REAKCIJE ANTRALINA S KISIKOM

Transcript

1 Katedra za farmacevtsko kemijo REAKCIJE ANTRALINA S KISIKOM Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1

2 Radikali Radikali so ioni, atomi ali molekule, ki imajo v svoji strukturi najmanj en nesparjen elektron: Ioni prehodnih elementov: Cu 2+ (4s 2 3d 7 ), Fe 3+ (4s 2 3d 3 ) nesparjeni el. niso v zunanji lupini, zato po bolj restriktivni definiciji ne sodijo med radikale, Atomi: npr. H (nascentni vodik), Molekule: npr. 3 O 2, Ph 3 C. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2

3 Radikali Nastanek radikalov: v enoelektronskih redoks reakcijah, npr. oksidacija hidrokinona: OH O O OH hidrokinon - H+ - H+ - e - e OH semikinon pri homolitski cepitvi kovalentnih vezi pod vplivom toplote ali različnih sevanj (predvsem pri nepolarnih ali šibko polarnih vezeh), npr. cepitev molekule broma: O kinon Br Br 2 Br Vaje iz Farmacevtske kemije 3 3

4 Radikali Posebnosti radikalov: večinoma izjemno kratkoživi, reagirajo v verižnih reakcijah, vedno nastane nov radikal razen pri sparitvi dveh radikalov, magnetni moment (radikali so paramagnetni), kot posledica spina nesparjenega elektrona. To lastnost izkoriščamo pri elektronski spinski resonanci (ESR) oz. elektronski paramagnetni resonanci (EPR). B B +1/2-1/2 spinsko kvantno število Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4

5 Radikali Nastajajo v organizmih pod vplivom sevanj, z metabolizmom ksenobiotikov oz. pri enoelektronskih redoks reakcijah (npr. sežig glukoze). So nujno potrebni intermediati pri metabolnih procesih, organizem (brez njih ne gre, z njimi pa težko če je le doza prevelika). Povzročajo lipidno peroksidacijo, poškodbe encimov in DNK, zato so udeleženi pri tvorbi rakastih obolenj, pojavljajo se pri vnetnih reakcija in hipoksičnih stanjih. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5

6 Kisikovi radikali Imajo zelo pomembno vlogo v organizmih aerobov Sama molekula O 2 je biradikal (tripletni kisik ali 3 O 2 ): Molekulske orbitale Tripletni kisik 3 O 2 Singletni kisik 1 O 2 Singletni biradikal 1 O 2 Superoksidni radikal O 2 σ 2p π 2p π2p σ2p σ 2s σ2s σ 1s σ1s Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6

7 Kisikovi radikali Tripletni kisik - 3 O 2 v zadnji molekulski orbitali ima dva nesparjena elektrona - lahko sprejme še en elektron, kar vodi do nastanka superoksidnega radikala (pri dihalni verigi, pod vplivom sevanj ali zaradi radikalskih reakcij s ksenobiotiki): 3 O 2 tripletni kisik + e - dihalna veriga, encimi, sevanja, ksenobiotiki (zdravila), kovinski ioni Fe 2+ Fe 3+ 3 O 2 tripletni kisik H 2 O O 2 Haber-Weisova reakcija katalaza +H + O 2 -. superoksidni radikal H 2 O 2 vodikov peroksid SOD - superoksid dismutaza Fe 2+ Fe 3+ HO - + HO. Fentonova reakcija RH ArOH H 2 O 2 hidroksilni radikal RO. + H 2 O ArO. + H 2 O O 2 + HO - + HO. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7

8 Kisikovi radikali Superoksidni radikal (O 2 - ), ki nastane kot posledica enoelektronske redukcije tripletnega kisika nastaja tudi mimo encimsko kontroliranih reakcij. SOD pretvarja O 2 - do vodikovega peroksida, ki ga katalaze v nadaljevanju pretvorijo v tripletni kisik in vodo; obramba pred prekomernim nastajanjem kisikovih radikalov. V primeru prisotnosti ionov prehodnih kovin (Fe 2+, Cu 1+,...) ali ksenobiotikov (njihovih radikalov) lahko iz vodikovega peroksida nastane hidroksilni radikal HO (zelo reaktiven, reagira naprej). Aerobi so v evoluciji razvili dodatni sistem za obrambo pred nevarnimi kisikovimi zvrstmi (H 2 O 2, HO ) glutation (GSH). Podrobnejše informacije S.Kreft, S. Pečar: Vloga radikalov pri obolenjih, Farm. Vestn., 1998; 49: Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8

9 Kemizem antralina OH O OH ANTRALIN = DITRANOL 1,8-DIHIDROKSI-9-ANTRON -9-ANTRACENON -9-OKSOANTRACEN Lahko tvori dve intramolekularni vodikovi vezi; bolj lipofilen značaj kot bi pričakovali: O H O H O Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9

10 Kemizem antralina Možna keto-enol tavtomerija: OH O OH OH OH OH Tavtomerija kaže na prisotnost kislega protona, ki ga lahko odcepimo z bazami (anion je resonančno stabiliziran): OH O OH OH O - OH -H + +H + Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10

11 Reakcije antralina s kisikom AVTOOKSIDACIJA ANTRALINA Antralin je v topilih, ki lahko pritegnejo proton (voda in baze ter DMSO, DMF), in v prisotnosti raztopljenega kisika, nestabilen. Najprej nastane anion 3, ki nato reagira z raztopljenim kisikom. Nastane radikal 2 ter superoksidni radikal. Slednji reagira naprej ob prisotnosti sledov železa ali bakra v hidroksilni radikal. HO O OH HO O OH HO O OH B O H + -. O 2 Antranil radikal (2) je nestabilni intermediat, ki polimerizira (kondenzira) v snov, ki jo imenujejo antralin rjavo ali antranil črno to je snov, ki obarva filter papir. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11

12 Reakcije antralina s kisikom Reaktivnost antralina: Nizek ph: nizka topnost, dobra stabilnost, Visok ph: visoka topnost (anion), slaba stabilnost (avtooksidacija), Visoka temperatura: npr. ksilen, 110 C, odsotnost O 2 poteče nastanek antranil radikala ter naprej do antralin rjavega. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12

13 Reakcije antralina s kisikom Vpliv topila Vpliv zračnega kisika Vpliv nitroksida Vpliv ionov Vpliv dodatka ionom EDTA?, vitamini?, lovilci prostih radikalov? Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13

14 Psoriaza ali luskavica Kaj je luskavica? Vnetna, nenalezljiva, najverjetneje avtoimuna kožna bolezen. Izgled najpogostejše oblike: rdečkasta žarišča prekrita s srebrnobelimi luskami. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 14

15 Psoriaza ali luskavica Kožno vnetje. Hiperproliferacija keratocitov zvečano število mitoz oz. delitev, nastajajo oroženele celice s patološko spremenjenim keratinom. Hiperkeratoza povečano oroženevanje kože, odebelitev roženega sloja Parakeratoza anomalija v keratinizaciji celic, v oroženelih celicah ostanejo jedra Več na: Vaje iz Farmacevtske kemije 3 15

16 Terapija luskavice Topikalna terapija: Salicilna kislina kot keratolitik Derivati antralina (Kortiko)steroidi Katran Dovonex (sintezni vitamin D3) Sistemsko zdravljenje: Retinoidi (derivati vitaina A), npr. Soriatan Citostatiki (metotreksat) pri težjih oblikah Fototerapija: PUVA terapija psoraleni (fotosenzibilizatorji) + UVA obsevanje UVB terapija malenkost drugačno sončenje Alternativne terapije Vaje iz Farmacevtske kemije 3 16

17 Antralin v terapiji luskavice V obliki mazil topikalna aplikacija Nastane rjava plast, ki se odstrani z novonastalo kožo Inhibicija celične proliferacije, najverjetneje preko inhibicije celičnega dihanja Inhibicija encimov: glukoza-6-p-dehidrogenaza, ornitin dekarboksilaza, lipooksigenaza, protein kinaza C Vaje iz Farmacevtske kemije 3 17

18 Antralin in derivati Chrysarobin iz dreves araroba (Južna Amerika) Antralin Triacetoksiantracen (predzdravilo) Butantron (spojina s podaljšanim delovanjem) Chrysarobin Triacetoksiantracen Butantron OH O OH OAc OAc OAc OH O OH Bu Vaje iz Farmacevtske kemije 3 18

19 SAR antralina in derivatov OH O OH R = acil, alkil R H Aktivni so 10-nesubstituirani in nekateri 10-monosubstituirani derivati antralina Potreben je vsaj en vodik na mestu 10; nastanek aniona oz. radikala antralina in kisikovih radikalov 10-disubstituirani derivati antralina so neučinkoviti Vaje iz Farmacevtske kemije 3 19