Ανασκόπηση. Αγγελική Α. Λουκέρη, 1 Χρήστος Φ. Καμπόλης, 2 Ηρακλής Τάτσης, 3 Πηνελόπη Λουκέρη, 4 Αικατερίνη Τζαγκαράκη, 1 Προκόπης Κυθρεώτης 1

Ανασκόπηση Εισπνεόμενοι β 2 -διεγέρτες και β-αποκλειστές σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και καρδιαγγειακές συνοσηρότητες: θεραπευτικά διλήμματα, μύθοι και πραγματικότητες Αγγελική Α. Λουκέρη, 1 Χρήστος Φ. Καμπόλης, 2 Ηρακλής Τάτσης, 3 Πηνελόπη Λουκέρη, 4 Αικατερίνη Τζαγκαράκη, 1 Προκόπης Κυθρεώτης 1 1 Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας (KAA), ΝΝΘΑ Σωτηρία, Αθήνα 2 Β Προπαιδευτική Χειρουργική Πανεπιστημιακή Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Λαϊκό, Αθήνα 3 Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Ιπποκράτειο, Αθήνα 4 Α Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων Αγία Σοφία, Αθήνα Λέξεις κλειδιά: - αρρυθμία, - β 2-αδρενεργικός υποδοχέας, - χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, - στεφανιαία νόσος, - καρδιακή ανεπάρκεια Αλληλογραφία: Χρήστος Φ. Καμπόλης, Πνευμονολόγος, Β Προπαιδευτική Χειρουργική Παν/κή Κλινική, Παν/μιο Αθηνών, Γ.Ν.Α. Λαϊκό, Αγίου Θωμά 17, 11527, Αθήνα, Τηλ.: 2107456883, Fax: 2107456972 E-mail: chkamp77@gmail.com Περiληψη. Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η ευρεία κατανομή των β-αδρενεργικών υποδοχέων στο αναπνευστικό και καρδιαγγειακό σύστημα συχνά αποθαρρύνει τον κλινικό γιατρό από το να χρησιμοποιήσει β-αποκλειστές ή εισπνεόμενους β 2-διεγέρτες σε ασθενείς με ΧΑΠ και καρδιαγγειακές συνοσηρότητες αντίστοιχα. Η τρέχουσα βιβλιογραφία θεωρεί ασφαλείς τους εισπνεόμενους βραχείας και μακράς δράσης β 2-διεγέρτες σε ασθενείς χωρίς κλινικά σημαντική ή με κλινικά σταθερή καρδιακή νόσο (αρρυθμία, στεφανιαία νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια). Όμως, η έναρξη ή τροποποίηση της θεραπείας για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ προϋποθέτει ότι τα συμπτώματα εκ του αναπνευστικού δεν οφείλονται σε απορρύθμιση της καρδιακής ανεπάρκειας ή σε οξύ στεφανιαίο επεισόδιο. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς με ΧΑΠ και ήπια έως σοβαρή απόφραξη δεν θα πρέπει να αποκλείονται των ευεργετικών δράσεων των καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών στην αντιμετώπιση του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας. Τα θεραπευτικά οφέλη στην περίπτωση αυτή υπερτερούν της ανησυχίας για πιθανή πρόκληση βρογχόσπασμου. Η ασφαλής χρήση των β-αποκλειστών στο πολύ σοβαρό στάδιο της ΧΑΠ (FEV 1 <30% προβ.) και των μη καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών σε άτομα με μερικώς αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών χρήζουν περαιτέρω μελέτης. Πνεύμων 2013, 26(1):47-58. Εισαγωγή Οι ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) παρουσιάζουν

48 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 διπλάσιο έως τριπλάσιο κίνδυνο για την εκδήλωση καρδιαγγειακών νοσημάτων σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό 1,2. Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν τη συχνότερη αιτία προσέλευσης στο νοσοκομείο και θνητότητας σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ΧΑΠ, σε σύγκριση με τις λοιμώξεις του αναπνευστικού και τις παροξύνσεις που κυριαρχούν στο σοβαρό στάδιο της νόσου 1,3,4. Παρά τη συχνή συνύπαρξη κοινών παραγόντων κινδύνου, όπως είναι το κάπνισμα, η προχωρημένη ηλικία και η καθιστική ζωή, η επιδεινωμένη αναπνευστική λειτουργία έχει συσχετιστεί ανεξάρτητα με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα 5. Σε θεωρητικό επίπεδο, η συστηματική φλεγμονή, η υποξία, η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος (αυξημένη συμπαθητική διέγερση) και οι αιμοδυναμικές διαταραχές έχουν ενοχοποιηθεί για τις συστηματικές δράσεις της ΧΑΠ και των παροξύνσεών της εις βάρος του καρδιαγγειακού συστήματος 6,7. Επομένως, πολύ συχνά ο κλινικός γιατρός καλείται να ρυθμίσει τη φαρμακευτική αγωγή ασθενών με σταθερή ή σε παρόξυνση ΧΑΠ και συνυπάρχουσες νοσηρότητες, όπως καρδιακές αρρυθμίες, στεφανιαία νόσος, καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ), και αντίστροφα να αντιμετωπίσει επείγοντα καρδιολογικά περιστατικά σε ασθενείς με ΧΑΠ υπό ή χωρίς θεραπεία. Όπως περιγράφεται αναλυτικά στη συνέχεια, οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν ευρεία κατανομή στο αναπνευστικό και καρδιαγγειακό σύστημα και συμμετέχουν τόσο σε φυσιολογικούς όσο και σε παθογενετικούς μηχανισμούς. Συστηματικά χορηγούμενα ή τοπικώς δρώντα (εισπνεόμενα) φάρμακα που δρουν στοχευμένα στους β-υποδοχείς, με διαφορετικό βαθμό συστηματικής απορρόφησης και εκλεκτικής δράσης στην καρδιά και τους πνεύμονες, έχουν γεννήσει κατά καιρούς ερωτήματα σχετικά με την παράπλευρη πέραν της επιδιωκόμενης θεραπευτική δράσης. β-υποδοχείς στον πνεύμονα και το καρδιαγγειακό σύστημα: παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί και δράσεις Η ομάδα των β-αδρενεργικών υποδοχέων περιλαμβάνει τρεις υποκατηγορίες: τους β 1, β 2 και β 3. Οι β 2-αδρενεργικοί υποδοχείς κυριαρχούν και παρουσιάζουν ευρεία κατανομή στον πνεύμονα: στους λείους μύες των αεραγωγών, τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα, τα ηωσινόφιλα, τα λεμφοκύτταρα, τα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα, τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και τα σιτευτικά κύτταρα 8. Η σύνδεση ενός μορίου β 2-αδρενεργικού διεγέρτη με το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα οδηγεί σε ενδοκυττάρια ενεργοποίηση του ενζύμου αδενυλική κυκλάση, με τη διαμεσολάβηση μιας τριμερούς πρωτεΐνης της κατηγορίας Gs 9. Τα αυξημένα επίπεδα ενδοκυτταρίου κυκλικού AMP (c-amp) καταλύουν την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α και ελαττώνουν τα επίπεδα ενδοκυτταρίου Ca 2+ με μηχανισμούς που αφορούν στη διαμεμβρανική είσοδο και τις ενδοκυττάριες αποθήκες του Ca 2+, προκαλώντας με αυτόν τον τρόπο την κύρια βρογχοδιασταλτική δράση των β 2-αδρενεργικών υποδοχέων 8 (Εικόνα 1Α). Επιπρόσθετα, η διέγερση των β 2-υποδοχέων, που εντοπίζονται προσυναπτικά στα χολινεργικά νεύρα των μεγάλων αεραγωγών, αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, ενός ισχυρού βρογχοσυσπαστικού παράγοντα, ενισχύοντας τη βρογχοδιαστολή. Η ενεργοποίηση των β 2-υποδοχέων έχει συνδεθεί και με αντιφλεγμονώδεις δράσεις, εμποδίζοντας in vitro την κυτταρική ενεργοποίηση και απελευθέρωση μεσολαβητών, την κυτταρική προσκόλληση, τη χημειοταξία και την κυτταρική επιβίωση. Η προστατευτική δράση κατά της φλεγμονής επιβεβαιώνεται in vivo σε μοντέλα πειραματόζωων, ενώ τα δεδομένα που υπάρχουν σε ασθενείς είναι σχετικώς περιορισμένα, αντικρουόμενα και αφορούν κυρίως τη φλεγμονή του άσθματος παρά της ΧΑΠ. Όπως για τους περισσότερους υποδοχείς που δρουν με τη μεσολάβηση των πρωτεϊνών τύπου G, η παρατεταμένη έκθεση σε β 2-διεγερτικούς παράγοντες προδιαθέτει σε απευαισθητοποίηση με αποτέλεσμα την αρνητική ρύθμιση (down-regulation) ή την ανοχή. Η μειωμένη αδρενεργική απόκριση αφορά κυρίως στην αντιφλεγμονώδη δράση 10, ενώ η βρογχοδιαστολή παρουσιάζει σχετική αντίσταση στην εμφάνιση ανοχής 11. Κατά αντίστροφο τρόπο, δε μπορεί να αποκλειστεί η πιθανή συμμετοχή της χρόνιας φλεγμονής της ΧΑΠ στην έκφραση των β 2-υποδοχέων και στο σύστημα πρωτεΐνης G-αδενυλικής κυκλάσης. Η φυσιολογική καρδιά περιέχει και τους τρεις υπότυπους β-υποδοχέων (β 1, β 2, β 3). Οι β 1 και β 2-υποδοχείς υπάρχουν σε αναλογία 60-80%: 40-20%, ανάλογα με την εντόπιση τους στους κόλπους ή τις κοιλίες 12,13. Η ενεργοποίησή τους συνδέεται με αύξηση της μυοκαρδιακής συσταλτικότητας (θετική ινότροπη δράση), της καρδιακής συχνότητας (θετική χρονότροπη δράση), του ρυθμού χαλάρωσης (θετική λυσίτροπος δράση) και της ταχύτητας αγωγής του ηλεκτρικού ερεθίσματος μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου (θετική δρομότροπος δράση). Η σύζευξη του διεγερμένου υποδοχέα με τα ενδοκυττάρια μονοπάτια γίνεται μέσω των πρωτεϊνών της ομάδας G s και την οδό αυξημένης σύνθεσης c-amp, που ευοδώνει τη β 1 και β 2- αδρενεργική δράση, και πρωτεϊνών της ομάδας G i, που

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 απευαισθητοποιούν τη β 1 δράση. Η τελική ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α μέσω των πρωτεϊνών G s, έχει ως στόχο διαμεμβρανικούς διαύλους Ca 2+, ATP-εξαρτώμενες αντλίες Ca 2+ στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, μεμβρανικούς διαύλους των καρδιακών βηματοδοτικών κυττάρων και την αντλία Na + /K + -ATPάση 14 (Εικόνα 1Β). Η παρατεταμένη δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος στη χρόνια ΚΑ συμμετέχει, μέσω β-αδρενεργικής διέγερσης, στη δυσμενή καρδιακή αναδόμηση (remodeling), που περιλαμβάνει την καρδιακή υπερτροφία, ίνωση και απόπτωση. Παράλληλα, όμως, μπορεί να επιστρατευθούν δυνητικά προστατευτικοί μηχανισμοί, όπως η αντιρροπιστική ελάττωση του αριθμού των β 1 και επακόλουθη αύξηση της αναλογίας των β 2-υποδοχέων, η αποσύζευξη των β 1 από τις πρωτεΐνες της ομάδας G s και η απευαισθητοποίηση μέσω της G i οδού που επάγεται από τη β 2-αδρενεργική διέγερση 15. Επομένως, σε αυτό το χρόνιο στάδιο, υπάρχει σαφής εξάρτηση της καρδιακής λειτουργίας από την ομαλή λειτουργία των β 2-υποδοχέων. Κατηγορίες εισπνεόμενων β 2-διεγερτών στη θεραπεία της ΧΑΠ 49 Σύμφωνα με τις οδηγίες της GOLD (2011) 16, οι βραχείας διάρκειας εισπνεόμενοι β 2-διεγέρτες (Short acting beta2-agonists ή SABA) χρησιμοποιούνται συνήθως κατ επίκληση σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ και στη φάση των παροξύνσεων. Κυριότεροι εκπρόσωποι της κατηγορίας αποτελούν η σαλβουταμόλη (ρακεμική αλβουτερόλη) και η τερβουταλίνη, με έναρξη της δράσης τους σε 2-4 λεπτά και συνολική διάρκεια 4-6 ώρες 17. Οι εισπνεόμενοι β 2-διεγέρτες μακράς διάρκειας δράσης (Long acting beta2-agonists ή LABA) αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας ασθενών με ΧΑΠ των ομάδων B έως D, είτε ως μονοθεραπεία είτε συνδυαστικά. Η μακροχρόνια χορήγησή τους δρα ευεργετικά στη δύσπνοια και την ποιότητα ζωής, την ελάττωση της συχνότητας και της βαρύτητας των παροξύνσεων, τους δείκτες πνευμονικής λειτουργίας, υπερδιάτασης και ικανότητας για άσκηση, αλλά δεν επιδρά στη θνητότητα και τη φυσική πορεία Εικόνα 1. Οι κυριότερες ενδοκυττάριες δράσεις της β-αδρενεργικής διέγερσης στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών και τα μυοκαρδιακά κύτταρα. 1Α: Η διέγερση των β 2-υποδοχέων στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών προκαλεί χαλάρωση μέσω των μονοπατιών camp-pka. Η φωσφορυλίωση που επάγει η PKA στα κανάλια Ca 2+ τύπου L και το σύμπλεγμα PLB-SERCA, ελαττώνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα Ca 2+ (Μονοπάτια 1 και 3), ενώ η φωσφορυλίωση των ελαφρών αλυσίδων μυοσίνης (MLC) μειώνει την ευαισθησία τους στο ασβέστιο (Μονοπάτι 2). 1Β: Η διέγερση των καρδιακών β 1-υποδοχέων ενεργοποιεί μόνο τις πρωτεΐνες της ομάδας Gs, ενώ οι β 2-υποδοχείς μπορεί να είναι συζευγμένοι τόσο με την ομάδα Gs όσο και με την ομάδα Gi. Το σύμπλεγμα πρωτεϊνών Gs επάγει το ένζυμο αδενυλική κυκλάση (AC), ενώ το σύμπλεγμα Gi έχει ανασταλτική δράση. Η AC αυξάνει την παραγωγή camp και στη συνέχεια ενεργοποιείται η camp-εξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση (PKA). H PKA, μέσω φωσφορυλίωσης στα μόρια στόχους της, μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα ενδοκυττάρια επίπεδα Ca 2+ (Μονοπάτια 1 και 3) (θετική ινότροπος και δρομότροπος δράση), να επιταχύνει την επαναπρόσληψη Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο ή την χαλάρωση των μυοϊνιδίων (Μονοπάτια 2 και 4) (θετική λυσίτροπος δράση), ή να επηρεάσει την έναρξη και την διαμόρφωση της ρυθμικής δραστηριότητας στα βηματοδοτικά κύτταρα της καρδιάς, μέσω των καναλιών HCN (Μονοπάτι 5) (θετική χρονότροπος δράση). Tr I: Τροπονίνη I, MBC-P: Συνδεμένη με μυοσίνη πρωτεΐνη-c, RyR: Υποδοχέας ρυανοδίνης, PLB: Φωσφολαμπάνη, SERCA: Ca 2+ - ATPάση του σαρκο-/ενδοπλασματικού δικτύου.

50 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 της νόσου (Οδηγίες της GOLD 2011). Η ομάδα των LABA περιλαμβάνει τις ευρέως χρησιμοποιούμενες φορμοτερόλη και σαλμετερόλη, με χρόνο έναρξης δράσης τα 2-3 λεπτά και 30 λεπτά αντίστοιχα και συνολική διάρκεια >12 ώρες έκαστη, και τη νεότερης γενιάς ινδακατερόλη με 24ωρη διάρκεια δράσης 17,18. Οι ανεπιθύμητες δράσεις των SABA και LABA στο καρδιαγγειακό μπορεί να είναι δοσοεξαρτώμενες, να σχετίζονται με τον βαθμό συστηματικής απορρόφησης (συστηματική βιοδιαθεσιμότητα), την ισχύ της β 2-αδρενεργικής δράσης, τον χρόνο έναρξης, τη συνολική διάρκεια δράσης και τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου (Πίνακας 1). Εισπνεόμενοι β 2-διεγέρτες και καρδιαγγειακές συνοσηρότητες Αρρυθμιογένεση Μια παλαιά μελέτη, συνεχούς 24ωρης ηλεκτροκαρδιογραφικής (ΗΚΓ) καταγραφής (Holter) σε νοσηλευόμενους ασθενείς με ΧΑΠ, περιγράφει αρρυθμίες σε ποσοστό που προσεγγίζει το 90%, με το 57% να χρήζει παρέμβασης 20. Οι συχνότερες καταγραφές αφορούν σε έκτακτες κοιλιακές συστολές (ΕΚοιλΣ) (μονήρεις, σε διδυμία ή ζεύγη), κολπικές (ΕΚολΣ) ή άλλες υπερκοιλιακές συστολές, φλεβοκομβική και πολυεστιακή κολπική ταχυκαρδία, ενώ λιγότερο συχνά περιγράφεται κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός (ΚΜ/ΚΠ), μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία και σπανιότερα εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (ΚΤ) και κοιλιακή μαρμαρυγή 21,22. Η συμμετοχή των εισπνεόμενων β 2-διεγερτών στην αρρυθμιογένεση έγκειται στην άμεση διέγερση των β 2-υποδοχέων στο μυοκάρδιο, η οποία ασκεί θετική χρονότροπο δράση, επιδρά στην εκπόλωση και επαναπόλωση και την κατανομή του καλίου στο μυοκαρδιακό κύτταρο 23. Οι παραπάνω δράσεις μπορεί να ενισχύονται από τη συνυπάρχουσα υποξαιμία και οξυαιμία 24, υποκείμενο καρδιακό νόσημα, τη δυσλειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος ή την παράταση του QTc διαστήματος 7,25. Οι μονές ή διπλές-τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες, όπου οι αρρυθμιογόνες δράσεις των β 2-διεγερτών περιγράφονται συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, παρουσιάζουν ανομοιογένεια στις μεθόδους καταγραφής (κλινική εκτίμηση, ηλεκτροκαρδιογράφημα ή 24ωρη καταγραφή ρυθμού (Holter)), τον αριθμό των συμμετεχόντων ασθενών και τον αρχικό σχεδιασμό τους. Η παρούσα ανασκόπηση περιλαμβάνει μελέτες, στις οποίες η διάγνωση αρρυθμιολογικών διαταραχών τεκμηριώνεται από στιγμιαίες ή 24ωρες (Πίνακας 2) ΗΚΓραφικές καταγραφές. Οι μελέτες των εισπνεόμενων SABA αφορούν συνήθως σε άπαξ χορήγηση του φαρμάκου από ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή σταθερή ΧΑΠ. Οι συνηθέστερα παρατηρούμενες αρρυθμίες, σε στιγμιαία ή 24ωρη ΗΚΓραφική Πίνακας 1. Κυριότερες φαρμακολογικές ιδιότητες των β 2-διεγερτών 17,19. Έναρξη Διάρκεια β2-αδρενεργική Μέση δόση δράσης β1/β2 Ενδογενής Άπαξ Ημερήσια λεπτά ώρες εκλεκτικότητα Ισχύς δραστικότητα SABA Σαλβουταμόλη MDI/Νεφ. 200μg/2.5mg x3-x4 2-3 4-6 1/1375 + + Τερβουταλίνη MDI 0.5mg x3-x4 2-4 4-6 - - - LABA Σαλμετερόλη DPI/MDI 50μg/42μg x2 30 >12 1/85000 +++ ++ Φορμοτερόλη DPI/MDI 12μg/9μg x2 2-3 >12 1/120 ++++ ++++ Ινδακατερόλη DPI 150-300μg x1 5 >24 1/24 ++ +++ -: πληροφορία μη διαθέσιμη SABA: βραχείας διάρκειας δράσης β 2-διεγέρτες, LABA: μακράς διάρκειας δράσης β 2-διεγέρτες, MDI: συσκευή εισπνοής με δοσομετρητή, DPI: συσκευή εισπνοής ξηράς σκόνης, Νεφ: νεφελοποιητής

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 51 Πίνακας 2. Ευρήματα 24ωρου Holter ρυθμού σε μελέτες σύγκρισης β2-διεγερτών με εικονικό φάρμακο. Εισπνεόμενο Φάρμακο Πρώτος Συγγραφέας έτος Σχεδιασμός μελέτης Συμμετείχαν (ν) Ολοκλήρωσαν (%) Χαρακτηριστικά μελετών Στάδιο ΧΑΠ Καρδιολογικό ιστορικό Τύπος εισπνοών Δόση διάρκεια Αρρυθμιολογικά ευρήματα ακσ ΕKολΣ ΚΜ/ΥΤ ΕKοιλΣ* ΚΤ$ Ναι-Όχι Συχνότητα (%) Σύγκριση με ΕΦ (p-value) Σαλβουταμόλη Hall IP 26 ΣΑΛΒ vs ΕΦ 22/100% III Ισχαιμία στο Νεφ. 5mg x4 - - Ναι Ναι Όχι 1994 αρχικό ΗΚΓ 24 ώρες 41 41 (36%) ns ns Σαλμετερόλη Cazzola M 23 ΣΑΛΜ vs 12/100% III-IV Ήπιες-μέτριες - 50μg x1 Ναι Ναι - Ναι Όχι 1998 Χ vs Υ-ΦΟΡΜ αρρυθμίες - 92% 50% / 0% vs ΕΦ Sig ns - Mahler DA 56 ΣΑΛΜ vs ΒΙ vs ΕΦ 411/88% II-III - - 42μg x2 Όχι Ναι - Ναι Όχι 1999 3 μήνες - - ns ns Συχνότερα από ΕΦ Mahler DA 57 ΣΑΛΜ vs ΕιΚΣ 691/66% II-III Όχι DPI 50μg x2 Όχι - - Ναι Όχι 2002 vs ΣΑΛΜ/ΕιΚΣ 6 μήνες - vs ΕΦ ns Hanrahan JP 22 ΑΡ-ΦΟΡΜ vs 1178/81% II-IV ΣΝ (9%) MDI 50μg x2 Όχι - Ναι - Ναι 2008 ΣΑΛΜ vs ΕΦ Αρρυθμίες 3 μήνες 64% 10%/<2% Ιστορικό: 5% ns ns Holter: 40% Φορμοτερόλη Cazzola M 23 Χ vs Υ-ΦΟΡΜ 12/100% III-IV Ήπιες-μέτριες - 12μg-24μg x1 Ναι Ναι - Ναι Όχι 1998 vs ΣΑΛΜ vs ΕΦ αρρυθμίες - 100% 50 vs 58%/16 vs 25% Sig ns - Nelson HS 54 ΦΟΡΜ vs 288/82% ΙΙ-ΙΙΙ Όχι ΜDI vs 12μg/20μg x2 Όχι - Ναι Ναι Ναι 2007 ΕΦ Νεφ 3 μήνες 3.3% - 11.3% ns ns ns Campbell SC 53 ΦΟΡΜ vs 204/92% II-III ΣΝ DPI 12μg x2 Όχι Ναι Ναι Ναι Ναι 2007 ΕΦ Προαρρυθμία 2 μήνες >90% <1% - <5%/<1% (4%) ns ns ns ns Rennard SI 58 ΦΟΡΜ/Χ-ΕιΚΣ vs 1964/69% II-III ΚΜ, KA pmdi 9μg x2 Όχι - Ναι - - 2009 ΦΟΡΜ/Υ-ΕιΚΣ vs (17.7%) DPI 3 μήνες <1% ΦΟΡΜ vs ΕΦ ns ακσ: αύξηση Καρδιακής Συχνότητας, ΕΚολΣ: Έκτακτες κολπικές συστολές, ΚΜ: Κολπική μαρμαρυγή, ΥΤ: Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, ΕKοιλΣ: Έκτακτες κοιλιακές συστολές, ΚΤ: Κοιλιακή ταχυκαρδία, ΣΑΛΒ: Σαλβουταμόλη, ΕΦ: Εικονικό φάρμακο, ΣΑΛΜ: Σαλμετερόλη, ΒΙ: Βρωμιούχο ιπρατρόπιο, ΦΟΡΜ: Φορμοτερόλη, ΑΡ-ΦΟΡΜ: Αρφορμοτερόλη, Χ-, Υ-: Χαμηλές, υψηλές δόσεις, EιΚΣ: Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, ΣΝ: Στεφανιαία νόσος, ΚΑ:Καρδιακή ανεπάρκεια, Sig,ns:στατιστικά σημαντική, μη-στατιστικά σημαντική σύγκριση, (-): απουσία δεδομένων στο αντίστοιχο πεδίο * Μονήρεις ΕΚοιλΣ / σύνθετες ΕΚοιλΣ (ζεύγη, διδυμίες, τριδυμίες, πολύμορφες) $ Συνολική συχνότητα εμφάνισης ΚΤ/ εμμένουσα ΚΤ (>10 συνεχόμενες ΕκοιλΣ)

52 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 καταγραφή, συνήθως είναι κλινικά μη σημαντικές (φλεβοκομβική ταχυκαρδία, ΕΚολΣ, μονήρεις ΕΚοιλΣ) και σπανίως δυνητικά θανατηφόρες (π.χ. KT) 26 28. Σε ελάχιστες, όμως, κλινικές δοκιμές έχει αποδειχθεί στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, κυρίως όταν οι άπαξ χορηγούμενες δόσεις είναι υψηλότερες από τις συνήθεις 28 και/ή όταν η συστηματική χρήση του φαρμάκου είναι παρατεταμένη (> 1 μήνα) 29. Μολαταύτα, ο μικρός αριθμός ατόμων με κλινικά σημαντικό καρδιακό νόσημα στις παραπάνω μελέτες ελαττώνει την ισχύ τους και έτσι δεν μπορεί να θεωρηθεί ασφαλής η χορήγηση των SABA σε αυτήν την κατηγορία ασθενών, παρά μόνο όταν είναι σύντομη και δεν υπερβαίνει τις συνήθεις άπαξ δόσεις. H πλειοψηφία των κλινικών δοκιμών αποτελεσματικότητας των εισπνεόμενων LABA (σαλμετερόλη 30 34, φορμοτερόλη 35 41 ή ινδακατερόλη 42 49 ) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, περιέχουν δεδομένα σε σχέση με την καρδιαγγειακή ασφάλεια που προέρχονται από το απλό ΗΚΓ. Στα κριτήρια αποκλεισμού, όταν αυτά αναφέρονται στη μεθοδολογία των μελετών, περιλαμβάνεται συνήθως η κλινικά σημαντική ή ασταθής καρδιακή νόσος (αρρυθμία, στεφανιαία νόσος, ΚΑ). Οι περισσότερες μελέτες συμφωνούν στην απουσία στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην επίπτωση κλινικά σημαντικών αρρυθμιών 30 32,34,35,37,40,41 και/ή παράτασης του QTc 33,36,38,39,42 49 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Το QTc σπανίως (<2%) 45 49 ξεπερνά το κατά ορισμένους συγγραφείς 50 κριτικό όριο των 500msec, που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου, ενώ πιο συχνά (έως και 16%) 36,42 44,46 υπερβαίνει το κατά άλλους 51,52 ανώτερο φυσιολογικό όριο των 470msec για τις γυναίκες και των 450msec για τους άνδρες. Ορισμένες εκ των ολιγάριθμων μελετών που χρησιμοποιούν 24ωρο Holter ρυθμού, συμπεριλαμβάνουν και κλινικά σταθερούς ασθενείς με γνωστό ιστορικό ή διεγνωσμένες κατά το αρχικό Holter (προ της τυχαιοποίησης) αρρυθμίες. Η υψηλή δόση φορμοτερόλης (24μg) σε άπαξ δόση στην παραπάνω ομάδα ασθενών όταν συνυπάρχει υποξαιμία, έχει ενοχοποιηθεί για εμφάνιση σύνθετων ΕΚοιλΣ (διδυμιών ή πολύμορφων) σε ποσοστό 25% και τάση για αυξημένο αριθμό ΕΚοιλΣ ανά 24ωρο σε σχέση με τη σαλμετερόλη (50μg x1), τη χαμηλή δόση (12 μg) άπαξ φορμοτερόλης και το εικονικό φάρμακο 23. Λόγω του μικρού μεγέθους του πληθυσμού (ν=12), δεν μπορεί να τεκμηριωθεί ασφαλώς ο ρόλος της φορμοτερόλης και ο βαθμός συμμετοχής της ΧΑΠ, μέσω υποξαιμίας, στις παρατηρούμενες μεταβολές. Δύο μεγαλύτερες μεταγενέστερες μελέτες με αντικείμενο την καρδιακή ασφάλεια της μακρόχρονης (2-3 μήνες) χορήγησης φορμοτερόλης στη συνήθη ημερήσια δόση (12μg x2), περιγράφουν συχνότητα εμφάνισης ΚΤ σε ποσοστά 5% 53 και 11.3% 54 αντίστοιχα, ενώ η εμμένουσα ΚΤ αφορά λιγότερο από 1% του πληθυσμού στην πρώτη εξ αυτών 53. Σε καμία περίπτωση δεν τεκμηριώνεται στατιστικά σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο, ενώ στην πρώτη μερικοί εκ των ασθενών είχαν ιστορικό αρρυθμιών ή στεφανιαίας νόσου. Ομοίως, οι Hanrahan και συν 22, επικεντρώνοντας στην εμφάνιση αρρυθμιών σε ασθενείς με ΧΑΠ και τον ρόλο των εισπνεόμενων LABA, παρατήρησαν συγκρίσιμες συχνότητες εμφάνισης εμμένουσας και μη εμμένουσας ΚΤ σε πληθυσμό με ποικίλες αρρυθμίες στο αρχικό προ θεραπείας Holter (ΚΤ έως και 5.7%), χωρίς να μπορεί να τεκμηριωθεί ο ανεξάρτητος ρόλος της εισπνεόμενης σαλμετερόλης. Μια σημαντική μετα-ανάλυση του 2003 55 με αντικείμενο την καρδιαγγειακή ασφάλεια της σαλμετερόλης (50μg x2) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με ΧΑΠ, περιλαμβάνει δεδομένα από 7 στιγμιαίες και 3 24ωρες ΗΚΓραφικές μελέτες. Δεν παρατηρήθηκε κάποια διαφορά, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στην καταγραφή κλινικά σημαντικών ΗΚΓικών μεταβολών, του καρδιακού ρυθμού, των ΕΚολΣ, των απλών και σύνθετων ΕKοιλΣ, ή στη μεταβολή του δείκτη QTc, ενώ δεν παρατηρήθηκε κάποιο επεισόδιο ΚΤ κατά την ανάλυση του Holter. Συμπερασματικά, η χρήση σαλμετερόλης και φορμοτερόλης έχει αποδειχθεί ασφαλής όταν χορηγούνται σε ασθενείς με γνωστή αρρυθμία σε σταθερή κατάσταση και στις συνήθεις δόσεις, ενώ για την ινδακατερόλη απαιτούνται περισσότερες μελέτες ασφάλειας με 24ωρη καταγραφή τύπου Holter. Ίσως να ενδείκνυται τακτικότερος έλεγχος με Holter σε σταθερούς ασθενείς, με ιστορικό σοβαρότερων αρρυθμιών (σύνθετων ΕKοιλΣ, ΚΤ ή υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας με αιμοδυναμική αστάθεια ή συνυπάρχουσα ΚΑ) και όταν χρησιμοποιούνται άπαξ δόσεις φορμοτερόλης που υπερβαίνουν τα 12μg. Καρδιακή ανεπάρκεια Δεν έχει ξεκαθαριστεί ακόμα το κατά πόσο η χρήση εισπνεόμενων β 2-διεγερτών αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ή επηρεάζει τον κίνδυνο νοσηλείας σε ασθενείς με γνωστή χρόνια ΚΑ. Ελάχιστες μεγάλες μελέτες αναλύουν στοχευμένα την επίδραση των εισπνεόμενων SABA και LABA σε ασθενείς με ΧΑΠ και συνυπάρχουσα ΚΑ. Σε δύο μεγάλες μελέτες της ομάδας των Au και συν. 59,60 διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της ΚΑ μεταξύ ασθενών με γνωστή συστολική ΚΑ (EF <45%) που λάμβαναν συστηματικά εισπνεόμενους β 2-διεγέρτες το τελευταίο 3μηνο, με τρόπο δοσοεξαρτώμενο σε σχέση με τη μηνιαία κατανάλωση (αριθμός κανίστρων) του φαρμάκου. Από μια

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 53 μεγάλη βάση δεδομένων καταγραφής των αναπνευστικών νοσημάτων σε διάστημα 5ετίας σε μία επαρχία του Καναδά (Manitoba) το 2008 61, προκύπτει επίσης ότι η μακρόχρονη χρήση β 2-διεγερτών συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εισαγωγής στο νοσοκομείο για ΚΑ. Οι παραπάνω μελέτες δεν κάνουν σαφή διαχωρισμό μεταξύ των κατηγοριών εισπνεόμενων φαρμάκων (SABA ή LABA) και ενώ η συσχέτιση που αναδεικνύεται είναι ανεξάρτητη της παρουσίας ΧΑΠ και λοιπών συνοσηροτήτων, δεν τεκμηριώνει υποχρεωτικά τον αιτιοπαθογενετικό ρόλο των β 2-διεγερτών. Ενδεχομένως η επιδεινούμενη δύσπνοια, που οδήγησε σε αυξημένη κατανάλωση εισπνεόμενων, να οφείλεται σε επιδείνωση της χρόνιας ΚΑ παρά της ΧΑΠ. Η μετα-ανάλυση των Salpeter και συν 62 που περιλαμβάνει 20 μονές ή διπλές-τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες ασθενών με ΧΑΠ ή βρογχικό άσθμα, καταλήγει ότι η μακροχρόνια χρήση LABA αυξάνει, αλλά όχι σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, τον κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (KT, ΚΜ, συγκοπτικό επεισόδιο, συμφορητική ΚΑ, Ο.Ε.Μ., καρδιακή ανακοπή ή θάνατο). Μειονεκτήματα της μελέτης είναι η απουσία υποανάλυσης για την ομάδα ΧΑΠ ή μεμονωμένα για την έκβαση της ΚΑ και η σημαντική ετερογένεια ως προς το μέγεθος, τη διάρκεια και τη συχνότητα των καταγραφόμενων καρδιακών συμβαμάτων ανάμεσα στις συμπεριλαμβανόμενες κλινικές δοκιμές. Η εξήγηση των παραπάνω δράσεων της χρόνιας χρήσης των β 2-διεγερτών πιθανόν να έγκειται στην απευαισθητοποίηση και προς τα κάτω ρύθμιση (down-regulation) των μυοκαρδιακών β 2-υποδοχέων λόγω της συνεχιζόμενης διέγερσής τους και την ενεργοποίηση του Gi συστήματος που ρυθμίζει αρνητικά την Gs-εξαρτώμενη καρδιακή συστολή 63,64. Είναι γνωστό ότι οι συστηματικά χορηγούμενοι β 2- διεγέρτες είναι αποτελεσματικοί στην παροδική βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας ασθενών με μη αντιρροπούμενη ΚΑ, διότι ενισχύουν τον όγκο παλμού και τους λοιπούς καρδιακούς δείκτες 65,66. Παρολαυτά, οι εισπνεόμενοι β 2- διεγέρτες δεν έχουν μελετηθεί προοπτικά σε αυτήν την κατηγορία ασθενών. Έμμεσα στοιχεία προκύπτουν από μικρές μελέτες οξείας χορήγησης SABA (αλβουτερόλης, τερβουταλίνης) με νεφελοποίηση σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ 67 69 και ενίοτε συνυπάρχουσα ΧΑΠ 70, όπου καταγράφεται βελτίωση των δεικτών αναπνευστικής λειτουργίας (αύξηση των FEV 1, PEF, ελάττωση των αντιστάσεων των αεραγωγών) και των αιμοδυναμικών παραμέτρων (αύξηση του κλάσματος εξώθησης και του καρδιακού δείκτη, ελάττωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης). Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι σε μια μεγάλη εθνικής εμβέλειας καταγραφή ασθενών με οξεία ΚΑ διαπιστώθηκε ότι το 14% των ασθενών που προσέρχονται με δύσπνοια θεραπεύονται με την ένδειξη ΧΑΠ, ενώ δεν υπάρχει ΧΑΠ και η δύσπνοια οφείλεται στην ΚΑ. Επιπρόσθετα, η χρήση εισπνεόμενων συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης και ανάγκη χρήσης ενδοφλέβιων αγγειοδιασταλτικών και μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, χωρίς επιδείνωση στη θνητότητα 71. Συνεπώς η χορήγηση β 2-διεγερτών ως συμπτωματική θεραπεία πρέπει να γίνεται συνετά, αφού πρώτα διερευνηθεί η αιτία της δύσπνοιας και αντικειμενικά τεκμηριωθεί απόφραξη των αεραγωγών. Επίσης, για κάθε τροποποίηση στη χρόνια θεραπεία ασθενών με χρόνια ΚΑ και συνυπάρχουσα ΧΑΠ, είναι αναγκαίο να διερευνάται ο ρόλος πιθανής επιδείνωσης της χρόνιας ΚΑ στην επιδείνωση των συμπτωμάτων. Στεφανιαία νόσος Η συσχέτιση της χρήσης εισπνεόμενων β 2-διεγερτών με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ασταθούς στηθάγχης και/ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου οξέος έμφραγματος του μυοκαρδίου) υποστηρίζεται από ορισμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, που αντλούν τις πληροφορίες τους από βάσεις ιατρικών δεδομένων του γενικού πληθυσμού και τα αρχεία μεγάλων νοσοκομειακών μονάδων. Η παλαιότερη εξ αυτών καταλήγει ότι η πρόσφατης έναρξης (τελευταίο 3μηνο) και για μια μόνο φορά χρήση β 2-διεγερτών αυξάνει κατά 7 φορές περίπου τον κίνδυνο μόνο στην ομάδα των ασθενών με γνωστό καρδιολογικό ιστορικό 72. Η παραπάνω, όμως, ανάλυση δεν έχει σταθμιστεί ως προς την παρουσία αναπνευστικού νοσήματος (ΧΑΠ ή άσθματος), ενώ δεν αναφέρεται σαφώς η κατανομή της ΧΑΠ στην κύρια ομάδα και την ομάδα ελέγχου. Η ομάδα των Suissa και συν. 73 αντιτείνει ότι ο παρατηρούμενος αυξημένος κίνδυνος μπορεί να οφείλεται στην πρόσφατη χρήση εισπνεόμενων, λόγω συμπτωμάτων οφειλόμενων σε στεφανιαία νόσο (δύσπνοιας, θωρακαλγίας) και όχι σε πραγματικό αποφρακτικό νόσημα του πνεύμονα. Ανάμεσα σε 6463 ασθενείς από 7 ιατρικά κέντρα 74, ο κίνδυνος εμφάνισης ασταθούς στηθάγχης ή εμφράγματος αυξάνεται σε όσους ελάμβαναν εισπνεόμενoυς β 2-διεγέρτες με τη μορφή MDI το τελευταίο 3μηνο, κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο ((OR (95% CI) : 1.38 (0.86-2.23) για ένα έως δύο κάνιστρα, 1.58 (1.01-2.46) για τρία έως πέντε κάνιστρα και 1.93 (1.23-3.03) για έξι ή περισσότερα) και ανεξάρτητο από λοιπά κλινικά χαρακτηριστικά, την ύπαρξη καρδιαγγειακών συνοσηροτήτων ή ΧΑΠ. Ο κίνδυνος αυξάνεται περαιτέρω όταν η ανάλυση εξειδικεύεται στην υποομάδα ασθενών που δεν λάμβαναν συστηματικά β-αδρενεργικούς αποκλειστές. Επιπρόσθετα, η προαναφερθείσα ανάλυση δεδομένων

54 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 από τα ιατρικά αρχεία της επαρχίας Manitoba 61, συνδέει τον κίνδυνο νοσηλείας για έμφραγμα με τη χρήση εισπνεόμενων β 2-διεγερτών κατά το τελευταίο 2μηνο και έτος. Αν και η ξεχωριστή συμμετοχή της ΧΑΠ στον αυξημένο κίνδυνο δεν διευκρινίζεται, τονίζεται ότι τα αποτελέσματα παραμένουν στατιστικά σημαντικά με ελάττωση του σχετικού κινδύνου (OR (95% CI): 1.46 (1.32-1.61) έναντι 1.31 (1.15-1.51) στους 2 μήνες και 1.33 (1.22-1.44) έναντι 1.15 (1.02-1.29) στο 1 έτος), όταν στην πολυπαραγοντική ανάλυση εισαχθεί η παρουσία οιασδήποτε αναπνευστικής (ΧΑΠ, άσθμα, βρογχίτιδα), ή άλλης συνοσηρότητας, καθώς και η καρδιολογική και λοιπή φαρμακευτική αγωγή. Οι πιθανές ερμηνείες των παραπάνω ευρημάτων συνοψίζονται στην αιτιοπαθογενετική συμμετοχή των εισπνεόμενων β 2-διεγερτών στην πρόκληση ισχαιμίας στο μυοκάρδιο και τη μη αιτιολογική συσχέτιση. Η πρόκληση β 2-αδρενεργικής διέγερσης, μετά τη συστηματική απορρόφηση του εισπνεόμενου φαρμάκου, ασκεί ταυτόχρονα χρονότροπο, ινότροπο και αρρυθμιογόνο δράση στο μυοκάρδιο και μπορεί, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο, να οδηγήσει σε επιδείνωση της ισχαιμίας και έμφραγμα. Οι συνθήκες ισχαιμίας μπορεί να ενισχυθούν περαιτέρω από την υποξαιμία, που δύναται να επιταθεί από τους β 2-διεγέρτες με μηχανισμούς ανισοτιμίας αερισμού-αιμάτωσης. Ο αντίλογος στις προαναφερθείσες θεωρίες είναι ότι η πρόσφατη χρήση εισπνεόμενων φαρμάκων για μη ειδικά αναπνευστικά συμπτώματα ή θωρακική δυσφορία μπορεί να καλύπτει την κλινική εικόνα επεισοδίων ασταθούς στηθάγχης, τα οποία αποτελούν προάγγελο του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ταυτόχρονα η αδυναμία ορισμένων εκ των μελετών να σταθμίσουν τα αποτελέσματά τους για προϋπάρχουσα ΧΑΠ 72 ή τη βαρύτητα αυτής 61,74, δεν μπορεί να αποκλείσει τη συνυπαιτιότητα της βαρύτητας υποκείμενης ΧΑΠ στη μη βελτίωση της υποξαιμίας, παρά την έντονη χρήση βρογχοδιασταλτικών, και την πρόκληση μυοκαρδιακής ισχαιμίας. Η πρώτη μελέτη που αμφισβητεί την πιθανότητα πρόκλησης οξέος στεφανιαίου επεισοδίου περιλάμβανε 24 ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου που έλαβαν άπαξ αυξανόμενες δόσεις σαλβουταμόλης (έως 0.8mg) με τη μορφή MDI ή μία δόση των 5mg σε νεφελοποίηση 70. Επρόκειτο για μικτό πληθυσμό σταθερών αποφρακτικών ασθενών (ΧΑΠ, άσθμα), η πλειοψηφία των οποίων (20/24) δεν ήταν σε αγωγή με β-αποκλειστές, ενώ δεν υπήρχε ομάδα μαρτύρων για να γίνει σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Η ασφάλεια της χορήγησης των SABA σε αποφρακτικούς ασθενείς υποστηρίζεται πιο εμπεριστατωμένα σε μεταγενέστερη μελέτη των Suissa και συν. 73 η οποία περιλάμβανε έναν μεγάλο αριθμό ασθενών (ν=12090) με ΧΑΠ. Η πρόσφατης έναρξης ή εντός του τελευταίου έτους χρήση βραχείας δράσης β 2-διεγερτών με οιαδήποτε μορφή (δισκία, νεφελοποίηση ή MDI), δεν αυξάνει σε βαθμό στατιστικά σημαντικό τον σχετικό κίνδυνο για θανατηφόρο ή μη έμφραγμα του μυοκαρδίου. Τα παραπάνω ευρήματα δεν διαφοροποιούνται όταν η ανάλυση περιοριστεί στην υπομάδα ατόμων με ή χωρίς καρδιαγγειακές συνοσηρότητες ή χωρίς προηγηθείσα χρήση β-αποκλειστών. Η μη στατιστικά σημαντική τάση για αύξηση του κινδύνου κατά 11% για κάθε 10 κάνιστρα που χρησιμοποιήθηκαν το τελευταίο έτος, πιθανόν να αντικατοπτρίζει τη συμμετοχή της αυξημένης βαρύτητας της απόφραξης των αεραγωγών, αν και οι ερευνητές δεν παρουσιάζουν επαρκή δεδομένα για τη σταδιοποίηση της ΧΑΠ στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Η βαρύτητα της ΧΑΠ, όπως αυτή τεκμηριώνεται από το ιστορικό νοσηλείας το τελευταίο 12μηνο και την αγωγή με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, περιλαμβάνεται στις αναλύσεις που αφορούν τον κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου σε έναν πληθυσμό υπερτασικών ασθενών 75. Μόνο στην ομάδα των ασθενών με ιστορικό ισχαιμικής νόσου και για χαμηλή αθροιστική δόση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών (SABA ή LABA), αποδεικνύεται ότι η πρόσφατης έναρξης (εντός 3μηνου) θεραπεία με β 2- διεγέρτες αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο. Συμπερασματικά, φαίνεται ότι η μακροχρόνια (>1 έτους) αγωγή με β 2-διεγέρτες σε ασθενείς με ή χωρίς γνωστό καρδιολογικό ιστορικό είναι ασφαλής ως προς την πρόκληση οξέων στεφανιαίων συμβαμάτων. Παρά τις αντικρουόμενες μελέτες, η προσοχή του κλινικού ιατρού θα πρέπει να εστιάζεται στην αρχική φάση της θεραπείας (<3 μήνες) ασθενών με γνωστή ισχαιμική καρδιακή νόσο και στις περιπτώσεις που η αποδιδόμενη στη ΧΑΠ συμπτωματολογία δεν ανταποκρίνεται στη συνήθη δοσολογία βρογχοδιασταλτικών, καθώς μπορεί να υποκρύπτεται οξύ στεφανιαίο επεισόδιο. Τέλος, επισημαίνεται η ανάγκη για σωστή ρύθμιση της αγωγής ασθενών με προχωρημένο στάδιο ΧΑΠ, καθώς η βαριά απόφραξη συνδέεται ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος 5. β-αποκλειστές: Κατηγορίες και βασικές ενδείξεις Οι β-αποκλειστές διαφέρουν ανάλογα με το είδος του υποδοχέα στον οποίον δρουν και τα ειδικά φαρμακολογικά τους χαρακτηριστικά. Ορισμένοι εξ αυτών εμφανίζουν εκλεκτικότητα ως προς τους β 1-υποδοχείς, επιδρώντας

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 55 με αυτόν τον τρόπο στην καρδιακή λειτουργία (καρδιοεκλεκτικότητα). Οι μη καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές δρουν συγχρόνως και στους β 2-υποδοχείς προκαλώντας βρογχόσπασμο ή άλλες εξωκαρδιακές δράσεις, ενώ ενίοτε δρουν στους α-υποδοχείς των στεφανιαίων και περιφερικών αγγείων με αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα. Είναι αξιοσημείωτο ότι η εκλεκτικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη και χάνεται όταν η δοσολογία του φαρμάκου υπερβεί κάποιο συγκεκριμένο όριο. Μερικοί β-αποκλειστές δύνανται να ενεργοποιήσουν το συμπαθητικό σύστημα, ενώ άλλοι ανάλογα με τη λιποδιαλυτότητά τους διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη, παρακάμπτουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις και αϋπνία (Πίνακας 3). Οι β-αποκλειστές έχουν καθιερωθεί επί μακρόν ως η θεραπεία καρδιοπαθειών, όπως η δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας και η ισχαιμία του μυοκαρδίου. Ελαττώνουν την καρδιακή συχνότητα και επιδρούν ευεργετικά στη μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκαρδιακό κύτταρο. Σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας και του Αμερικάνικου Κολλεγίου Καρδιολογίας του 2007, η μακρoχρόνια χορήγηση β-αποκλειστών σε σταθερούς ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής με στόχο τη δευτερογενή πρόληψη (Evidence A) 77. Ανάλογα οφέλη παρατηρήθηκαν στην ΚΑ, την υπέρταση, τις αρρυθμίες και την καρδιακή θυρεοτοξικότητα. Ειδικότερα για τη χρόνια ΚΑ, πολλές μελέτες έχουν αποδείξει τη σημασία της χρήσης των β-αποκλειστών στη μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας, των αιφνίδιων θανάτων και των εισαγωγών στο νοσοκομείο και τη βελτίωση του σταδίου δύσπνοιας κατά NYHA 78,79. β-αποκλειστές και ΧΑΠ Παρά την πληθώρα των μελετών που αποδεικνύουν τη μεγάλη σημασία της χρήσης των β-αποκλειστών, λιγότερο από το 50% των ασθενών λαμβάνουν τη βέλτιστη αγωγή και τις μέγιστα ανεκτές δόσεις των φαρμάκων σε χρόνια βάση. Αυτό αφορά κυρίως σε ηλικιωμένους, σακχαροδιαβητικούς και ασθενείς με ΧΑΠ 80 83 που εξαιτίας της συνοσηρότητάς τους παραδόξως θα είχαν και το μεγαλύτερο όφελος από τη χρήση των β-αποκλειστών. Σε μια νεώτερη αναδρομική μελέτη 84, μόλις στο 54% των ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο συνεστήθη θεραπεία με β-αποκλειστές, με συχνότερο αίτιο αποκλεισμού από τη θεραπεία τη συνύπαρξη ΧΑΠ. Από τους παραπάνω ασθενείς μόνο το 62% είχε εκτιμηθεί από πνευμονολόγο ή είχε υποβληθεί προηγουμένως σε λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής, ενώ τελικά θεραπεία με β-αποκλειστές έλαβε μόνο το 16% ασθενών με ΧΑΠ. Η απροθυμία χορήγησης β-αποκλειστών σε ασθενείς με ΧΑΠ, η οποία στηρίζεται σε μεμονωμένα περιστατικά ή μικρές σειρές ασθενών 85 88, σχετίζεται κυρίως με την ανησυχία πρόκλησης βρογχόσπασμου και επιδείνωσης της αναπνευστικής λειτουργίας μέσω της δράσης των μη εκλεκτικών αποκλειστών στους β 2-υποδοχείς του πνεύμονα. β-αδρενεργικοί αποκλειστές σε ασθενείς με ΣN και ΧΑΠ Σύμφωνα με τον Chen και τους συνεργάτες του 89, η κύρια αιτία διακοπής των β-αποκλειστών, που λαμβάνονται Πίνακας 3. Φαρμακολογικές ιδιότητες των κυριότερων β-αποκλειστών 76. Ενδογενής Φάρμακο Δράση αδρενεργικού αποκλειστή συμπαθητικομιμητική δράση Λιποδιαλυτότητα Συνήθης ημερήσια δοσολογία Ακεβουτολόλη β 1 Ναι + 400-1200 mg Ατενολόλη β 1 Όχι + 50-100 mg Βισοπρολόλη β 1 Όχι ++ 5-20 mg Καρβεδιλόλη β 1/β 2/α 1 Όχι +++ 6,25-100 mg Λαβεταλόλη β 1/β 2/α 1 Όχι + 200-800 mg Μετοπρολόλη β 1 Όχι ++ 50-400 mg Πινδολόλη β 1/β 2 Ναι ++ 10-40 mg Προπρανολόλη β 1/β 2 Όχι +++ 80-320 mg Τιμολόλη β 1/β 2 Όχι + 20-60 mg Ναδολόλη β 1/β 2 Όχι + 40-80 mg

56 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 από ηλικιωμένους ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, είναι συνυπάρχοντα νοσήματα όπως η ΧΑΠ και το άσθμα. Όπως προκύπτει από την παραπάνω μελέτη, σε ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ΧΑΠ που δεν λαμβάνουν β 2-διεγέρτες, οι β-αποκλειστές ελαττώνουν τη συνολική θνητότητα ένα χρόνο μετά το έμφραγμα. Το ευεργετικό αποτέλεσμα στη θνητότητα (μείωσή της έως και 40%) μετεφραγματικών ασθενών με ΧΑΠ είχε περιγραφεί προηγουμένως και από την ομάδα του Gotlieb και συν 82, ενώ επαληθεύεται και από μεταγενέστερα δεδομένα σε πληθυσμό 90 155774 ασθενών με πρόσφατο ΟΕΜ, εκ των οποίων το 14% παρουσίαζε αποφρακτική νόσο των αεραγωγών. Η τελευταία μελέτη καταλήγει στην ύπαρξη ισχυρής συσχέτισης μεταξύ της λήψης β-αποκλειστών κατά το πρώτο 24ωρο μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο και μειωμένης ενδονοσοκομειακής θνητότητας, σε ασθενείς με ή χωρίς νόσο αντιδραστικών αεραγωγών (ΧΑΠ ή άσθμα) (OR (95%CI): 0.52 (0.45-0.60), p<0.001 και 0.38 (0.34-0.42), p<0.001 αντίστοιχα). Δεδομένων των σημαντικών οφελών της άμεσης έναρξης και συνέχισης της θεραπείας με β-αποκλειστές μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, θα πρέπει να ενθαρρύνεται η έναρξη της αγωγής σε ασθενείς με ΧΑΠ στο ασφαλές νοσοκομειακό περιβάλλον, όπου είναι πιο εύκολη η παρακολούθηση πιθανών παρενεργειών εκ των αεραγωγών 90. Η ασφαλής χορήγηση της καρδιοεκλεκτικής μετοπρολόλης, ακόμα και σε μέγιστες δόσεις, επιβεβαιώνεται σε ασθενείς με ΧΑΠ και σταθερή ή ασταθή στηθάγχη 91. β-αποκλειστές σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και ΧΑΠ Το 2004 δημοσιεύθηκε μια μελέτη 92 που συμπεριλάμβανε 1966 ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και ΧΑΠ και συνέκρινε τις αναπνευστικές επιδράσεις των β-αποκλειστών σε σχέση με τα υπόλοιπα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Διαπιστώθηκε ότι η λήψη β-αποκλειστών για την αντιμετώπιση της υπέρτασης δεν οδήγησε σε επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας ή εμφάνιση νέων παροξύνσεων και συνέβαλε σε μείωση της συνολικής θνητότητας, ακόμη και σε υψηλές δόσεις, συγκριτικά με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου και όχι με τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων. Τα παραπάνω ευρήματα πιθανόν να οφείλονται στο γεγονός ότι οι β-αποκλειστές όχι μόνο μειώνουν την αρτηριακή πίεση, αλλά επίσης ελαττώνουν και την επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Μια σημαντική μετα-ανάλυση του 2005 από τον Salpeter 93 επικεντρώθηκε στην επίδραση των καρδιοεκλεκτικών β 1-αποκλειστών στην καθημερινή δραστηριότητα, την πρόκληση συμπτωμάτων, τις μεταβολές του FEV 1 και την ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και συνυπάρχουσα ΧΑΠ. Συμπεριλήφθησαν 20 τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες που διεξήχθησαν από το 1966 έως το 2001, σε 11 εκ των οποίων καταγράφεται άπαξ χορήγηση του φαρμάκου 94 102, ενώ στις 9 μακροχρόνια χορήγηση με διάρκεια θεραπείας που κυμαίνεται από 2 ημέρες έως 12 εβδομάδες 103 111. Συμπέρασμα της παραπάνω μετα-ανάλυσης είναι ότι η χορήγηση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές δεν παράγουν σημαντική μεταβολή στον FEV 1, ούτε επιδεινώνουν την αναπνευστική συμπτωματολογία ασθενών με ΧΑΠ, είτε χορηγούμενοι ως εφάπαξ δόση είτε κατόπιν μακρόχρονης χορήγησης. Σε 7 από τις 20 μελέτες που συμπεριλήφθησαν στην Cochrane μετα-ανάλυση και αφορούσαν σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών, 100 102,107,108,110 παρατηρήθηκε ότι οι τιμές του FEV 1 δεν επηρεάστηκαν μετά τη λήψη καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών, είτε μετά από μια μόνο δόση είτε μετά από μακροχρόνια χορήγηση (μείωση 1,26% έως 1,8%). Στις παραπάνω μελέτες, οι τιμές του FEV 1 βελτιώθηκαν κατά 15% μετά τη λήψη β 2-διεγερτών. Σε 6 μελέτες αναλύθηκαν ασθενείς με σοβαρή αποφρακτική συνδρομή (FEV 1 <1,4L ή 50% της αναμενόμενης φυσιολογικής τιμής). 96,98,103,106,108,110 Σε 4 από τις 6 μελέτες δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά μετά τη χορήγηση β-αποκλειστών (-0,71% έως -3,11% ) ενώ στις υπόλοιπες 2 μελέτες ανεδείχθη μείωση του FEV 1 μεγαλύτερη του 10%. Η σταθερότητα του FEV 1 και η απουσία αναπνευστικής συμπτωματολογίας, τόσο κατά τη μακροχρόνια θεραπεία όσο και μετά από μία δόση β-αποκλειστή, επαληθεύτηκαν σε ανάλυση 8 μελετών 97,99 101,103,104,109 που περιλάμβαναν ασθενείς με στηθάγχη ή αρτηριακή υπέρταση. Το περιορισμένο χρονικό διάστημα χορήγησης των β-αποκλειστών στις παραπάνω μελέτες ( 3 μήνες) αποτελεί σημαντικό περιορισμό για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Επιπρόσθετα μειονεκτήματα είναι ο μικρός αριθμός ασθενών στις περισσότερες μελέτες και το γεγονός ότι ορισμένες εξ αυτών ήταν μονές τυφλές ή δεν έκαναν σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Παρά το γεγονός ότι οι β-αποκλειστές δεν έχουν σαφή ένδειξη ως μονοθεραπεία σε ηλικωμένους ασθενείς με ανεπίπλεκτη αρτηριακή υπέρταση 112, η χρήση τους ως συμπληρωματική θεραπεία σε ανθιστάμενη υπέρταση ή σε ασθενείς με καρδιαγγειακές νοσηρότητες και ΧΑΠ θεωρείται ασφαλής. β-αδρενεργικοί αποκλειστές σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και ΧΑΠ Οι β-αποκλειστές και ιδιαίτερα η βισοπρολόλη, η

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 57 βραδείας αποδέσμευσης σουκινική μετοπρολόλη (καρδιοεκλεκτικοί χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση) και η καρβεδιλόλη (μη καρδιοεκλεκτικός με δράση στους α υποδοχείς), αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία ασθενών με επηρεασμένο κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας, καθώς έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την επιβίωση σε όλο το φάσμα βαρύτητας της νόσου 113. Όμως, οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας των β-αποκλειστών στη χρόνια ΚΑ, στη συντριπτική τους πλειοψηφία, εξαιρούν τη συμμετοχή ασθενών με ΧΑΠ. Σε όσες μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ΧΑΠ, συνήθως δεν ξεπερνούσαν το 10% του πληθυσμού, ποσοστό σημαντικά μικρότερο από τον επιπολασμό της νόσου στον γενικότερο πληθυσμό της χρόνιας ΚΑ, ενώ οι χορηγούμενες δόσεις των φαρμάκων ήταν σχετικά χαμηλές 114. Οι μεγάλες μεταναλύσεις που δημοσιεύθηκαν από την ομάδα των Salpeter και συν, 93,115 117 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η βραχεία ή μεγαλύτερης διάρκειας (2 ημέρες έως 12 εβδομάδες) χρήση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών δεν προκαλεί στατιστικά σημαντική μεταβολή του FEV 1, της ανταπόκρισης στη βρογχοδιαστολή, της αναπνευστικής συμπτωματολογίας ή της συχνότητας των παροξύνσεων σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια 116 ή σοβαρού σταδίου ΧΑΠ με ή χωρίς στοιχεία αναστρεψιμότητας 93,115,117. Ωστόσο, καμία από τις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες δεν αναφερόταν σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ΚΑ. Σε αρκετές περιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε η μετοπρολόλη, σπανιότερα η βισοπρολόλη, ενώ σε καμία δεν χορηγήθηκε καρβεδιλόλη ή νεμπιβολόλη. Σε μια από τις σπάνιες προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές των β-αποκλειστών σε πληθυσμό ασθενών με συνυπάρχουσα χρόνια ΚΑ και ΧΑΠ 118 η βισοπρολόλη προκάλεσε απόλυτη ελάττωση του FEV 1 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο μετά από 4 μήνες θεραπείας (-70 vs +120 ml, p=0.01), αλλά βελτίωσε τα συμπτώματα και την ποιότητα ζωής, χωρίς να επιδράσει στον βαθμό αναστρεψιμότητας ή τον αριθμό των παροξύνσεων. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι συμμετείχαν μόνο άτομα με ΧΑΠ μέτριου ή σοβαρού σταδίου και ότι η μέση δόση βισοπρολόλης (7,3 και 8,4 mg αντίστοιχα) ήταν εντός των ορίων συνήθους δοσολογίας. Μια μεταγενέστερη, τυχαιοποιημένη, μη τυφλή μελέτη 35 ασθενών με ΧΑΠ και χρόνια ΚΑ, αποδεικνύει την ανωτερότητα της βισοπρολόλης συγκριτικά με ισοδύναμες δόσεις καρβεδιλόλης, ως προς τον μετά βρογχοδιαστολή FEV 1 που μετρήθηκε στις 6 εβδομάδες θεραπείας (2.00 (1.79-2.22) vs 1.85 (1.67-2.03) L, p<0.01) 119. Στο ίδιο συμπέρασμα είχε καταλήξει προηγουμένως μια συγκριτικά μεγαλύτερη μελέτη σε αμιγή πληθυσμό ασθενών με χρόνια ΚΑ χωρίς αναπνευστικές συνοσηρότητες 120. Οι βιβλιογραφικές αναφορές είναι ακόμα λιγότερες για τη χρήση μη εκλεκτικών β- και α-αδρενεργικών αποκλειστών, όπως η καρβεδιλόλη και η λαβεταλόλη. Η καρβεδιλόλη ενώ φάνηκε να βελτιώνει το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας σε αμιγή πληθυσμό με χρόνια ΚΑ, δεν επηρέασε σημαντικά τους σπιρομετρικούς δείκτες, τους στατικούς πνευμονικούς όγκους ή τον συντελεστή διάχυσης DLCΟ 121. Σε μια αναδρομική μελέτη ανεκτικότητας της καρβεδιλόλης στη χρόνια ΚΑ, μια υποομάδα με συνυπάρχουσα ΧΑΠ ή άσθμα (ν=89) ανέχθηκε καλά το φάρμακο στο 85% των περιπτώσεων μετά από τουλάχιστον 3μηνη αγωγή σε σταθερή δόση του β-αποκλειστή. Δεν αναφέρονται σαφώς τα αίτια διακοπής του φαρμάκου, ούτε η αναλογία των ασθενών με ΧΑΠ που είχε αναστρεψιμότητα 122. Κατά τη διετή παρακολούθηση 31 ασθενών με χρόνια ΚΑ και ΧΑΠ χωρίς αναστρεψιμότητα, που βρίσκονταν υπό αγωγή με καρβεδιλόλη (μέση δόση 29±19 mg ημερησίως), ανέχθηκαν το φάρμακο καλύτερα σε σχέση με ομάδα ασθενών που είχαν άσθμα (βρογχόσπασμος σε 3.2% και 25% αντίστοιχα) 123. Είναι σαφής η απουσία δεδομένων για την ασφαλή χρήση της καρβεδιλόλης, όταν συνυπάρχει ΧΑΠ με μερική αναστρεψιμότητα. Μια μεταγενέστερη μελέτη 111 έχει εγείρει προβληματισμούς σχετικά με την αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας οξέως κατά την έναρξη θεραπείας με εκλεκτικούς (μετοπρολόλη) ή μη-εκλεκτικούς αποκλειστές (προπρανολόνη) σε αμιγή πληθυσμό με ΧΑΠ. Τα αποτελέσματα αυτά δεν παρατηρήθηκαν μετά από μακροχρόνια χορήγηση καρβεδιλόλης ή ναδολόλης σε ζωϊκό μοντέλο άσθματος 124. Πιθανό η μακροχρόνια έκθεση στους β-αποκλειστές να αυξάνει τη συγκέντρωση των β 2-υποδοχέων στο βρογχικό δένδρο. Οι πρόσφατες οδηγίες της AHA (2009) 113 για την αγωγή της χρόνιας ΚΑ συνιστούν τη χρήση των β-αποκλειστών σε ασθενείς με νόσο αντιδραστικών αεραγωγών υπό στενή παρακολούθηση, ενώ οι οδηγίες της ESC 125 δεν θεωρούν τη ΧΑΠ ως αντένδειξη. Προτιμώνται γενικότερα οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (μετοπρολόλη, βισοπρολόλη, νεμπιβολόλη), συνιστάται έναρξη της θεραπείας με μικρές δόσεις και βαθμιαία αύξηση (ανά 15ήμερο) εντός 12 εβδομάδων. Η πρώιμη ήπιου βαθμού επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων ή δεικτών δεν θα πρέπει να επιβάλει την άμεση διακοπή του φαρμάκου 114. Ιδιαίτερης προσοχής θα πρέπει τυγχάνει η κατηγορία των ασθενών με πολύ σοβαρή ΧΑΠ (FEV 1 μετά βρογχοδιαστολής <30%), για την οποία υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα, και η έναρξη της

58 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 θεραπείας σε ασθενείς με στοιχεία αναστρεψιμότητας 111. Σχέση των β-αποκλειστών με τη θνητότητα και τον κίνδυνο παροξύνσεων στη ΧΑΠ Η χρήση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών έχει συσχετιστεί με καλύτερη επιβίωση σε μελέτες παρατήρησης ασθενών με ΧΑΠ και χρόνια ΚΑ. Η κλινική δοκιμή βαλσαρτάνης στη χρόνια ΚΑ (Val-HeFT) 126 έδειξε χαμηλότερη θνητότητα σε 140 ασθενείς με συνυπάρχουσα ΧΑΠ, μετά από 2 περίπου χρόνια θεραπείας με β-αποκλειστές (17% vs 31%, p<0.001). Η ευεργετική αυτή επίδραση σε ασθενείς νοσηλευόμενους για παρόξυνση ΧΑΠ, επαληθεύεται ως προς την ενδονοσοκομειακή θνητότητα από τη μελέτη των Dransfield και συν. 127 Μια μεταγενέστερη μελέτη σε μεγάλη κοόρτη ασθενών με ΧΑΠ (ν=2230) 128, καταλήγει στο πιθανό όφελος επιβίωσης (OR (95% CI): 0.68 (0.56-0.83)) και μειωμένου κινδύνου παροξύνσεων (OR (95% CI): 0.71 (0.60-0.83)) ανεξάρτητα από την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου. Ανάλογα είναι τα ευρήματα σε πιο πρόσφατη μελέτη μιας μεγαλύτερης κοόρτης ασθενών με ΧΑΠ διαφορετικών επιπέδων βαρύτητας 129. Εντούτοις, απαιτούνται προοπτικές μελέτες για να επιβεβαιωθούν οι παραπάνω ευεργετικές δράσεις. Συμπεράσματα Οι βραχείας και μακράς διάρκειας δράσης εισπνεόμενοι β 2-διεγέρτες είναι ασφαλείς ως προς την πρόκληση αρρυθμιών σε ασθενείς χωρίς κλινικά σημαντικό καρδιολογικό ιστορικό. Η παρουσία ιστορικού σοβαρότερων αρρυθμιών ακόμα και σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται οι μέγιστες δόσεις εισπνεόμενων, καθιστά αναγκαίο τον τακτικότερο έλεγχο με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή Holter ρυθμού. Σημαντική επίσης βαρύτητα πρέπει να δοθεί στην αντιμετώπιση ασθενών με ΧΑΠ και συνυπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς επιδείνωση των συμπτωμάτων μπορεί να χρήζει τροποποίησης της αγωγής με β 2-διεγέρτες ή να υποκρύπτει εξέλιξη της καρδιακής νόσου. Κατά ανάλογο τρόπο, θα πρέπει να δoθεί έμφαση στην πρόσφατης έναρξης αγωγή (3μηνο) με εισπνεόμενα σε ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο και να αποκλείεται διεξοδικά η παρουσία οξέος στεφανιαίου επεισοδίου, που ενδεχομένως μιμείται την κλινική εικόνα της παρόξυνσης ΧΑΠ. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός πως στη βιβλιογραφία τα δεδομένα που αφορούν στη χορήγηση β-αποκλειστών σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια προκύπτουν κυρίως από μετα-αναλύσεις, απαιτούνται νέες προοπτικές μελέτες που θα καλύψουν τα βιβλιογραφικά κενά σε σχέση με τη στρατηγική αντιμετώπισης αυτών των ασθενών. Σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα, η χορήγηση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών θεωρείται καλά ανεκτή και οι ασθενείς με ΧΑΠ δεν θα πρέπει να στερούνται το όφελος της θεραπείας. Μια ασφαλής προσέγγιση είναι η έναρξη της θεραπείας ενώ ο ασθενής νοσηλεύεται και η προοδευτική αύξηση της δοσολογίας έως τη βέλτιστη και μέγιστα ανεκτή δόση. Στην κλινική πράξη για την αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου και της καρδιακής ανεπάρκειας χρησιμοποιούνται οι β 1-εκλεκτικοί αποκλειστές όπως η μετοπρολόλη, η βισοπρολόλη και η ατενολόλη. Η μετοπρολόλη εξαιτίας του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής που διαθέτει αποδεικνύεται ασφαλής και αποτελεσματική σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ΧΑΠ και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία εκλογής 91. Πρόσθετες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες απαιτούνται για την πληρέστερη αξιολόγηση της νεμπιβολόλης, ενός νεώτερου καρδιοεκλεκτικού β 1-αποκλειστή 3 ης γενιάς με αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που αποδίδονται στην ενδογενή παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ - ), ως προς τις δράσεις της στο αναπνευστικό σύστημα 130,131 και τα πιθανά θεραπευτικά της οφέλη σε σχέση με τους άλλους καρδιοεκλεκτικούς β-αποκλειστές. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)