Katedra za farmacevtsko kemijo Sinteza mimetika encima SOD 2. stopnja: Mn 3+ ali Cu 2+ salen kompleks 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1 Sinteza kompleksa [Mn 3+ (salen)oac] Zakaj uporabljamo brezvodni etanol in ne 96%? Kakšna je topnost manganovega(iii) acetata 2H 2 O v brezvodnem etanolu? 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2 Vaje iz farmacevtske kemije 3 1
Manganov(III) acetat 2H 2 O Okso centriran koordinacijski kompleks Topen v ocetni kislini, etanolu in drugih organskih topilih; v vodi disproporcionira Uporablja se kot enoelektronski oksidant Enone oksidira do α-acetoksienonov donor CH 2 CO 2 H Pripravimo ga iz manganovega(ii) acetata in KMnO 4 v ocetni kislini 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 3 Sinteza kompleksa [Cu 2+ salen] Kakšna je topnost bakrovega(ii) acetata H 2 O v brezvodnem etanolu? Zakaj ima [Cu 2+ salen] bistveno višji R f v primerjavi z [Mn 3+ (salen)oac]? 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4 Vaje iz farmacevtske kemije 3 2
Koordinacijske spojine Kompleksna spojina, kovinski kompleks ali koordinacijski kompleks je kemijska spojina, sestavljena iz centralnega atoma ali iona, običajno kovinskega, na katerega so vezane molekule ali anioni, imenovani ligandi. Atom liganda, ki je neposredno vezan na centralni atom ali ion, se imenuje donorski atom. Polidentati (večkratno vezani ligandi) lahko tvorijo heterogene komplekse. Ligand donira centralnemu atomu ali ionu najmanj en elektronski par. http://sl.wikipedia.org/wiki/kompleksna_spojina 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5 Kemična reaktivnost O 2 v organizmu 3 O 2 +HO+HO HO + HO hidroksilni radikal Haber-Weissova reakcija kov. kat Fe 3+ Fe 2+ Fentonova reakcija 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6 Vaje iz farmacevtske kemije 3 3
Sprožitev lipidne peroksidacije Nastanek peroksinitrita 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7 Reakcije dismutacije Disproporcionacija ali dismutacija opisuje poseben tip kemijske reakcije: 2 A A' + A" kjer so A, A' in A" različne kemijske zvrsti. Večina, a ne vse, so redoks reakcije. Na primer: UV fotoliza živosrebrovega(i) klorida Hg 2 Cl 2 Hg + HgCl 2 je redoks disproporcionacija, medtem ko je ionizacija vode 2H 2 O H 3 O + + OH - disproporcionacija toda ne redoks reakcija. Obraten proces disproporcionaciji se imenuje komproporcionacija. 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8 Vaje iz farmacevtske kemije 3 4
Reakcije dismutacije Dismutacijo superoksidnega radikala do vodikovega peroksida in kisika katalizira v živih organizmih encim superoksid dismutaza: 2O 2 + 2 H + H 2 O 2 + O 2 Oksidacijsko število O 2 je -1/2, vodikovega peroksida je -1 in kisika je 0. 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9 Superoksid dismutaza Funkcija: odstranjuje O 2 Edini poznani encim, ki reagira s O 2. 2 O 2 + 2 H + H 2 O 2 + O 2 k ~ 2-4 10 9 M -1 s -1 SOD obvlada ves O 2, ki nastane v celici pri normalnem metabolizmu SOD je prvi encim antioksidativne obrambe Več oblik encima SOD: v aktivnem mestu lahko imajo Cu-Zn, Fe, Mn ali Ni (prokarionti) 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10 Vaje iz farmacevtske kemije 3 5
Mehanizem delovanja SOD SOD-katalizirano dismutacijo superoksidnega radikala lahko zapišemo s sledečima polovičnima reakcijama: M (n+1)+ -SOD + O 2 M n+ -SOD + O 2 M n+ -SOD + O 2 + 2 H + M (n+1)+ -SOD + H 2 O 2. Kjer je M = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2). V tej reakciji oksidacijsko število kovinskega kationa oscilira med n in n+1. 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11 Lokacija SOD oblik v celici CuZn-SOD (SOD1) Citoplazma, jedro, lizosomi Mn-SOD (SOD2) Matriks mitohondrijev EC-SOD [CuZn] (SOD3) Ekstracelularno, celična membrana EC Mn-SOD Ekstracelularno, celična membrana 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12 Vaje iz farmacevtske kemije 3 6
SOD-mimetiki: nitroksidi TEMPO hidroksilamin 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13 SOD-mimetiki:[Mn 3+ (salen)oac] Za terapevtsko rabo so najbolj zanimivi kompleksi mangana, ker je manganov ion manj toksičen za telo kot železov ali bakrov. Manganov ion (Mn 3+ ) reagira s superoksidnim radikalom. Pri tem nastaneta vodikov peroksid in kisik: 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 14 Vaje iz farmacevtske kemije 3 7
[Mn 3+ (salen)oac]: mimetik katalaze Mn-salen lahko nadalje pretvarja H 2 O 2 v kisik in vodo, kar pomeni, da ni samo SOD mimetik ampak oponaša tudi delovanje katalaze. Njegovo katalazno delovanje opisujeta reakciji: Mn 3+ + H 2 O 2 Mn 5+ =O + H 2 O Mn 5+ =O + H 2 O 2 Mn 3+ + H 2 O + O 2 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 15 Naloga (5-benzoil-2-hidroksi)benzil propionat iz fenola 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 16 Vaje iz farmacevtske kemije 3 8
Sinteza benzafibrata 2-4- 2-(4-klorbenzamido)etil fenoksi metilpropionska kislina iz 4-(2- aminoetil)fenola in 4-klorobenzoilklorida 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 17 Naloga za točko 25/11/2010 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 18 Vaje iz farmacevtske kemije 3 9