Ασθενής που εμφανίζει μυαλγίες κατά τη χορήγηση στατινών

Ασθενής που εμφανίζει μυαλγίες κατά τη χορήγηση στατινών Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Παρουσίαση περιστατικού Άνδρας 50 ετών με νοσηλεία προ μηνός για οξύ στεφανιαίο σύμβαμα Καπνιστής από 30ετίας, διέκοψε το κάπνισμα μετά το σύμβαμα Αυξημένη αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του άγνωστες τιμές πριν ΑΠ 134/76mmHg, δείκτης μάζας σώματος 31,0 kg/m 2 LDL 120 mg/dl, HDL 30 mg/dl, τριγλυκερίδια 180 mg/dl Γλυκόζη 105 mg/dl, κρεατινίνη 0,8 mg/dl (egfr > 60 ml/min/1,73m 2 ) Φαρμακευτική αγωγή : καρβεδιλόλη 25 mg 1x2, ραμιπρίλη 5 mg 1x1, ασπιρίνη 100 mg 1x1, τικαγκρελόρη 90 mg 1x2 διέκοψε προ 10ημέρου την αγωγή με ατορβαστατίνη 40 mg λόγω μυαλγιών

LDL-C : μείζων παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου Μετα-ανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης σε υγιείς ενήλικες (n=892.237) Lancet 2007;370:1829-39

Οφέλη από την ελάττωση της LDL-C με στατίνη Μετα-ανάλυση 26 μελετών με στατίνες σε 169.138 ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο κατά 20% (p<0,0001) τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 16% (p<0,0001) την ολική θνησιμότητα κατά 10% (p<0,0001) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL σε ασθενή με LDL 130 mg/dl : με ατορβαστατίνη 40 mg με ροσουβαστατίνη 40 mg Lancet 2010;376:1670-81 61 mg/dl 77 mg/dl Am J Cardiol 2010;105:69-76

Στόχος υπολιπιδαιμικής αγωγής Σε ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς, πρωτεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η LDL χοληστερόλη και φάρμακο εκλογής για την επίτευξη του στόχου είναι οι στατίνες Μοναδική εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς με τριγλυκερίδια > 440-500 mg/dl όπου πρώτος στόχος είναι η ελάττωση των τριγλυκεριδίων για την αποτροπή οξείας παγκρεατίτιδας και φάρμακο εκλογής είναι οι φιβράτες Για την επίτευξη του στόχου της LDL χοληστερόλης, συνιστάται η χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής στατίνης πριν την προσθήκη δεύτερου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου

Καθορισμός στόχου LDL-C Ο στόχος εξαρτάται από τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς Εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου Ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ισοδύναμα [αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αρτηριακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης με βλάβη οργάνου-στόχου, δυσλιπιδαιμία, κάπνισμα ή υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσος σταδίου 4-5 (GFR < 30 ml/min/1,73m 2 )] θεωρούνται πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα μεμονωμένου παράγοντα κινδύνου (π.χ. LDL > 190 mg/dl), σακχαρώδη διαβήτη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου ή χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3 (GFR 30-60 ml/min/1,73m 2 ) θεωρούνται υψηλού κινδύνου Σε όλα τα υπόλοιπα άτομα συνιστάται ο υπολογισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου με το SCORE

SCORE 10ετής κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο Λαμβάνει υπόψη: ηλικία φύλο ολική χοληστερόλη συστολική αρτηριακή πίεση κάπνισμα (ναι/όχι) Ελληνική έκδοση http://www.heartscore.org/greece/pages/welcome.aspx πίνακας (Panagiotakos DB et al. Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63)

Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63

SCORE Ασθενείς με παχυσαρκία, μειωμένη σωματική δραστηριότητα, αυξημένα τριγλυκερίδια ή χαμηλή HDL έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE Ασθενείς με υψηλή HDL έχουν μικρότερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE Ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό (πρώτη εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε άνδρα συγγενή πρώτου βαθμού < 55 ετών ή σε γυναίκα συγγενή πρώτου βαθμού < 65 ετών) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τον υπολογιζόμενο με το SCORE (x 2 στους άνδρες και x 1,7 στις γυναίκες)

Στόχος LDL-C Ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου Στεφανιαία νόσος και ισοδύναμα ή SCORE 10% στόχος LDL-C < 70 mg/dl και ελάττωση 50% Ασθενείς υψηλού κινδύνου Πολύ υψηλά επίπεδα μεμονωμένου παράγοντα κινδύνου ή SCORE 5-9% στόχος LDL-C < 100 mg/dl και ελάττωση 50% Ασθενείς μέτριου κινδύνου SCORE 1-4% στόχος LDL-C < 115 mg/dl

Ασφάλεια στατινών σε τυχαιοποιημένες μελέτες PROVE-IT (n=4.162) TNT (n=10.001) SPARCL (n=4.731) SATURN (n=1.039) Αύξηση SGPT > 3 ULN Αύξηση CPK > 10 ULN Ατορβαστατίνη 80 mg 3,3% (-) Πραβαστατίνη 40 mg 1,1% (-) Ατορβαστατίνη 80 mg 1,2% 0 Ατορβαστατίνη 10 mg 0,2% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,2% 0,1% Placebo 0,5% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,1% 0,6% Ροσουβαστατίνη 40 mg 0,7% 0,1%

Επιπολασμός δυσανεξίας στις στατίνες στην κλινική πράξη Στην μελέτη PRIMO (n = 7.924), το 10,5% των ασθενών υπό υψηλή δόση στατίνης εμφάνισε μυαλγίες: Ατορβαστατίνη 40-80 mg : 14,9% Σιμβαστατίνη 40-80 mg : 18,2% Πραβαστατίνη 40 mg: 10,9% Φλουβαστατίνη 80 mg: 5,1% Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-14

Παράγοντες κινδύνου για δυσανεξία στις στατίνες Υψηλή δόση στατίνης Μεγάλη ηλικία Χρόνια νεφρική νόσος Υποθυρεοειδισμός Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (γεμφιβροζίλη, μακρολίδια, αντιμυκητιασικά)

Απόλυτες ενδείξεις διακοπής χορήγησης στατινών Αύξηση τρανσαμινασών > 3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών Αύξηση CPK > 10 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών

Επιλογές σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες Αλλαγή σε άλλη στατίνη Χορήγηση στατίνης παρ ημέρα ή 1-2 φορές την εβδομάδα Συνδυασμός μικρής δόσης στατίνης με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα Άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό Red yeast rice, συνένζυμο Q, βιταμίνη D

Αλλαγή σε άλλη στατίνη (Ι) Μικρές μελέτες (n = 45-61) έδειξαν ότι η αλλαγή σε διαφορετική στατίνη σε ασθενείς με δυσανεξία σε μία ή περισσότερες στατίνες είναι συνήθως καλά ανεκτή Arch Intern Med 2005;165:2671-6 Mayo Clin Proc 2005;80:1163-8 Clin Ther 2006;28:933-42 Ωστόσο, οι στατίνες που συχνά προτείνονται για ασθενείς με δυσανεξία σε ισχυρές στατίνες έχουν μικρή υπολιπιδαιμική ισχύ: πραβαστατίνη 40 mg 35% ελάττωση της LDL φλουβαστατίνη 80 mg 31% ελάττωση της LDL Circulation 2004;110:227-39

Αλλαγή σε άλλη στατίνη (ΙΙ) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL με την ελάχιστη δόση άλλων στατινών: σιμβαστατίνη 10 mg ή πιταβαστατίνη 1 mg 29% ατορβαστατίνη 10 mg 35% ροσουβαστατίνη 5 mg 41% Ισοδυναμία υπολιπιδαιμικής ισχύος στατινών: σιμβαστατίνη 40 mg = πιταβαστίνη 4 mg = = ατορβαστατίνη 20 mg = ροσουβαστατίνη 5 mg Κάθε φορά που διπλασιάζεται η δόση οποιασδήποτε στατίνης, αναμένεται ελάττωση της LDL-C κατά 6% Am J Cardiol 2010;105:69-76

Χορήγηση στατίνης παρ ημέρα ή 1-2 φορές την εβδομάδα (Ι) Η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη έχουν μεγάλη ημιπερίοδο ζωής (11 και 20 ώρες αντίστοιχα) Μικρές μελέτες (n = 10-56) έδειξαν ότι η χορήγηση ατορβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης παρ ημέρα ή δις ή άπαξ εβδομαδιαίως είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς με δυσανεξία στην καθημερινή χορήγηση στατίνης Am J Cardiol 2009; 103: 393-4 Am J Cardiol 2008; 101: 1747-8 Am J Cardiol 2008; 101: 483-5 Am J Cardiol 2007; 100: 554-5 Ann Pharmacother 2008; 42: 341-6

Χορήγηση στατίνης παρ ημέρα ή 1-2 φορές την εβδομάδα (ΙΙ) Ωστόσο, η ελάττωση της LDL είναι μικρότερη σε σύγκριση με την καθημερινή χορήγηση στατίνης (περίπου 24-34%) Can J Cardiol 2009;25:e28-31 Ann Pharmacother 2006;40:1917-23 Am Heart J 2002;144:674-7 Καμία μελέτη δεν έχει εκτιμήσει την επίδραση της αραιότερης χορήγησης στατινών στα καρδιαγγειακά συμβάματα Σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, η απότομη διακοπή των στατινών φαίνεται να αυξάνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα, ενδεχομένως λόγω των πλειοτροπικών δράσεων των στατινών Eur Heart J 2008;29:2083-91 Arch Intern Med 2006;166:1842-7

Χορήγηση εζετιμίμπης (Ι) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL με χορήγηση εζετιμίμπης: Ως μονοθεραπεία: 19% Προστιθέμενη σε στατίνη: 23-24% Am J Cardiol 2009;103:369-74 Μικρές μελέτες (n = 10-56) έδειξαν ότι η χορήγηση εζετιμίμπης είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες Am J Cardiol 2008;101:483-5 Curr Med Res Opin 2007;23:2183-92 Am J Cardiol 2008;102:1205-6

Χορήγηση εζετιμίμπης (ΙΙ) Μελέτη IMPROVE-IT n = 18.144 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύμβαμα πριν < 10 μέρες και LDL 95 mg/dl Σιμβαστατίνη 40 mg σε συνδυασμό με εζετιμίμπη ή placebo για 6 έτη Μέση διαφορά στην LDL : 16 mg/dl (24%) N Engl J Med 2015;372:2387-97

Χορήγηση εζετιμίμπης (ΙΙΙ) Σιμβαστατίνη + placebo (n = 9.077) Σιμβαστατίνη + εζετιμίμπη (n = 9.067) Αύξηση τρανσαμινασών 3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών (%) 2,3 2,5 0,43 Μυοπάθεια (%) 0,1 0,2 0,32 Ραβδομυόλυση (%) 0,2 0,1 0,37 p N Engl J Med 2015;372:2387-97

Χορήγηση κολεσεβελάμης (Ι) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL με χορήγηση κολεσεβελάμης: Ως μονοθεραπεία: 12-19% Προστιθέμενη σε στατίνη: 9-16% Arch Intern Med 1999;159:1893-900 Mayo Clin Proc 2001;76:971-82 Am J Med 2001; 110: 352-60 Am J Cardiol 2006;97:1198-205 Στην Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (n = 3.806 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία και χωρίς καρδιαγγειακή νόσο), η χορήγηση χολεστυραμίνης για 7,4 έτη ελάττωσε το θάνατο από στεφανιαία νόσο και το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου κατά 19% σε σύγκριση με το placebo JAMA 1984;251:351-64

Χορήγηση κολεσεβελάμης (ΙI) Μειονεκτήματα Δοσολογικό σχήμα (3x2 ή 6x1) Γαστρεντερικές διαταραχές Αύξηση τριγλυκεριδίων κατά 5-23% Δεσμεύει άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα Κόστος

Red yeast rice, συνένζυμο Q, βιταμίνη D Red yeast rice Ελάττωση της LDL κατά 13% Περιέχει μονακολίνη K (λοβαστατίνη)(3,6g = 6mg) Λίγες μελέτες με μικρό αριθμό ασθενών Κόστος Ann Intern Med 2009;150:830-9 Συνένζυμο Q βιταμίνη D Στόχος : Βελτίωση ανοχής στις στατίνες (μυοπάθεια) Λίγες μελέτες με μικρό αριθμό ασθενών Αντικρουόμενα αποτελέσματα Διχογνωμία για τα φυσιολογικά επίπεδα της βιταμίνης D Atherosclerosis 2015;238:329-35 Eur Heart J 2015;36:1012-22

Αναστολείς της PCSK9 (I) Μελέτη GAUSS-2 (307 ασθενείς με δυσανεξία στην ελάχιστη ή σε οποιαδήποτε δόση δύο ή περισσοτέρων στατινών) Evolocumab 140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 420 mg κάθε 4 εβδομάδες ή placebo + εζετιμίμπη Διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδες Διακοπή αγωγής: evolocumab 8% εζετιμίμπη 13% J Am Coll Cardiol 2014;63:2541-8

Αναστολείς της PCSK9 (II) Μελέτη ODYSSEY-ALTERNATIVE (361 ασθενείς με δυσανεξία σε 2 στατίνες, συμπεριλαμβανομένης μίας στατίνης στην ελάχιστη δόση) Alirocumab 75-150 mg κάθε 2 εβδομάδες ή εζετιμίμπη ή ατορβαστατίνη 20 mg Διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδες Διακοπή αγωγής: alirocumab 18%, εζετιμίμπη 25%, ατορβαστατίνη 25% J Clin Lipidol 2015;9:758-69

Επίδραση των αναστολέων της PCSK9 στα καρδιαγγειακά συμβάματα Μελέτη FOURIER (n = 27.500 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο) LDL > 70 mg/dl υπό στατίνη (70% υπό ατορβαστατίνη 40-80 mg ή ροσουβαστατίνη 20-40 mg) Evolocumab 140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 420 mg κάθε 4 εβδομάδες ή placebo Διάρκεια παρακολούθησης : 2,2 έτη N Engl J Med 2017;376:1713-22

Κατευθυντήριες οδηγίες Σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες, συνιστάται η χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης στατίνης, κατά προτίμηση κάθε μέρα Αν δεν είναι εφικτή η επίτευξη του στόχου της LDL με μονοθεραπεία με στατίνη, συνιστάται η προσθήκη εζετιμίμπης Αν και πάλι δεν είναι εφικτή η επίτευξη του στόχου της LDL, μπορεί να προστεθεί κολεσεβελάμη, φενοφιβράτη ή συνδυασμός τους Αν και πάλι δεν είναι εφικτή η επίτευξη του στόχου της LDL, μπορεί να προστεθεί PCSK9 αναστολέας Eur Heart J 2015;36:1012-22

Αντιμετώπιση ασθενούς Άνδρας 50 ετών με νοσηλεία προ μηνός για οξύ στεφανιαίο σύμβαμα Καπνιστής από 30ετίας, διέκοψε το κάπνισμα μετά το σύμβαμα ΑΠ 134/76mmHg, δείκτης μάζας σώματος 31,0 kg/m 2 LDL 120 mg/dl, HDL 30 mg/dl, τριγλυκερίδια 180 mg/dl Γλυκόζη 105 mg/dl, κρεατινίνη 0,8 mg/dl (egfr > 60 ml/min/1,73m 2 ) Διέκοψε προ 10ημέρου την αγωγή με ατορβαστατίνη 40 mg λόγω μυαλγιών Στόχος υπολιπιδαιμικής αγωγής : ελάττωση της LDL > 50% Αντιμετώπιση : έναρξη ροσουβαστατίνης 5 mg κάθε μέρα και προοδευτική αύξηση της δόσης ως την μέγιστη ανεκτή επί μη ανοχής της δόσης των 20 mg κάθε μέρα, προσθήκη εζετιμίμπης