αίμα.>>
RITUXIMAB (MABTHERA) Είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει σχεδιαστεί ώστε να αναγνωρίζει και να προσκολλάται σε μία πρωτεϊνη CD20 η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των Β- λεμφοκυττάρων,προκαλώντας με αυτό τον τρόπο τον θάνατο αυτών. Χρησιμοποιείται επίσης στο οζώδες λέμφωμα,στο διάχυτο μη Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα,στην Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία,σε σοβαρές μορφές ρευματοειδούς αρθρίτιδας,στην κοκκιωμάτωση Wegener και στην μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ-ΕΞΕΛΙΞΗ Η επιβίωση ανάμεσα σε όσους έχουν ADAMTS 13 δραστηριότητα < 10% & όσους έχουν >10% δεν διαφέρει. Ο κίνδυνος για υποτροπή είναι μεγαλύτερος σε όσους έχουν ADAMTS 13 < 10%. Ασθενείς με ADAMTS >10% σπανίως υποτροπιάζουν Η σοβαρή ανεπάρκεια ADAMTS 13 < 10% καθορίζει υποομάδα ασθενών, που ωφελούνται από τη θεραπεία με κορτικοειδή και χρειάζονται μεγαλύτερο αριθμό πλασμαφαιρέσεων για την επίτευξη ύφεσης. Οι περισσότερες υποτροπές συμβαίνουν τα 2 πρώτα χρόνια μετά το αρχικό επεισόδιο (αλλά ακόμη και μετά 10 χρόνια) Εκτιμώμενος κίνδυνος υποτροπής στα 7,5 χρόνια 41%
Σύμφωνα με τα παραπάνω και για να καταλήξουμε στην τελική διάγνωση,εστάλη περαιτέρω εργαστηριακός έλεγχος.
ΕΠΙΧΡΙΣΜΑ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΣΧΙΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΑ ΜΕΓΑΛΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ
ADAMTS 13 < 10
ΓΕΝΙΚΗ ΟΥΡΩΝ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΟΥΡΩΝ Π:50-60 ΚΟΠ Ε:0-2 ΚΟΠ ΕΒ:1013 PH:6 ΣΤΕΙΡΑ ΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ HBsAg ΑΡΝ 0.27 Αντίσωμα ηπατίτιδας C (HCVAb) ΑΡΝ 0.18 Αντίσωμα HIV (HIV Ab) ΑΡΝ 0.10 Αντίσωμα s ηπατίτιδας B (HBsAb) ΑΡΝ 0.00 Αντίσωμα core ηπατ.β ολικό(hbcab ολ) ΑΡΝ 0.08 ΟΡΜΟΝΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ TSH 4,29 (0,17-4,05) FT3 2,63 FT4 20,4
ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Fe ορού 141 μg/dl TIBC 276 μg/dl Φερριτίνη 782,2 ng/ml UIBC 135 μg/dl Βιταμίνη Β12 590,8 pg/ml stfr 4,4 mg/dl Φυλλικό οξύ 10,8 ng/ml Απτοσφαιρίνες ορού 1 mg/dl Κορεσμός Τρανσφερίνης 51,0% ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΝΑ ΘΕΤΙΚΑ 1:320, Λοιπός έλεγχος με φυσιολογικές τιμές SMA,ANTI- dsdna,ena,anca-mpo,anca- PR3,C3, C4, RF,CEA,AFP,CA-15.3,CA-125
ΤΡΕΧΟΥΣΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ Αρχικά πραγματοποιήθηκαν 4 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης και τις ημέρες που δεν υπεβλήθη σε πλασμαφαίρεση ελάμβανε 4-5 FFPs. Χορηγήθηκαν 250 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ανά 8ωρο και από την δεύτερη ημέρα της νοσηλείας πραγματοποιήθηκε σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών σε 125 mg x 3, στη συνέχεια 125 mg x 2, 125 mg x1 από την έκτη ημέρα νοσηλείας και τέλος έλαβε από στόματος αγωγή με tb μεθυλπρεδνιζολόνης 16 mg s:2-0-1. Ήδη από την δεύτερη ημέρα της νοσηλείας, παρατηρήθηκε κλινική και εργαστηριακή βελτίωση,υποχώρηση της νευρολογικής της συμπτωματολογίας,σταδιακή άνοδος του αιματοκρίτη και των αιμοπεταλίων, με ταυτόχρονη υποχώρηση των δεικτών αιμόλυσης.
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ Κατα τη διάρκεια την νοσηλείας της και ενώ ελάμβανε την προαναφερόμενη θεραπεία υπεβλήθη σε: Οστεομυελική βιοψία Χωρίς παθολογικά ευρήματα CT ΘΩΡΑΚΟΣ Χωρίς παθολογικά ευρήματα CT ΚΟΙΛΙΑΣ Παρουσία μορφώματος αριστερού εξαρτήματος (2.7x 2.5 cm) το οποίο έρχεται σε επαφή με την ουροδόχο κύστη και την απωθεί ΓΑΣΤΡΟΣΚΟΠΗΣΗ Εικόνα γαστρίτιδας