Πολυκυστική νόσος των νεφρών εξελίξεις στην παθοφυσιολογία και τη θεραπεία Γ. Τσιρπανλής Νεφρολόγος Γεν. Νοσ. Αθηνών «Γ. Γεννηματάς»
Αυτόσωμη Επικρατούσα Πολυκυστική Νόσος των Νεφρών, [Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD] Η πιο συχνή νεφρική κληρονομική νόσος στον άνθρωπο. Αιτία τελικού σταδίου ΧΝΝ (ΤΣΧΝΝ) για το 5-10% των ασθενών που υποβάλλονται σε υποκατάσταση της νεφρικής τους λειτουργίας. Tα τελευταία 30 χρόνια σημειώθηκαν σημαντικές εξελίξεις στη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας και άρχισαν να διαφαίνονται οι δυνατότητες αιτιολογικής θεραπευτικής παρέμβασης στη νόσο. Οι εξελίξεις είναι θεαματικές αλλά ακόμα απέχουν από την οριστική τους διαμόρφωση.
Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων PKD1 ή PKD2 που βρίσκονται στα χρωμοσώματα 16 και 4 (ανακαλύφθηκαν το 1994 και 1996) που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες Πολυκυστίνη 1 (Polycystin-1, PC-1) και Πολυκυστίνη 2 (Polycystin-2, PC-2) Πριν 2 χρόνια εντοπίστηκε και 3 γονίδιο (CANAB στο χρωμόσωμα 11) Στις μεταλλάξεις του PKD1 οφείλονται το 64-85% των περιστατικών της νόσου, σε αυτές του PKD2 το 15-36% και στο CANAB < 1%
Εστιακή Βλάβη. Οι κύστεις προέρχονται μόνο από το 1-5% των νεφρώνων. Μεγαλώνουν, αποσπώνται από τα σωληνάρια. Πιέζουν τα υπόλοιπα ανατομικά στοιχεία, διαταράσσουν την αρχιτεκτονική των νεφρών + ίνωση = νεφρική ανεπάρκεια (ανάλογη της αύξησης του μεγέθους κύστεων-νεφρών).
Ποικιλομορφία φαινοτύπων (και στην ίδια οικογένεια) Η ADPKD κληρονομείται με τρόπο επικρατούντα αλλά συμπεριφέρεται ως υπολειπόμενη βλάβη σε κυτταρικό επίπεδο Για να εκδηλωθεί χρειάζεται Δεύτερο χτύπημα (second hit): σωματική μετάλλαξη του (μη-μεταλλαγμένου) αλληλίου του σωληναριακού επιθηλιακού κυττάρου. Κλωνική ανάπτυξη. Μείωση της έκφρασης του γονιδίου (παρουσία-λειτουργικότητα PC-1 PC-2) κάτω από ένα όριο: δοσο-εξαρτώμενη έναρξη Κρίσιμη παράμετρος: η χρονική στιγμή απενεργοποίησης του γονιδίου Απενεργοποίηση γονιδίου 12 ημέρες μετά τη γέννηση Απενεργοποίηση γονιδίου 6 εβδομάδες μετά τη γέννηση
Γενετική ετερογένεια > 1500 διαφορετικές PKD1 μεταλλάξεις >250 PKD2 μεταλλάξεις
Ο φαινότυπος του σωληναριακού νεφρικού κυττάρου από όπου αρχίζει η δημιουργία των κύστεων: μη-φυσιολογικός Αρκετές ομοιότητες με τον φαινότυπο ενός (μη-επιθετικού) νεοπλασματικού κυττάρου Υπερπλασία (σε ήπιο ρυθμό) / μείωση των αναστολέων της Αυξημένη απόπτωση (που υπολείπεται της υπερπλασίας)/τροποποιημένη αυτοφαγία Διαταραχές στην επαφή/προσκόληση των κυττάρων μεταξύ τους καθώς και των κυττάρων με τη διάμεση ουσία Τροποποιημένος κυτταρικός μεταβολισμός (αερόβια γλυκόλυση, αύξηση αναβολισμού) Εκκριτικός χαρακτήρας
Πολλαπλοί-πολύπλοκοι κυτταρικοί μηχανισμοί
Πολυκυστίνες 1 και 2 PC1: στους κροσσούς (primary cilia), στις στενές συνδέσεις (tight junctions), δρα ως υποδοχέας/προσκολητικό μόριο (?) σχηματίζει σύμπλεγμα με PC2 PC2: δίαυλος ασβεστίου (μη-ειδικός κατιονικός δίαυλος) στους κροσσούς αλλά και ενδοπλασματικό δίκυο-βασική μεμβράνη
Cilium (κροσσοί): «αντένα» και «υπολογιστική μονάδα» του κυττάρου Προεξέχουν στον εξωκυττάριο χώρο Λαμβάνουν μηχανικά και μοριακά σήματα από το εξωκυττάριο περιβάλλον Τροποποιούν ανάλογα πλήθος ενδοκυττάριων λειτουργιών
Κρόσσο-κεντρική (cilia-centric) θεωρία δημιουργίας των νεφρικών κύστεων
Πρόσφατα δεδομένα αμφισβητούν την κρόσσο-κεντρική θεωρία Δημιουργήθηκαν ποντίκια με μια πρωτεΐνη-αισθητήρα που φωσφορίζει όταν υπάρχει ροή ιόντων Ca 2+ προς τα primary cilia Διαπιστώθηκε πως δεν υπάρχει ροή ασβεστίου προς τα cilia άρα, ούτε και αισθητήριος μηχανισμός των κροσσών που να εξαρτάται από το Ca 2+. No change in [Ca2+]cilium during mechanical stimulation of kidney primary cilia.
Επιπλέον απώλεια των cilia μπορεί να ωφελεί, όταν υπάρχει pkd1 μετάλλαξη! Απαλοιφή των cilia Απαλοιφή των cilia + PC1 (-) PC1 (-) «Υπάρχει εξαρτώμενος από τα cilia μηχανισμός δημιουργίας κύστεων που αναστέλλεται από τις πολυκυστίνες»
Μέσω camp δρα και η αντιδιουρητική ορμόνη
Η Αντιδιουρητική ορμόνη (βασοπρεσίνη) μέσω των V2R υποδοχέων της, είναι κύριος παράγοντας αύξησης του camp στο αθροιστικό νεφρικό σωληνάριο Ο αποκλεισμός των V2R βελτιώνει σημαντικά την πορεία της ADPKD (Ισχυρά πειραματικά, προ-κλινικά δεδομένα) PKD2 μετάλλαξη χωρίς θεραπεία PKD2 μετάλλαξη με αποκλεισμό V2R PKD2 μετάλλαξη χωρίς θεραπεία PKD2 μετάλλαξη με αποκλεισμό V2R
Τρέχον-κυρίαρχο σχήμα παθογένειας της ADPKD μέσω camp (και ADH V2R) ΕΚΚΡΙΤΙΚΟΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ PKD ΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΟΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ PKD
mtor, «αισθητήρας θρέψης» και ισχυρός αναβολικός παράγων
Σύνδεση mtor, TSC, πολυκυστινών και ADPKD Ποντίκια με απαλοιφή του γονιδίου TSC1 στα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα εμφανίζουν PKD με μεγάλη ενεργοποίηση του mtor και επακόλουθη κυτταρική υπερπλασία. H Πολυκυστίνη 1 αναστέλλει την ενεργοποίηση του mtor μέσω αναστολής του ERK ενώ όταν απουσιάζει (PKD1) o mtor ενεργοποιείται. H Rapamycin, αναστέλλει την δημιουργία των κύστεων.
Διαταραγμένος ο κυτταρικός μεταβολισμός της γλυκόζης σε PKD Ένεση ραδιο-σημασμένης γλυκόζης σε πειραματόζωα με PKD: μεγάλη πρόσληψη γλυκόζης (γλυκόλυση) και παραγωγή γαλακτικού από τα επιθηλιακά νεφρικά κύτταρα ATP, AMPK, mtor, ERK
Αερόβια γλυκόλυση: το φαινόμενο Warburg
Καταστολή της αερόβιας γλυκόλυσης βελτιώνει την PKD σε πειραματόζωα 2-Deoxy-D-Glucose: ανάλογο της γλυκόζης που δεν μεταβολίζεται περαιτέρω
Και άλλες (πειραματικές) επεμβάσεις στον κυτταρικό μεταβολισμό, φαίνεται πως αποδίδουν Μετφορμίνη Περιοριστική διατροφή Παχυσαρκίας
Αυτοφαγία Τα cilia επάγουν την αυτοφαγία και μέσω αυτής ρυθμίζουν το όγκο των επιθηλιακών νεφρικών κυττάρων ενώ η απαλοιφή τους την αναστέλλει και απορυθμίζει τον όγκο. Ενεργοποίηση της αυτοφαγίας (γενετικά, μέσω AMPK ή mtor ) σταματάει τη δημιουργία κύστεων
Άλλες ερευνητικές κατευθύνσεις: μιτοχόνδρια, micrornas, φλεγμονή, επιγενετικές αλλοιώσεις DNA και ιστονών, μεταβολισμός γλουταμίνης, αγγειακές αλλοιώσεις
Συνοψίζοντας, ως προς τη παθοφυσιολογία της ADPKD Εμπλέκονται πολλοί ενδοκυττάριοι δρόμοι που συσχετίζονται. Σημαντικά τα νέα δεδομένα αλλά σημαντικά και τα ερωτήματα που περιμένουν απαντήσεις Ποιος είναι ακριβώς ο ρόλος του Ασβεστίου? Τι ενεργοποιεί και διατηρεί ενεργοποιημένο το σύμπλεγμα των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη νόσο? Ποιος είναι ο πρωτογενής ενδοκυττάριος δρόμος? Υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν ότι πολλοί από τους δρόμους που ενεργοποιούνται (όπως αυτοί του mtor και του camp) είναι δευτερογενείς.
Θεραπευτικές εξελίξεις στην ADPKD
Imaging classification of ADPKD: A simple modclinical el for selecting patients for trials Kidney Volume Calculator based on Ellipsoid equation (π/6xlxwxd) from MRI or CT image
Όγκος Νεφρών vs GFR httkv (height-adjusted Total Kidney Volume)
Αναστολείς του mtor: δεν επηρέασαν την πορεία της ΑDPKD Sirolimus (δόση-στόχος 2mg/ημ), 100 ασθενείς, 18 μήνες, : καμιά διαφορά σε httkv και egfr. Everolimus (2.5 mg x 2), 439 ασθενείς, 2 χρόνια: διαφορά σε htτκv τον πρώτο χρόνο υπέρ everolimus (102 vs 157 ml αύξηση, P=0.02), όχι σημαντική διαφορά τον δεύτερο χρόνο. Μέση μείωση egfr 8.9 ml/min στους ασθενείς υπό everolimus, 7.7 ml/min στην ομάδα placebo (P=0.15)
Ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων της βασοπρεσσίνης: η πρώτη ειδική θεραπεία για την ADPKD που αποδίδει 1445 ασθενείς, 18-50 ετών με ΤΚV > 750 ml και > 60 ml/min έλαβαν Tolvaptan (στην υψηλότερη δόση που ο ασθενής ανέχονταν, 2 φορές την ημέρα) ή placebo σε αναλογία 2:1 για 3 χρόνια Το κύριο καταληκτικό σημείο: ο ετήσιος ρυθμός αλλαγής του TKV Ο ρυθμός ελάττωσης της νεφρικής λειτουργίας: μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων.
Tolvaptan vs placebo: 2.8% vs 5.5% αύξηση ΤKV (40% διαφορά, P<0.001) 8% διακοπή της αγωγής Tolvaptan vs placebo: 2.72 vs 3.70 ml/min μείωση egfr,p<0.001)
Tolvaptan: εγκρίθηκε ως θεραπεία αλλά όχι στις ΗΠΑ Post hoc αναλύσεις της βασικής κλινικής μελέτης έδειξαν οφέλη και για τους ασθενείς σε στάδια 1-3, σ αυτούς με τη πιο σημαντική μείωση της ωσμοτικότητας των ούρων, μείωσε τη λευκωματουρία και τα επεισόδια νεφρικού άλγους ενώ σε μια επέκταση της χορήγησης του φαρμάκου για 2 χρόνια (Tempo 4:4 study, NDT 2017) φάνηκε να διατηρείται το όφελος. ΤΣΧΝΝ 6.5 χρόνια αργότερα +2.6 χρόνια ΗΠΑ: Κρίθηκε ότι το κόστος ήταν πολύ υψηλό, οι ηπατικές παρενέργειες σημαντικές, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αδύναμο Αντίθετα εγκρίθηκε και κυκλοφορεί σε Ιαπωνία, Ευρώπη, Καναδά, Κορέα, Ελβετία, Αυστραλία.
Οδηγίες χορήγησης Tolvaptan (Ευρωπαικές, Καναδικές, Ιαπωνικές) Σε ασθενείς σταδίων 1-3 (λαμβάνοντας υπ όψη την ηλικία) που έχουν ταχέως εξελισσόμενη νόσο: για να είναι το φάρμακο cost-effective και γιατί υπάρχουν παρενέργειες (σχετιζόμενες με την αφυδάτωση) Επιβεβαιωμένη ετήσια επιδείνωση του egfr >5ml/min μέσα σε ένα χρόνο και/ή >2.5 ml/min/έτος για 5 χρόνια ΤKV > 5% /έτος αύξηση σε επανειλημμένες μετρήσεις (3 ή 4 ανά εξάμηνο με MRI) Προτρέπουν στη χρήση της ταξινόμησης της Mayo Clinic σε κατηγορίες σύμφωνα με MRI: 1C-1E (ταχέως εξελισσόμενη νόσος) Ηλικία < 45 ετών, επιμήκης άξονας νεφρού >16.5 cm σε Echo: ταχέως εξελισσόμενη νόσος Δοσολογία 45/15 mg πρωί/απόγευμα μέχρι 90/30 mg Καλή ενυδάτωση των ασθενών
1370 ασθενείς, 18-50 ετών με egfr 25-65 ml/min ή 56-65 ετών με egfr 25-44 ml/min 1:1 έλαβαν Tolvaptan ή placebo για 1 έτος. Κύριο καταληκτικό σημείο: η αλλαγή στο egfr. -2.34 ml/min υπό Tolvaptan -3.61 ml/min υπό placebo (P<0.001) Παρόμοιες παρενέργειες με προηγούμενη μελέτη 5.6% vs 1.2% αύξηση τρανσαμινασών 9.2% των ασθενών σταμάτησαν Tolvaptan λόγω aquaresis
Υπέρταση στην ADPKD Στο 60% των ασθενών, πριν αρχίσει η πτώση του GFR, σε μέση ηλικία 31 ετών (KI, 64, 1035-1045, 2003). Για κάθε 100 ml αύξησης του TKV, σχετικός κίνδυνος εμφάνισης της υπέρτασης αυξάνεται κατά 1.4 φορές. Αύξηση του μεγέθους των κύστεων ενδο-νεφρική ισχαιμία ενεργοποίηση του άξονα ρενίνη-agii-aldo αγγειοσύσπαση + κατακράτηση νατρίου (Adv Chron Kidney Dis 17, 153-163, 2010) Ισχύουσες κλινικές οδηγίες (KDIGO 2012 για ΧΝΝ, 2015 για ΑDPKD): Έλεγχος στα παιδιά με οικογενειακό ιστορικό από ηλικία 5 ετών και κάθε 3 χρόνια. Aπώλεια βάρους, άσκηση, περιορισμός αλατιού. Φάρμακα εκλογής: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) και Angiotensin Receptor Blockers (ARBs). Δεύτερη επιλογή: αποκλειστές Ca(?), B-Blockers (?). Διουρητικά με προσοχή (ιδιαίτερα με Tolvaptan!). <140/90 mmhg, <130/90 mmhg σε λευκωματουρία > 30 mg/day
558 υπερτασικοί με ADPKD, 15-49 ετών και egfr > 60 ml/min, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ένα συμβατικό σχήμα ρύθμισης της πίεσης (120/70-130/80 mmhg) ή σε σχήμα με πιο χαμηλό στόχο (95/60 110/75 mmhg) και είτε σε αγωγή με ένα ACEI (Lisinopril)+ARB (Telmisartan) ή Lisinopril + placebo, για 5 χρόνια. Κύριο καταληκτικό σημείο: οι αλλαγές στο TKV.
486 ασθενείς με ADPKD, 18-64 ετών με egfr 25-60 ml/min έλαβαν είτε Lisinopril + Placebo ή Lisinopril + Telmisartan με στόχο πίεση 110-130/70-80 mmhg και παρακολουθήθηκαν για 5-8 χρόνια. Κύριο (σύνθετο) καταληκτικό σημείο: χρόνος κατάληξης, ΤΣΧΝΝ, 50% μείωση του αρχικού egfr. Συμπεράσματα συγγραφέων της μελέτης: η μονοθεραπεία με ACEI ρύθμισε την ΑΠ στους περισσότερους από τους ασθενείς με ADPKD και στάδιο 3 ΧΝΝ. Η προσθήκη ενός ARB δεν μετέβαλλε την αναμενόμενη πτώση του egfr.
Διατροφή και ADPKD Νερό Μείωση επιπέδων ορού ADH camp : 3-4 λίτρα /ημέρα σε egfr >30 ml/min. Uosm < 300 mosm/kg H2O. Κακή συμμόρφωση, κίνδυνος υπονατριαιμίας. Αλάτι < 5 gr NaCl / ημ. Πρωτεΐνες : 0.8 g/kg ΣΒ
Θεραπευτικές εξελίξεις σε άλλες εκδηλώσεις της νόσου (KDIGO 2015) Διαφορική διάγνωση λοίμωξης κύστεων-ουρολοιμώξεων: 18-F- Flurodeoxyglucose-positron emission tomography (PET) ΑΒ εκλογής: Fluoroquinolones, Trimethoprim-sulfamethoxasole Ενδοκρανιακά ανευρύσματα: Δεν ενδείκνυται γενικευμένος έλεγχος (μικρά, μη-εγχειρήσιμα ανευρύσματα). Ατομικό, οικογενειακό ιστορικό ρήξης, συμπτωματολογία. Μέθοδος απεικόνισης: MRI χωρίς γαδολίνιο. ΑDPKD: δεν αποτελεί αντένδειξη για Περιτοναϊκή Κάθαρση (κοίλες, εκκολπώματα).
Κλινικές - προ-κλινικές θεραπευτικές μελέτες σε εξέλιξη
Εξελίξεις στην ADPKD Η πρώτη ειδική θεραπευτική αγωγή που επιβραδύνει τη πορεία της νόσου καθιερώνεται. Η γενετική και φαινοτυπική της ετερογένεια εξηγείται όλο και καλύτερα. H παθοφυσιολογία της νόσου είναι πολύπλοκη και εμπλέκει, εκτός από τους κροσσούς και το c AMP πλήθος σημαντικών ενδοκυττάριων μηχανισμών που σχετίζονται με τον μεταβολισμό ή όχι ενώ, είναι επίσης σημαντικός ο διαχωρισμός των πρωτευόντων από τους δευτερογενείς μηχανισμούς πρόκλησης της. Γνωρίζουμε και αντιμετωπίζουμε καλύτερα την Υπέρταση που τη συνοδεύει ενώ, σε εξέλιξη βρίσκονται, νέες ειδικές θεραπευτικές παρεμβάσεις.
Αλλά οι κροσσοί εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες
camp σταθερά αυξημένο στα σωληναριακά νεφρικά κύτταρα σε ADPKD: κεντρικός παθογενετικός παράγοντας (?)