Ο ρόλος των αιθυλεστέρων ω-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη και αντιμετώπιση των καρδιοαγγειακών παθήσεων

Ο ρόλος των αιθυλεστέρων ω-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη και αντιμετώπιση των καρδιοαγγειακών παθήσεων

Λιπαρά οξέα και διατροφή Η σωστή και ισορροπημένη διατροφή του ανθρώπου πρέπει να περιλαμβάνει απαραίτητα ζωικά και φυτικά λίπη που προσφέρουν σημαντικές ποσότητες ενέργειας, αλλά και πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις για τον οργανισμό. Τα ζωικά λίπη, όπως το βούτυρο, το λίπος του κρέατος είναι στερεά, ενώ οι φυτικές λιπαρές ύλες, όπως το ελαιόλαδο, το καλαμποκέλαιο κ.λπ. είναι υγρά. Από χημική άποψη τα λίπη και τα φυτικά έλαια είναι τριγλυκερίδια, δηλαδή τριεστέρες της γλυκερόλης με τρία καρβοξυλικάοξέαπουφέρουνανθρακικές αλυσίδες μεγάλου μήκους.

Λιπαρά οξέα Τα λιπαρά οξέα διακρίνονται σε κορεσμένα λιπαρά οξέα (saturated fatty acids, SFA) αν δεν διαθέτουν διπλούς δεσμούς στην αλειφατική αλυσίδα και σε ακόρεστα λιπαρά οξέα (unsaturated fatty acids, UFA). Αν τα τελευταία διαθέτουν ένα διπλό δεσμό ονομάζονται μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (monounsaturated fatty acids, MUFA) και αν διαθέτουν δύο ή περισσότερους ονομάζονται πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (polyunsaturated fatty acids, PUFA). Τα πιο διαδεδομένα λιπαρά οξέα είναι τα ακόλουθα: Κορεσμέναλιπαράοξέα: CH3[CH2]14COOH (παλμιτικό CH3[CH2]16COOH (στεατικό οξύ) οξύ), Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα: CH3[CH2]7CH=CH[CH2]COOH (ελαϊκό οξύ) Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα: CH3[CH2]4CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (λινελαϊκό οξύ), CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (αλινολενικό οξύ)

Essential Fatty Acid Families ω-6 family ω-3 family C18:2 ω-6 Linoleic H 3 C H 3 C Corn Oil Safflower Oil Sunflower Oil C20:4 ω-6 COOH COOH Arachidonic More thrombotic and inflammatory metabolites C18:3 ω-3 H 3 C H 3 C -Linolenic Flaxseed Oil Canola Oil Soybean Oil COOH C20:5 ω-3 Eicosapentaenoic (EPA) H 3 C COOH C22:6 ω-3 Docosahexaenoic (DHA) Less thrombotic and inflammatory metabolites COOH Oily Fish Fish Oil Capsules Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Ενεργά συστατικά των ω-3 PUFA Eicosapentaenoic acid (EPA) c20:5 (omega-3) CH 3 COOH omega- 3 CH 3 Docosahexaenoic acid (DHA) c22:6 (omega-3) COOH

Σκεύασμα ω-3 PUFA 84% concentration of highly purified long-chain omega-3 PUFAs EPA (46%) DHA (38%) Other omega-3 PUFAs (6%) Other ingredients (10%) 200 400 600 800 Milligram composition per 1 g capsule 100 0 OMACOR SmPC, 17 May 2002.

Bιοσύνθεση EPA και DHA De novo synthesis Alpha-linolenic acid c18:3 (omega-3) short chain Eicosapentaenoic acid (EPA) c20:5 (omega-3) long chain Desaturases Elongases Marine sources Docosahexaenoic acid (DHA) c22:6 (omega-3) long chain

Η Συνιστώμενη ημερήσια δόση ω- 3 λιπαρών οξέων είναι 1-4g/ημέρα και η συνιστώμενη αναλογία τους είναι: ω-6 : ω-3 < 5:1. Εσκιμώοι 1:1,

Corn oil Sesame oil Soybean oil The Context is Competition OMEGA-6 OMEGA-3 Linoleic acid (18:2n-6) LA α-linolenic acid (18:3n-3) ALA Flax oil Canola oil Green Leaves Meat Organs Dihomo-γ -linolenate (20:3n-6) DGLA Arachidonic acid (20:4n-6) AA Eicosapentaenoic acid (20:5n-3) EPA Adrenic Acid (22:4n-6) DPA (22:5n-3) Fish Seafood DPA (22:5n-6) Docosahexaenoic (22:6n-3) DHA HUFA are Highly Unsaturated Fatty Acids with 20- and 22-carbon & 3 or more double bonds A biomarker of omega-3 status in tissues is %n-3 in HUFA A biomarker of omega-6 status in tissues is %n-6 in HUFA

Americans have high omega-6 in HUFA & an omega-3 deficit Heart CHD Attack Mortality Death Rate 200 150 100 50 CHD Mortality and Tissue HUFA y = 3.0323x - 74.8 R 2 = 0.9866 Japan Quebec Cree Quebec Urban Quebec Inuit USA High % omega-6 in HUFA Greenland 0 means Omega-3 deficit Primary Prevention 20 30 40 50 60 70 80 happens here % n-6 HUFA in Total HUFA % omega-6 in HUFA Lands, Lipids 2003 (Apr.); 38: 317 321 http://efaeducation.nih.gov/sig/personal.html = USA quintiles

Ω-3: Πλειοτροπική δράση

Μελέτη PROCAM (1998) 300 255 CHD cases / 1000 in 8 years TG < 200 mg/dl 250 TG > 200 mg/dl 200 150 100 43 50 18 0 <130 38 112 107 47 56 130-159 160-189 >190 LDL-C (mg.dl-1 ) Eur Heart J 1998; 19 Τα υψηλά TG επαυξάνουν τον κίνδυνο

Μελέτη PROVE-IT (2008) Οι στεφανιαίοι ασθενείς που έχουν υψηλά ΤG (>200mg/dL), ακόμα και όταν LDL<70mg/dL, διατρέχουν αυξημένο καρδ/κο κίνδυνο για νέα συμβάντα κατά 50%

Tα ω-3 PUFA στην Υπερτριγλυκεριδαιμία - 45% Methods: n=42, TG=500 and 2000 mg/dl, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of Omacor (4 g/day for 4 months). JOURNAL OF CARDIOVASCULAR RISK, Vol. 4,1997 Safety and efficacy of Omacor in severe hypertrigyceridemia, W. Harris, H. Ginsberg.

Επηρεάζουν τα ω-3 PUFA την LDL? Tα ω-3 PUFA στις περισσότερες κλινικές μελέτες που έχουν εξεταστεί, τείνουνναμειώσουνήπιατηνldl Όμως σε ορισμένες μελέτες (συνήθως οικογενούς ΗΤΓ) αναφέρεται πιθανή αύξηση της LDL H αύξηση αυτή δεν επηρεάζει δυσμενώς και δεν ξεπερνά συνήθως το στόχο της LDL Επίσης, η αύξηση αφορά μόνο τα μεγάλα μόρια της LDL (LDL 1,2,3 κτλ) που δεν είναι αθηρογόνα. Oι υπότυποι 4,5,6 της LDL μειώνονται από τα ω-3 PUFA, όπως συμβαίνει και με τις φιμπράτες.

Μικρά & πυκνά μόρια LDL

Επίδραση στη VLDL VLDL Cholesterol (mmol/l) 3.0 2.0 1.0 0 Ω-3 λιπαρά Placebo P<0.005-30% -2 0 6 10 14 Weeks

Πώς επηρεάζoυν τα ω-3 PUFA την ποιότητα των μορίων της ΗDL? Tα ω-3 PUFA μειώνουν την δραστικότητα της λεκιθινοχοληστερολο-ακυλο-τρανσφεράσης LCAT με την δέσμευση των EPA/DHA στη θέση sn-2 τουμορίουτηςφωσφατιδυ-λοχολίνης και έτσι αυξάνουν σε ένα βαθμό την HDL.

Potential Triglyceride-Lowering Mechanisms of Omega-3 3 FA Cell membrane Mitochondria CPT-I, -II Acyl-CoA dehydrogenase Peroxisome Acyl-CoA oxidase (rodents only?) NEFA Hormone-Sensitive Lipase Adipose TG FA Uptake + В-oxidation + Β-oxidation Acyl-CoA Glycerol-3-P Lyso PA PA Acyl-CoA synthase FA PAP Phospholipids Harris WS and Bulchandani D. Curr Opin Lipidol 2006; 17:387-393. + Acetyl-CoA carboxylase FA synthase Acetyl CoA Lipogenesis DAG DGAT TG Apo B-100 + Degradation Glucose Uptake VLDL Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Μελέτη COMBOS (2008) - non-hdl

Μελέτη COMBOS (Non-HDL) H non-hdl ορίζεται κατά NCEP, σε ασθενείς με υψηλά ΤΓ (>200mg/dL) ως η διαφορά: non-hdl=tc-hdl=ldl+vldl Η τιμή στόχος της non-hdl είναι +30mg/dL υψηλότερη απότοστόχοτηςldl H non-hdl είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης από την LDL καθώς εκφράζει πληρέστερα το σύνολο των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που οδηγούν ή/και επαυξάνουν τον κίνδυνο για αθηροσκλήρωση και ΣΝ

Μελέτη COMBOS (Σχεδιασμός της μελέτης) Δίαιτα + Σιμβαστα τίνη Εβδ: 0-8

Μελέτη COMBOS (Χαρακτηριστικά των ασθενών)

Μελέτη COMBOS (Αποτελέσματα)

Μελέτη COMBOS (Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο της non-hdl)

Μελέτη COMBOS (Ασφάλεια & Ανοχή)

Πώς επηρεάζoυν τα ω-3 PUFA την ποιότητα των μορίων της LDL? Έχει παρατηρηθεί σε μελέτες (COMBOS) ότι τα ω-3 PUFA μειώνουν (-10%) τη φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2) ηοποία όταν αυξάνεται, αυξάνει τον καρδ/κό κίνδυνο 3 φορές! Το ένζυμο αυτό δεσμεύεται πιο ισχυρά (>5 φορές) με τα μικρά-πυκνά μόρια της LDL τα οποία είναι πιο αθηρογόνα. Επίσης στην COMBOS τα ω-3 PUFA μείωσαν την Αpo-B περισσότερο από την μονοθεραπεία με στατίνη αλλά το χρονικόδιάστημαήτανμικρόγιαστστιστικάσημαντικό αποτέλεσμα.

Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Cumulative Incidence of Major Coronary Events (%) 4 3 2 1 0 Control EPA 19% Hazard ratio = 0.81 (0.69 0.95) p = 0.011 0 1 2 3 4 5 Years 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years Yokoyama M. Presented at American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, Texas, 14 November 2005. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Ω3-PUFA Eμφραγμα μυοκαρδίου Η θνητότητα του εμφράγματος έχει μειωθεί τα τελευταία 20 χρόνια λόγω της προόδου στην χορηγούμενη θεραπευτική αγωγή Η νοσηρότητα και θνητότητα παραμένει υψηλή.

ευτερογενής πρόληψη (1) Aσπιρίνη 12% μείωση θνητότητας σε ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου 23% μείωση θνητότητας σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου *Based on >1 months treatment with doses of 75-325 mg/day Beta-blockers 23% μείωση θνητότητας σε μακροχρόνια χορήγηση Βραχυπρόθεσμο όφελος Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81-106; Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86; Freemantle N et al. BMJ 1999;318:1730-1737; Mehta RH et al. BMJ 1998;316:838-842.

ευτερογενής πρόληψη (2) A-ΜΕΑ 7% μείωση στην θνητότητα 30 ημερών Σημαντικά μακροχρόνια οφέλη σε ειδικές ομάδες ασθενών Υπολιπιδαιμικά φάρμακα 30% μείωση στην ολική θνητότητα [4S] 24% μείωση στα στεφανιαία συμβάματα [CARE] ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Circulation 1998;97:2202-2212; Latini R et al. Circulation 1995;92:3132-3137; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet 1994;344:1383-1389; Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009.

Αιφνίδιος θάνατος μετά Ε.Μ. Iσχαιμία από ρήξη ασταθούς πλάκας Mυοκαρδιακή ουλή Ανάπτυξη αρρυθμογενούς υποστρώματος Εμφάνιση αρρυθμιών Αιφνίδιος θάνατος Huikuri HV et al. N Engl J Med 2001;345:1473-1482.

GISSI-Prevenzione : Σχεδιασμός 11,323 patients randomized 2835 given omega-3 PUFAs 2830 given vitamin E 2830 given omega-3 PUFAs & vitamin E 2828 controls 3 lost to followup 768 discontinued omega-3 PUFAs 2835 analysed for outcomes 4 lost to followup 687 discontinued vitamin E 11 received omega-3 PUFAs 2830 analysed for outcomes 4 lost to followup 848 discontinued omega-3 PUFAs 808 discontinued vitamin E 2830 analysed for outcomes 2 lost to followup 15 received omega-3 PUFAs 2 received vitamin E 2828 analysed for outcomes GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97.

GISSI-Prevenzione : Τελικά σημεία Πρωτοπαθή τελικά σημεία (1) Ολική θνητότητα, μη θανατηφόρο έμφραγμα, μη θανατηφόρο ΑΕΕ (2) Καρδιοαγγειακή θνητότητα, μη θανατηφόρο έμφραγμα, μη θανατηφόρο ΑΕΕ ευτεροπαθή τελικά σημεία Καρδιοαγγειακή θνητότητα, αιφνίδιος θάνατος, άλλοι θάνατοι, μη θανατηφόρα καρδιοαγγειακά συμβάματα

GISSI-Prevenzione: Effects of 850 mg/d of EPA+DHA on Serum Lipids mg/dl mg/dl 230 225 220 215 210 205 200 50 48 46 44 42 40 38 Total Cholesterol n-3 Control HDL Cholesterol n-3 Control 1 2 3 4 5 6 Months mg/dl mg/dl 155 150 145 140 135 130 125 170 165 160 155 150 145 140 Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. LDL Cholesterol Triglycerides n-3 Control n-3 Control 1 2 3 4 5 6 Months Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

GISSI-Prevenzione : Πρωτοπαθή τελικά σημεία Control Omega-3 Risk P-value PUFAs reduction All-cause mortality, 14.8% 12.6% 16% 0.02 non-fatal MI and non-fatal stroke CV mortality, 11.7% 9.4% 20% 0.006 non-fatal MI and non-fatal stroke GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-

GISSI-Prevenzione : Eπίδραση Omega-3 PUFA στην ολική θνητότητα 1.00 0.99 Probability 0.98 0.9 7 0.96 0.59 (95% CI 0.36-0.97) P = 0.037 Omega-3 PUFAs Control 0.95 12 15 18 21 24 30 0 30 60 90 270 330 0 0 0 0 0 0 Days Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. 36 0

GISSI-Prevenzionl: Eπίδραση Omega-3 PUFA στον αιφνίδιο θάνατο 1.00 Omega-3 PUFAs 0.99 Probability 0.98 0.9 7 0.96 0.47 (95% CI 0.22-0.99) P = 0.048 Control 0.95 0 90 180 270 360 Days Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

GISSI-Prevenzione : Ανεπιθύμητες ενέργειες Omega-3 PUFA Γαστρεντερικά ενοχλήματα 4.9% Nαυτία 1.4% ιακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών 3.8%* *2.1% with vitamin E;

Diet and Reinfarction trial Burr M, Lancet 1989

Ω-3 PUFA θέση στην δευτερογενή πρόληψη Adverse ventricular remodelling Myocardial ischaemia Plaque rupture Platelet aggregation ACE inhibitors Beta-blockers Statins Antiplatelet agents Development of arrhythmogenic substrate Development of arrhythmias Ω-3 PUFA 1 capsule/day Sudden death

Relative Risk of Sudden Cardiac Death and Blood Omega-3 3 Levels: Physicians' Health Study Relative Risk 1 0,8 0,6 0,4 0,2 90% reduction in risk p for trend = 0.001 0 Mean: 1 2 3 4 Blood Omega-3 FA (%) by Quartile 3.58 4.76 5.63 6.87 Albert CM et al. N Engl J Med 2002:346:1113-1118. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Omega-3 PUFA στην πρόληψη μετά Ε.Μ.: Μαθήματα από GISSI-Prevenzione (1) Tα αποτελέσματατης GISSI-Prevenzione είναι ευρέως εφαρμόσιμα στους ασθενείς μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου επειδή : μελετήθηκαν σε ένα ευρύ δίκτυο κέντρων σε πολλές χώρες προέκυψαν από ένα πολύ ρεαλιστικό σχεδιασμό

Omega-3 PUFA στην πρόληψη μετά από Ε.Μ.: Μαθήματα από GISSI-Prevenzione (2) Tα οφέλητωνomega-3 PUFA είναι αθροιστικά στην χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή Τα omega-3 PUFA δεν έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες Η συνιστώμενη δόση μετά από έμφραγμα είναι 1 g σε μία cap. ημερησίως *OMACOR SmPC, 17 May 2002.

Mηχανισμοί δράσης των Omega-3 PUFA μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου Οι ευεργετικές δράσεις των omega-3 PUFA οφείλονται στην μείωση των αιφνιδίων θανάτων μέσω: πρόληψης θανατηφόρων αρρυθμιών αύξησης της heart rate variability (HRV)

Omega-3 PUFA και πρόληψη αρρυθμιών Σε πειραματικά μοντέλα τα omega-3 PUFA μειώνουν την εμφάνιση θανατηφόρων κοιλιακών αρρυθμιών αναστέλλοντας τους διαύλους νατρίου καθώς και τους τύπου L διαύλους ασβεστίου, με την δράση τους στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης Leaf A. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):98-

Omega-3 PUFA prevent activation of Sodium Channels Inhibition (%) 10 0 Dose-dependent inhibition of voltage-gated sodium channels 7 5 5 0 2 5 0 0 (8) (7) 1 (10 ) 10 (21 ) EPA ( mol/l) (7) 100 Response (l/lmax) 1.00 0.75 0.50 0.25 Prolongation of the inactivated state of voltage-gated sodium channels 0-140 EP A -110-80 Control -50 Pre-pulse (mv) -20 Kang JX, Leaf A. Circulation 1996;94:1774-

Omega-3 PUFA Bind to Sodium Channel Proteins 100 Palmitic acid Oleic acid % BTXB bound 75 50 EPA 25 BTXB = batrachotoxin 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Fatty acid (log M) Kang JX, Leaf A. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3542-

Omega-3 PUFA Bind to L-Type Calcium Channels nmol/mg protein Reduction in ouabaininduced cellular calcium overload 6 Ouabain + 5 AA 4 3 2 1 0 0 Ouabai n 50 AA = arachidonic acid Ouabai n+ DHA 100 Time (sec) 150 Hallaq H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:1760-1764. Selective inhibition of nitrendipine binding to L-type calcium channels 800 [ 3 H]-Nitrendipine bound (fmol/mg) 600 400 200 0 0 2 4 6 Contro l DHA 8 Nitrendipine (nm) AA EPA 10

Omega-3 FA Infusion prevents Ventricular Tachyarrhythmias in Dogs Infuse Omega-3 FA Billman GE et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:4427-4430.

Omega-3 3 FA and Risk for VT/VF in Patients with ICDs NO BENEFIT 200 patients with ICD and a recent history of sustained VT or VF 1.3 g/d EPA+DHA vs. placebo 2-year follow-up Endpoint: time to first ICD therapy for arrhythmia 60% with class III/IV HF None taking antiarrhythmic drugs BENEFIT 402 with ICD implanted for cardiac arrest or sustained VT/VF 2.6 g/d EPA+DHA vs. placebo 1-year follow-up Endpoint: time to first ICD therapy or death 15% with class III/IV HF 35% taking anti-arrhythmic drugs Raitt MH et al. JAMA 2005;293:2884-2891. Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Time to ICD Therapy for VT/VF or Death from Any Cause All randomized patients (n=402; multivariate RR = 0.67; p=0.02) All patients who were compliant for at least 11 months (n=236; multivariate RR = 0.52; p=0.006) Cumulative Proportion of Time to First Event 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0 Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768. 2 2 Fish Oil Olive Oil 4 Fish Oil Olive Oil 4 6 Months 6 Months 8 8 10 10 12 12 Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

P-OM3 Rate of first recurrent symptomatic AF or atrial flutter by AF type and treatment group and hazard ratio (HR) for active therapy vs placebo Patient group Placebo (%) Omega-3 PUFA (%) HR (95% CI) p Paroxysmal AF* (n=542) 48 52 1.15 (0.90-1.46) 0.26 Persistent AF (n=121) 33 50 1.64 (0.92-2.92) 0.09 Any AF (all patients) 46 52 1.22 (0.98-1.52) 0.08 *Primary end point was recurrence in this group

Omega-3 3 Index A measure of the amount of EPA+DHA in red blood cell membranes expressed as the percent of total fatty acids There are 64 fatty acids in this model membrane, 3 of which are EPA or DHA 3/64 = 4.6% Omega-3 Index = 4.6% Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Relationship Between Reported Intake of Tuna and Other Non-fried Fish and the Omega-3 3 Index (n=163) Omega-3 Index (%) 12 10 8 6 4 2 0 <1/mon (13%) 1 3/mon (42%) Frequency of Intake (% of Population) Sands SA et al. Lipids 2005;40:343-347. 1/wk (18%) >1 2/wk (15%) >2/wk (12%) Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Proposed Omega-3 3 Index Risk Zones: Relative Risk for Death from CHD Undesirable Intermediate Desirable 0% 4% 8% 10% Percent of EPA + DHA in RBC Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

The Omega-3 3 Index: How Does It Compare with Traditional CHD Risk Factors? Physicians Health Study Relative Risk for Sudden Cardiac Death by Risk Factor 1,20 P <0.001 0.98 0.37 0.56.017 0.87 0.06 <0.001 for trend RR SCD 1,00 0,80 0,60 0,40 Q1 Q2 Q3 Q4 0,20 0,00 CRP Hcy TC LDL HDL TG TC/ HDL ω-3 FA Albert CM et al. Circulation 2002;105:2595-2599. Albert CM et al. Slide Source N Engl J Med 2002;346:1113-1118. Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Heart Rate Variability και αιφνίδιος θάνατος Η Heart Rate Variability (HRV) περιγράφει διακυμάνσεις του R-R διαστήματος σε διαδοχικούς καρδιακούς κύκλους Η HRV θεωρείται δείκτης ισορροπίας της αυτόνομης λειτουργίας της καρδιάς [συμπαθητικό παρασυμπαθητικό σύστημα] Μειωμένη HRV συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου Lombardi F et al. Cardiovasc Res 2001;50:210-217; Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-

Heart Rate Variability and Prognosis Post-MI 1.0 0.9 >100 msec Survival 0.8 0.7 0.6 50-100 msec <50 msec 0.5 Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262. 0 1 2 3 Time after MI (years) 4

Heart Rate Variability - Omega-3 PUFA Η Heart rate variability αυξάνεται από τα omega-3 PUFA Υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης HRV και της περιεκτικότητας του DHA στις κυτταρικές μεμβράνες σε: μετεμφραγματικούς ασθενείς υποψήφιους για αγγειογραφία υγιείς άνδρες με χαμηλή HRV Christensen JH et al. Am J Cardiol 1997;79:1670-1673; Christensen JH et al. Am J Clin Nutr 1999;70:331-337; Christensen JH et al. Circulation 2001;103: 651-657.

Heart Rate Variability - Omega-3 PUFA

Επιπρόσθετες δράσεις Omega-3 PUFA σε πειραματικές μελέτες Μείωση της έκφρασης των ενδοθηλιακών μορίων προσκόλλησης Μείωσητηςχημειοταξίαςτων λευκοκυττάρων

Aντιφλεγμονώδεις δράσεις Omega-3 PUFA Bitzur R, Cardiov. Dr Ther. 2011

Fatty acids interfere with platelet inhibition by aspirin American Heart Association Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2011 Scientific Sessions, Chicago, 3-5-2011 Dr Thomas Hohlfeld (Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany). Decanoic acid can completely prevent the effect of aspirin, allowing 100% recovery of platelet function. The omega-3 and -6 unsaturated fatty acids did not interfere with aspirin use.

Effects of n-3 PUFA in 6975 patients with chronic heart failure. The GISSI-HF trial Luigi Tavazzi on behalf of the GISSI-HF Investigators

n-3 PUFA hypothesis n-3 PUFA could improve morbidity and mortality of patients with symptomatic HF of any etiology and any level of LVEF

Inclusion criteria Patients 18 years old with chronic symptomatic heart failure (ESC Guidelines) of any etiology and with any LVEF Exclusion criteria GISSI-HF Indication, contraindication or known hypersensivity to the n-3 PUFA Severe comorbidities unlikely to be compatible with a long follow-up or requiring surgery Acute coronary syndrome or cardiac procedure within the preceding 1 month.

GISSI-HF design 6975 patients n. 3494 patients n-3 PUFA 1g daily 4574 patients (eligible for rosuvastatin randomization) n. 2285 patients Rosuvastatin 10 mg daily n. 3481 patients Placebo n. 2289 patients Placebo n. 2401 patients not eligible for rosuvastatin: 1576 treated with statin 395 contraindications to statins 430 Investigator decision 3.9-years median follow-up (6 patients have been lost to follow-up)

Primary end-points All cause death All-cause death or hospitalization for CV reasons

Per protocol analysis (4,994 patients) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Time to all-cause death unadjusted HR (95.5% CI) 0.88 (0.79 0.98), p 0.019 adjusted HR (95.5% CI)* 0.86 (0.77 0.95), p0.004 Placebo 725/2482 (29.2%) n-3 PUFA 658/2512 (26.2%) Time to Combined Endpoint = time to death or CV hospitalization, whichever comes first Placebo 1396/2482 (56.2%) n-3 PUFA 1339/2512 (53.3%) unadjusted HR (99% CI) 0.93 (0.84 1.03) p 0.064 adjusted HR (99% CI)* 0.92 (0.84 1.02) p 0.036 0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638 0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638 *Cox proportional hazards model, adjusted for: hospitalization for HF in the previous year, aortic stenosis, prior revascularization and history of paroxistical AF (p<0.1)

Effects of n-3 PUFA on arrhythmic events n-3 PUFA (n. 3494) % Placebo (n. 3481) % HR 95%CI p Presumed arrhythmic deaths 7.8 8.7 0.88 0.75-1.04 0.14 Patients hospitalized for ventricular arrhythmias 2.8 3.8 0.72 0.55-0.93 0.01

GISSI-HF Conclusions The benefit was moderate, smaller than expected (RRR 7%-9% vs assumed 15%) but it was: - obtained on top of recommended therapies - consistent across all predefined subgroups - supported by per-protocol analysis (RRR 12%-14%) No adverse events were noted In chronic heart failure patients the n-3 PUFA treatment is moderately effective, safe, simple (once daily) and cheap.

Ω-3 σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια Triggiani, JACC 2011

AHA Recommendations for Omega-3 3 FA Intake Population Patients without documented CHD Patients with documented CHD Patients needing triglyceride lowering Recommendation Eat a variety of (preferably oily) fish at least twice a week. Include oils and foods rich in -linolenic acid (flaxseed, canola, and soybean oils; flaxseeds; and walnuts) Consume ~1 g of EPA+DHA per day, preferably from oily fish. EPA+DHA supplements could be considered in consultation with the physician 2 4 grams of EPA+DHA per day provided as capsules under a physician s care Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Ways to Get 1 g/d EPA+DHA Fish 60 90 gr salmon, sardines, mackerel per day Dietary Supplements Low Potency: 300 mg EPA+DHA/g Mid Potency: 500 700 mg EPA+DHA/g Drugs High Potency: 850 mg EPA+DHA/g (Omega-3 acid ethyl esters; 1 g/d) Cod Liver Oil 1 tsp (RDA for vitamin D; 2 RDA for vitamin A) Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Should We Eat Fish? Should We Tell People to Eat Fish? Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Should We Eat Fish? When the American Heart Association... Recommends that all adults eat fish (particularly fatty fish) at least two times a week... Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Salmon consumption dropped 20% in Spain after the Science article Salmon creates fear Requiem for salmon Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Should We Eat Fish? Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Should We Eat Fish? But we have forgotten... Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Should We Eat Fish? It s the dose that makes the poison Paracelsus 1493-1541 Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

To Minimize Risk Should We Eat Fish? Avoid shark, swordfish, king mackerel, Choose species low in Hgsalmon, trout, sardines, mackerel, herring, light tuna, shellfish Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Κατευθυντήριες Οδηγίες ESC: Δευτερογενής Πρόληψη Εμφράγματος Μυοκαρδίου Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org 87 Management of acute Myocardial Infarction. European. Heart Journal 2003;24

Σημεία διαφοροποίησηςγια τους αιθυλεστέρες Ω 3 λιπαρών οξέων (OMACOR) Καθαρότητα/Συμπύκνωση Ασφάλεια τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα

Το OMACOR υφίσταται εστεροποίηση

Τι σημαίνει αυτό πρακτικά? Πρακτικά, αυτό σημαίνει ότι μετά από κάθε λήψη 1g ΟMACOR η εντερική απορρόφηση των δραστικών συστατικών EPA/DHA είναι: σταθερή σε όλο το 24ωρο και όχι μόνο τις πρώτες ώρες μετά την λήψη (0 3h). διπλάσια σε σχέση με τα Ω 3 που προσλαμβάνονται σε μορφή τριγλυκεριδίων

Τι επίπεδα Ηg υπάρχουν στα Ω 3? Στο ΟΜΑCOR τα επίπεδα Hg είναι: < 0.2 μg/ 1g Σε άλλα συνταγογραφούμενα και μη προϊόντα που έχουν εξετασθεί έχει βρεθεί ότι τα επίπεδαhg είναι μεταξύ 6 12 μg/l

Φαρμακοοικονομική μελέτη Fransozi, Pharmacoeconomics 2011

Ευχαριστώ Should We Eat Fish?